细胞生物学之线粒体脑肌病.ppt

线 粒 体 脑 肌 病 (mitochondrial encephalomyopathy) 是 指 由 线 粒 体 基因 或 细 胞 核 基 因 发 生 缺 失 或 点 突 变导 致 的 线 粒 体 结 构 和 功 能 异 常 ,引 起细 胞 呼 吸 链 及 能 量 代 谢 障 碍 ,主 要 累及 脑 和 横 纹 肌 的 一 类 疾 病 60年 代 ,Luft等 于 1962年 首 次 报 道 了 线 粒 体 肌 病 由 线 粒 体 氧 化 磷 酸 化 偶 联 障 碍 引 起 的 肌 病 和 非 甲 状腺 功 能 亢 进 性 高 代 谢 状 态随 后 ,En-gel在 光 镜 下 观 察 不 整 边 红 纤 维 (sRRF)1977年 ,Shapria首 次 提 出 了 线 粒 体 脑 肌 病 的 诊 断80年 代 ,Wallace在 Leber遗 传 性 视 神 经 病 中 证 实 了 线 粒体 DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的 点 突 变Holt在 线 粒 体 脑 肌 病 中 证 实 有 mtDNA的 减 失 从 而 使 人 们对 线 粒 体 病 有 了 崭 新 的 认 识 。 线 粒 体 是 普 遍 存 在 于 生 物 体 细 胞 内进 行 生 物 氧 化 ,从 而 产 生 能 量 的 细 胞器 ,它 通 过 呼 吸 链 酶 系 统 、 氧 化 磷 酸化 酶 系 统 、 三 羧 酸 循 环 酶 系 统 ,以 脂肪 酸 、 丙 酮 酸 为 底 物 ,经 呼 吸 链 传 导系 统 产 生 ATP,从 而 构 成 人 体 能 量 的主 要 来 源 一 般 呈 粒 状 或 杆 状 ，也 可 呈 环 形 ， 哑 铃 形 、线 状 、 分 杈 状 或 其 它形 状 。 主 要 化 学 成 分 是 蛋 白 质和 脂 类 ， 其 中 蛋 白 质占 线 粒 体 干 重 的 65-70%， 脂 类 占 25-30%。 线 粒 体 由 内 外 两 层 膜 封 闭 ， 包 括 外 膜 、内 膜 、 膜 间 隙 和 基 质 四 个 功 能 区 隔 。 http:/ http:/ http:/ 产 生 能 量 线 粒 体 是 细 胞 的 动 力 工 厂 ， 三 羧 酸循 环 和 氧 化 磷 酸 化 均 在 线 粒 体 内 进行生 成 自 由 基调 节 细 胞 凋 亡 线 粒 体 病 的 临 床 特 征 是 由 mtDNA的遗 传 特 性 决 定 的每 一 个 细 胞 有 几 百 甚 至 几 千 个 线 粒体 ,而 每 一 个 线 粒 体 平 均 有 5个mtDNA 分 子mtDNA是 独 立 于 细 胞 核 染 色 体 之 外 的又 一 个 基 因 组 非 孟 德 尔 的 母 系 遗 传 ： 为 母 系 遗 传 ，发 生 在 生 殖 细 胞 系 中 的 突 变 能 通 过 女 儿 传 递 给 子 代 ，引 起 母 系 家 族 性 疾 病 ， 而 在 发 育 过 程 中 体 细 胞 发 生的 突 变 则 会 引 起 散 发 性 疾 病 和 与 年 龄 相 关 的 氧 化 磷酸 化 （ ） 活 性 降 低 异 质 性 与 阈 值 效 应 ： 线 粒 体 几 乎 存 在 于 人 体 的 所 有细 胞 中 ， 且 每 个 细 胞 中 含 有 成 百 上 千 个 线 粒 体 ， 有 害的 突 变 基 因 常 常 仅 影 响 部 分 ， 这 就 使 细 胞 、组 织 中 同 时 存 在 野 生 型 和 突 变 型 ， 这 种野 生 型 和 突 变 型 同 时 存 在 的 现 象 称 为 异质 性 。 当 突 变 数 目 达 到 某 一 数 量 时 ， 可 引起 某 组 织 或 器 官 的 功 能 异 常 而 出 现 临 床 症 状 ， 这 就 是阈 值 效 应 。 阈 值 的 高 低 与 该 组 织 器 官 对 线 粒 体 产 生 的 的 依 赖 程 度 而 定 。 对 有 氧 代 谢 依 赖 程 度 高 的 组织 其 突 变 的 病 理 阈 值 低 于 依 赖 于 无 氧 糖 代谢 的 组 织 半 自 主 复 制 与 协 同 作 用 ： 虽 有 自 我 复 制 、转 录 和 编 码 功 能 ， 但 该 过 程 还 需 要 数 十 种 编 码的 酶 参 加 ， 如 聚 合 酶 、 聚 合 酶 与 蛋 白 质 合成 酶 等 ， 因 此 基 因 的 表 达 同 时 也 受 的 制 约 ， 两 者 具 有 协 同 作 用 。 线 粒 体 编 码 基 因 排 列 紧 凑 、 无 间 隔 区 且 部 分 区 域 存 在重 叠 ， 因 此 ， 任 何 突 变 都 会 累 及 到 基 因 组 中 的 重 要 功 能区 域 。 同 时 ， 缺 乏 有 效 的 修 复 系 统 及组 蛋 白 的 保 护 ， 加 之 位 于 线 粒 体 的 内 膜 ， 很容 易 受 自 由 基 侵 害 而 发 生 突 变 ， 因 此 其 突 变 频 率 约 为 的 倍 ， 此 外 对 突 变 的 固 定也 比 快 倍 ， 而 且 体 细 胞 新 生 突 变 会 随 着 年 龄 的 上 升 而 逐 渐 积 累 。 呈 孟 德 尔 遗 传编码线粒体蛋白的基因缺陷 线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损 大 多 由 nDNA突 变 造 成 的 线 粒 体 病 （ 包 括Leigh综 合 征 、 MNGIE、 MDS） 都 是 常 染色 体 隐 性 的 ， 意 味 着 这 类 线 粒 体 病 的 发生 需 要 父 母 双 方 提 供 的 基 因 拷 贝 都 含 有相 同 的 点 突 变 。 上 述 mtDNA的 遗 传 和 突 变 特 征 决 定 了 线 粒 体 病 的 临 床 表现 具 有 以 下 特 点 : 多 呈 母 性 遗 传 特 征 ,但 核 基 因 突 变 导 致 的 线 粒 体 病 可 呈常 染 色 体 显 性 或 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ; 儿 童 好 发 ,多 伴 有 体 格 和 智 能 发 育 迟 滞 ; 脑 和 骨 骼 肌 等 对 能 量 依 赖 程 度 较 高 的 器 官 容 易 同 时 受累 ; 可 合 并 神 经 肌 肉 以 外 的 其 他 系 统 的 症 状 和 体 征 ; 进 行 性 的 病 程 ,但 某 些 症 状 可 有 不 同 程 度 的 缓 解 甚 至 完全 消 失 ,与 此 同 时 又 有 其 他 新 的 症 状 出 现 ;同 一 症 状 和 体征 也 可 有 多 次 缓 解 、 复 发 ; 线 粒 体 病 也 可 以 表 现 为 单 一 器 官 受 累 ,如 耳 蜗 神 经 、 视神 经 、 脂 肪 组 织 、 骨 骼 肌 或 心 肌 。 线 粒 体 疾 病 主 要 分 为 两 大 类 ： 遗 传 性 和获 得 性 疾 病 ， 前 者 病 因 包 括 核 DNA损 害 、线 粒 体 DNA损 害 和 基 因 组 间 的 通 讯 障 碍 ，后 者 主 要 由 毒 素 、 药 物 和 衰 老 引 起 。 目前 的 主 要 研 究 集 中 于 线 粒 体 DNA突 变 与线 粒 体 疾 病 临 床 表 型 的 相 互 关 系 上 。 许 多 人 类 疾 病 的 发 生 与 线 粒 体 功 能 缺 陷相 关 ， 如 线 粒 体 肌 病 和 脑 肌 病 、 线 粒 体眼 病 ， 老 年 性 痴 呆 、 帕 金 森 病 、 型 糖尿 病 、 心 肌 病 及 衰 老 等 ， 有 人 统 称 为 线粒 体 疾 病 。 线 粒 体 结 构 、 功 能 异 常可 以 导 致 多 系 统 损 害 ,其 中以 脑 和 肌 肉 受 累 最 为 多 见 1. 神 经 系 统 ： 惊 厥 、 痉 挛 、 发 育 迟 缓 、听 力 障 碍 、 痴 呆 、 40岁 之 前 的 中 风 症 状 、视 觉 系 统 损 害 、 平 衡 功 能 障 碍 以 及 周 神经 病 变 等 。2. 眼 ： 眼 睑 下 垂 （ 上 睑 下 垂 ） 、 眼 球 运动 动 障 碍 （ 眼 外 肌 麻 痹 ） 、 失 明 （ 视 网膜 炎 、 视 神 经 萎 缩 ） 、 白 内 障 。3. 心 脏 ： 原 发 性 心 肌 病 （ 心 肌 衰 弱 ） 、传 导 阻 滞 。 多 系 统 损 害 4. 肝 ： 肝 功 能 衰 竭 （ 仅 在 mtDNA缺 失 综 合 征 患儿 中 常 见 ） 。 5. 肾 ： 范 可 尼 综 合 征 （ 尿 基 本 代 谢 产 物 丧 失 ） 、肌 红 蛋 白 尿 。 6. 骨 骼 肌 ： 肌 无 力 、 运 动 不 能 、 抽 筋 7. 消 化 道 ： 反 酸 、 呕 吐 、 慢 性 腹 泻 、 肠 梗 阻 。8. 胰 腺 ： 糖 尿 病 。9.耳 ： 神 经 性 耳 聋 （ mtDNA 的 突 变 有 可 能 导 致内 耳 毛 细 胞 、 血 管 纹 听 神 经 元 的 线 粒 体 功 能 障碍 而 影 响 听 觉 功 能 ）多 系 统 损 害 Kearns-Sayre综 合 征 （ KSS） Leigh综 合 征 线 粒 体 DNA缺 失 综 合 征 （ mitochondrial DNA depletion syndrome， MDS） 线 粒 体 脑 肌 病 、 乳 酸 中 毒 以 及 卒 中 样 发 作（ mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes， MELAS） 肌 阵 挛 性 癫 痫 发 作 伴 破 碎 红 纤 维 （ myoclonus epilepsy with ragged red fibers， MERRF） 线 粒 体 神 经 消 化 道 脑 肌 病 （ mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE） 神 经 病 、 共 济 失 调 及 色 素 性 视 网 膜 炎（ neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa，NARP） Pearson综 合 征 进 行 性 眼 外 肌 麻 痹 （ progressive external ophthalmoplegia， PEO） 线 粒 体 脑 肌 病 伴 乳 酸 中 毒 和 卒 中 样发 作 综 合 症 （ MELAS）Kearns-Sayre综 合 症 （ KSS）肌 阵 挛 癫 痫 伴 不 整 边 红 纤 维 综 合 症(MER-RF) 母 系 遗 传10 40岁 发 病 ， 10岁 前 发 育 正 常 。首 发 症 状 为 运 动 不 耐 受 、 卒 中 样 发作 、 偏 轻 瘫 、 失 语 、 皮 层 盲 或 聋 。并 有 肢 体 无 力 、 抽 搐 或 阵 发 性 头 痛 、智 能 低 下 痴 呆 及 乳 酸 血 症 http:/ http:/ http:/ http:/ 病 灶 影 像 特 点 与 脑 梗 死 类 似 ,也 可 呈多 发 性 、 对 称 性 、 迁 移 性 脑 梗 死 样病 变 。病 灶 局 部 血 脑 屏 障 完 整血 管 异 常 可 能 与 脑 动 脉 血 管 平 滑 肌和 内 皮 细 胞 中 线 粒 体 功 能 异 常 有 关 ,血 管 狭 窄 亦 可 导 致 脑 缺 血 。 发 作 期 显 示 病 灶 区 葡 萄 糖 代谢 明 显 升 高 ,说 明 患 侧 脑 血 流 量 和 代谢 增 加 。脑 灌 注 扫 描 检 查 ,显 示 患 者 在 卒 中 样发 作 期 间 ,局 部 脑 血 流 量 增 加随 访 观 察 无 脑 灌 注 缺 血 区 , 波 谱 观 察 病 变 的 2和 高 信 号 区 乙 酰 天 门 冬 氨 酸 /肌 酸 ( / )比 值 降 低乳 酸 /肌 酸 ( / )比 值 升 高临 床 症 状 被 控 制 后 ,其 / 比 值 仍 持 续 增 加 ,脑实 质 乳 酸 呈 弥 漫 升 高 。 其 根 源 在 于 线 粒 体 机 能 障 碍 导致 呼 吸 链 缺 陷 ,病 灶 区 低 代 谢 和 继 发 性 低 灌 注 ,使 乳 酸 水平 持 续 增 加受 累 细 胞 产 生 的 乳 酸 产 物 和 (或 )许 多 异 常 线 粒 体 经 无 氧糖 酵 解 ,造 成 乳 酸 清 除 率 缓 慢 。 http:/ http:/ 阳 性 病 医 院 http:/ http:/ 以 出 现 灶 状 坏 死 性 病 变 为 特 征多 表 现 为 脑 组 织 内 的 多 发 性 软 化 灶 ,脑 软 化 灶可 以 单 个 、 孤 立 存 在 ,也 可 以 互 相 融 合 。 软 化灶 的 大 小 不 等 ,并 可 以 形 成 囊 腔病 变 主 要 累 及 双 侧 大 脑 半 球 皮 层 ,以 额 叶 、 顶叶 、 颞 叶 、 枕 叶 为 主 ,并 多 位 于 脑 回 的 顶 部 ,而脑 沟 的 深 部 很 少 见 到 软 化 灶大 脑 皮 层 下 白 质 、 基 底 节 、 丘 脑 、 小 脑 及 脑 干的 病 变 轻 微 或 缺 如 病 变 区 域 内 神 经 细 胞 进 行 性 退 变 ,并 逐 渐 减 少 、 脱 失病 变 周 围 有 星 形 胶 质 细 胞 增 生 ,并 且 可 以 见 到 小 血 管 异常 增 多 ,增 生 的 血 管 管 腔 大 小 不 等 ,厚 薄 不 均造 成 这 种 血 管 改 变 的 原 因 ,既 有 原 发 性 线 粒 体 血 管 病 的因 素 ,也 可 以 有 继 发 性 皮 层 病 理 改 变 的 因 素 ,但 并 非 是动 脉 梗 塞 所 致 。MELAS临 床 表 现 中 的 卒 中 样 发 作 ,可 能 就 是 由 于 这 些 远端 的 异 常 血 管 网 的 局 部 渗 出 出 血 或 循 环 障 碍 所 导 致 的 。与 动 脉 源 性 所 致 的 梗 塞 不 同 ,MELAS的 病 变 范 围 并 不 按动 脉 供 血 区 分 布 ,影 像 学 表 现 为 皮 层 及 皮 层 下 的 多 发 病灶 铁 质 沉 积 ,以 基 底 节 ,尤 其 是 苍 白 球 易 发 生此 改 变 ,其 次 为 丘 脑 、 齿 状 核 和 间 脑 。 因此 ,MELAS的 CT及 MRI除 了 “ 梗 塞 样 ” 病 灶外 ,常 见 有 基 底 节 的 钙 化 。MELAS可 以 出 现 脑 组 织 的 海 绵 状 改 变 ,并 多累 及 大 脑 皮 层 及 脊 髓 后 索 和 侧 索 。曾 报 道 过 累 及 大 脑 白 质 、 视 神 经 和 桥 脑 的海 绵 状 脑 改 变 。 但 MELAS中 ,大 脑 白 质 和 脊髓 很 少 发 生 脱 髓 鞘 性 病 变 。 多 在 20岁 前 发 病视 网 膜 色 素 变 性心 脏 传 导 阻 滞眼 外 肌 麻 痹其 他 发 病 症 状 可 有 头 痛 发 作 、 肢 体 无 力 、矮 小 、 智 能 低 下 ,少 数 有 内 分 泌 功 能 低 下 、甲 状 旁 腺 功 能 低 。 肌 活 检 少 数 病 人 可 见RRF和 异 常 线 粒 体 ,CT和 MRI有 的 可 见 基 底节 钙 化 和 白 质 病 变 。 完 全 型 KSS： 眼 外 肌 瘫 痪 ， 视 网 膜色 素 变 性 ， 心 脏 传 导 阻 滞 三 联 征不 全 型 KSS： 眼 外 肌 瘫 痪 或 伴 有 其他 一 项 。 CT:苍 白 球 钙 化MRI:皮 层 和 白 质 异 常 信 号 。 基 因 检 测 特 点 为 mtDNA缺 失 或 大 量 重排 。 海 绵 状 脑 病神 经 元 退 行 性 变星 形 细 胞 增 生 海 绵 状 脑 病 按 发 生 频 率 的 多 少 排 序 依 次 为 :脑 干被 盖 、 小 脑 和 大 脑 白 质 、 颈 段 脊 髓 、基 底 节 和 间 脑 。 发 生 于 白 质 的 海 绵状 改 变 ,通 常 为 弥 漫 性 病 变 , 神 经 元 退 行 性 变 ： 其 发 生 频 率 仅 次于 海 绵 状 脑 病病 变 部 位 以 脑 干 和 小 脑 为 主 ,部 分 病 例 有 丘 脑 和 基 底节 的 神 经 元 退 行 性 变 。脑 干 最 易 发 生 神 经 元 退 行 性 变 的 部 位 是 黑 质 、 红 核 、前 庭 神 经 核 及 动 眼 神 经 核小 脑 的 病 变 常 表 现 为 蒲 肯 野 氏 细 胞 的 脱 失 ,很 少 发 生齿 状 核 细 胞 数 目 减 少 或 分 子 层 萎 缩 。 星 形 细 胞 增 生 ： 常 在 上 述 的 病 变 区 域 内 有星 形 胶 质 细 胞 增 生 ,而 较 少 出 现 脱 髓 鞘 性 病 变 。即 使 出 现 脱 髓 鞘 改 变 ,也 常 与 海 绵 状 脑 病 的 严重 程 度 有 关 ,并 多 分 布 在 大 脑 和 小 脑 的 白 质 ,以及 脊 髓 后 索 。铁 质 沉 着 ： 有 报 道 了 苍 白 球 及 黑 质 中 的 铁质 沉 着 ,丘 脑 也 可 以 发 生 这 种 改 变 ,通 常 的 表 现是 在 毛 细 血 管 周 和 动 脉 壁 周 有 颗 粒 状 的 钙 铁 物质 沉 积 。很 少 发 生 灶 状 坏 死 的 改 变 。 肌 阵 挛 癫 痫 发 作小 脑 共 济 失 调乳 酸 血 症RRF少 数 有 智 能 低 下 、 痴 呆 ,有 神 经 聋 、 矮 小 、弓 形 足 等 畸 形 。脑 电 图 显 示 为 棘 慢 波 综 合 ,肌 活 检 见 RRF、异 常 线 粒 体 和 包 涵 体 。 CT和 MRI可 见 小 脑 萎 缩 和 大 脑 白 质 病变 。 基 因 检 测 可 见 8344或 8356核 苷 酸 点 突 变 。80 90%MERRF患 者 mtDNA的 tRNA基 因的 第 8344位 存 在 AG突 变 ， 小 部 分 患 者 在同 一 基 因 的 8 356位 存 在 TC突 变 。主 要 影 响 线 粒 体 呼 吸 链 的 酶 复 合 物 和 ，该 突 变 使 蛋 白 质 合 成 受 阻 。 神 经 元 进 行 性 退 变星 形 胶 质 细 胞 增 生有 髓 神 经 纤 维 束 的 变 性 。 神 经 元 进 行 性 退 变 ：小 脑 :齿 状 核 的 神 经 元 退 行 性 变 ,神 经 元 减 少 、脱 失 ,蒲 肯 野 氏 细 胞 只 有 少 量 轻 度 的 脱 失 ,颗 粒细 胞 层 很 少 发 生 神 经 元 的 脱 失脑 干 :橄 榄 核 下 方 是 发 生 神 经 元 退 行 性 变 最 重的 部 位 ,其 次 为 红 核 及 黑 质 ,薄 核 和 楔 核 神 经 元的 脱 失 也 比 较 常 见 ,而 前 庭 核 和 蓝 斑 却 很 少 发生 。脊 髓 ： Clarke核 的 神 经 细 胞 减 少 ,而 前 角 、 后角 的 病 变 很 轻 微 。 在 神 经 元 退 行 性 变 的 区 域 内 ,常 有 胶 质 细 胞 增生 。脱 髓 鞘 性 病 变 主 要 发 生 于 小 脑 脚 上 脚 和 脊 髓 小脑 后 束 。仅 有 个 别 病 例 报 道 了 大 脑 半 球 和 皮 层 下 白 质 的海 绵 状 改 变 。MERRF一 般 不 发 生 铁 质 沉 着 。 1. 血 液 生 化 检 查 血 乳 酸 、 丙 酮 酸 最 小运 动 量 试 验 约 80 以 上 的 病 人 表 现 异 常 , 如 血 乳 酸 、 丙 酮 酸 含 量 升 高 , 运 动 后 10分 钟 仍 不 降 至 正 常 , 对 诊 断 价 值 较 大 。线 粒 体 呼 吸 链 复 合 体 活 性 及 测 定 载 体 肉毒 碱 的 水 平 , 是 诊 断 的 一 种 可 靠 的 方 法 。 2. 神 经 电 生 理 检 查 为 肌 原 性 损 害 , 有些 线 粒 体 脑 肌 病 的 病 人 ,无 力 症 状 虽 不 明显 ,但 也 可 示 有 肌 原 性 改 变 , 部 分 病 人 还可 见 有 周 围 神 经 或 神 经 肌 肉 接 头 处 受 累的 征 象 。3. 线 粒 体 DNA分 析 运 用 分 子 生 物 学 方法 检 测 线 粒 体 DNA,可 发 现 有 缺 失 及 点 突变 等 ,为 诊 断 该 病 最 可 靠 的 依 据 。 mtDNA nt8344 A G突 变 （ 与 MERRF有 关 ） mtDNA nt8993 T G、 T C突 变 （ 与 母系 遗 传 Leigh 综 合 征 有 关 ） mtDNA nt3243 A G突 变 （ 与 MELAS有 关 ） mtDNA nt1555 A G突 变 （ 与 氨 基 甙 类抗 生 素 致 聋 有 关 ） 与 KSS/CPEO有 关 的 mtDNA片 段 缺 失 4. 肌 肉 活 检 冰 冻 切 片 组 织 化 学 染 色 , 显 示 碎红 纤 维 及 糖 、 脂 肪 异 常 堆 积 , 如 碎 红 纤 维 超 过 4 则 有 重 要 的 诊 断 价 值 。 电 镜 下 观 察 , 除 有 大量 形 态 异 常 的 线 粒 体 外 ,并 在 这 些 线 粒 体 内 有 结晶 状 、 板 层 状 及 同 心 圆 样 的 包 涵 体 , 同 时 尚 发现 大 量 脂 滴 或 糖 原 颗 粒 堆 积 。 5、 CT或 MRI检 查 ： 线 粒 体 脑 肌 病 患 者 可 见 白质 脑 病 、 基 底 节 钙 化 、 脑 软 化 、 脑 萎 缩 和 脑 室扩 大 等 。 根 据 四 肢 近 端 极 度 不 能 耐 受 的 疲 劳 、身 体 矮 小 和 神 经 性 耳 聋 等 ， 伴 有 各亚 型 临 床 特 征 ； 血 乳 酸 、 丙 酮 酸 增高 ， 肌 肉 活 检 发 现 RRF， mtDNA缺失 或 点 突 变 等 。 线 粒 体 病 的 所 有 并 发 症 肌 肉 无 力 、运 动 不 耐 受 、 听 力 障 碍 、 共 济 失 调 、 惊厥 、 学 习 障 碍 、 白 内 障 、 心 脏 缺 陷 、 糖尿 病 以 及 发 育 迟 缓 都 不 是 线 粒 体 病所 特 有 的 。 当 然 ， 如 果 某 患 者 明 显 地 表现 出 其 中 的 三 至 多 项 病 症 ， 特 别 是 当 症状 显 现 在 不 止 一 个 器 官 系 统 中 时 ， 那 么应 怀 疑 是 线 粒 体 病 患 者 。 需 要 舆 多 发 性 肌 炎 、 重 症 肌 无 力 、周 期 性 瘫 痪 和 眼 咽 型 进 行 性 肌 营 养不 良 等 鉴 别 病 毒 性 脑 炎 ： 病 毒 感 染 造 成 的 颅 内 炎 症 可 以 以皮 层 损 害 为 主 ， 多 以 额 叶 、 颞 叶 为主 。 重症肌无力：肌 无 力 和 不 能 耐 受 疲劳 需 与 线 粒 体 肌 病 鉴 别 ， 本 病 肌 电图 出 现 低 频 电 刺 激 递 减 现 象 ， 乙 酰胆 碱 受 体 抗 体 阳 性 。 肌营养不良：多 见 于 儿 童 ， 男 性为 主 ， 进 行 性 加 重 的 肌 无 力 和 萎 缩 ，肌 酶 升 高 ， 但 血 或 脑 脊 液 乳 酸 水 平不 高 ， 肌 肉 病 理 提 示 肌 纤 维 坏 死 、变 性 和 间 质 增 生 ， 大 小 不 等 ， 无 RRF，NADH、 SDH及 COX染 色 正 常 。 一 一 般 治 疗二 代 谢 治 疗三 基 因 治 疗 一 般 治 疗 给 予 高 热 量 、 低 脂 肪 、 富 含 维 生 素 的 饮 食 ， 特别 应 限 制 长 、 中 链 脂 肪 酸 的 摄 入 。 少 量 多 餐 ，或 在 进 行 剧 烈 运 动 前 后 补 充 高 碳 水 化 合 物 ， 可预 防 横 纹 肌 溶 解 。丙 酮 酸 羧 化 酶 缺 少 的 患 者 推 荐 高 蛋 白 、 高 碳 水化 合 物 和 低 脂 肪 饮 食 代 谢 治 疗肌 酸 、 L-肉 毒 碱 和 coQ10补 充 疗 法 通 常 混 合 为 “ 鸡 尾 酒 ”来 使 用 以 治 疗 线 粒 体 病 ， 是 人 体 内 三 种 参 与 ATP合 成 的自 然 物 质 肌 酸 ， 可 形 成 一 种 称 为 肌 酸 磷 酸 盐 的 高 能 化 合 物 而 成为 ATP的 储 备 产 物 。 当 某 细 胞 对 ATP的 需 求 量 超 过 其 本身 线 粒 体 的 负 荷 时 ， 肌 酸 可 释 放 磷 酸 盐 （ 即 ATP中 的“ P” ） 迅 速 加 强 ATP的 供 应 。 实 际 上 ， 肌 酸 磷 酸 盐（ 亦 称 为 磷 酸 肌 酸 ） 是 肌 肉 做 需 要 大 量 ATP的 爆 发 运动 时 首 要 的 供 能 物 质 。 肉 毒 碱 ， 它 通 过 改 善 运 送 特 定 原 料 分 子 入 线 粒 体 的 途径 以 加 强 ATP生 产 的 效 率 ， 同 时 它 亦 能 清 除 ATP生 产 过程 中 毒 性 副 产 品 。 辅 酶 Q10或 称 为 coQ10， 是 电 子 传 递 链 的 组 分 之 一 ， 是使 用 氧 生 产 ATP的 重 要 组 分 。 某 些 线 粒 体 病 是 由 于coQ10缺 乏 造 成 的 ， 有 充 分 的 证 据 表 明 coQ10补 充 疗 法对 治 疗 很 有 帮 助 。 一 些 医 生 还 认 为 coQ10补 充 疗 法 还 可以 减 轻 线 粒 体 病 带 来 的 痛 苦 。 有 报 道 用 硫 辛 酸 （ 300 mg/d） +辅 酶 Q 10（ 240 mg/d） +肌 苷 （ 3 g/d） 治 疗 可 降 低 线 粒 体 脑 肌病 患 者 血 乳 酸 水 平 、 氧 化 应 激 反 应 以 及 增 加 踝关 节 背 屈 力 量 。 基 因 治 疗由 于 基 因 治 疗 具 有 可 塑 性 和 异 质 性 ， 目前 尚 处 在 实 验 阶 段 ， 包 括 减 少 野 生 型 线粒 体 基 因 组 突 变 的 比 例 （ 基 因 移 位 ） ，将 突 变 的 mtDNA转 变 为 正 常 细 胞 核 DNA（ 异 位 表 达 ） ， 使 用 特 异 性 限 制 性 内 切酶 纠 正 突 变 的 mtDNA、 诱 导 肌 肉 再 生 等方 法