国产替诺福韦新版说明书

【商品名】倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片【通用名】富马酸替诺福韦二吡呋酯片【英文名】Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets【汉语拼音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian【关键成份】本品关键成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为 9-R-2-双异丙氧基羰基氧基甲氧基氧膦基-丙基腺嘌呤富马酸盐1:1。【性状】本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片，除去包衣显白色。【适应症】HIV-1 感染富马酸替诺福韦二吡呋酯适适用于和其它抗逆转录病毒药品联用，诊疗成人HIV-1 感染。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开头诊疗HIV-1 感染时，应考虑一下几点：富马酸替诺福韦二吡呋酯不应和含有替诺福韦固定剂量复方制剂联用，包含：依非韦伦/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；利匹韦林/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；艾维雷韦/克比司特/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；恩曲她滨替诺福韦。【使用方法用量】HIV-1 诊疗：剂量为每次300mg一片，每日一次，口服，空腹或和食物同时服用。成人肾成效损害患者使用剂量调整在中至重度肾成效损害受试者中给富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药品暴露显著增加参见【药代动力学】。对基线肌酐去除率50mL/分钟患者，应依据表1 调整富马酸替诺福韦二吡呋酯给药间期。在此推举给药间期是依据在不一样肾成效损害等级非 HIV 和非 HBV 感染受试者，包含需要血液透析晚间肾病患者中单次给药药代动力学数据模型得出。在中度至重度肾成效损害患者中，还未对这些给药间期调整提议安全性和疗效进展临床评价， 所以在这些患者中应当亲切监测对诊疗临床反响和肾成效参见【留意事项】。对轻度肾成效损害肌酐去除率 50-80mL/分钟患者，无需调整剂量。在这些患者中应定时监测计算出来肌酐去除率和血清磷。参见【留意事项】。表 1 对肌酐去除率发生转变患者剂量调整1. 使用抱负偏瘦体重计算。2. 通常每七天一次假定每七天三次血液透析，每次大约连续 4 小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。在肌酐去除率10mL/分钟非血液透析患者中，还未对替诺福韦药代动力学进展评价，所以对这些患者没有给药提议。尚无肾成效损害儿童患者给药提议数据。【药理毒理】微生物学作用机制：富马酸替诺福韦酯是一个一磷酸腺苷开环核苷膦化二酯构造类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯水解转化为替诺福韦，然后经过细胞酶磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦经过和自然底物 5”-三磷酸脱氧腺苷竞争，而且在和 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶、和线粒体 DNA 聚合酶是弱抑制剂。抗病毒活性：在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评定了替诺福韦抗试验室和临床分别 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦 EC50(50%有效浓度)值在 0.04M 至 8.5 M 之间。在替诺福韦和核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司她夫定、扎西她滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联适用药争论中，觉察有增效或协同作用。在细胞培育中替诺福韦对HIV-1 亚型A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性(EC50 值范围为：0.5M 至 2.2M)，对 HIV-2 有因病毒株而异活性(EC50 值范围为：1.6 M 至 5.5-4.9M)。耐药性：在细胞培育中选择出了对替诺福韦敏感性降低HIV-1 分别病毒株。这些病毒反转录酶全部消灭 K65R 突变，对替诺福韦敏感性降低了2-4 倍。在对未接收过诊疗受试者进展争论 903 中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦和司她夫定+拉米夫定+依非韦伦)，对 144 周内病毒学失败受试者中分别病毒株进展了基因分析结果显示和依非韦伦和拉米夫定耐药相关突变最为常见，两个诊疗组之间没有差异。在所分析患者分别病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变发生率为 8/47(17%)，司她夫定组为 2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒消灭 K65R8 名受试者中， 有 7 名发生在诊疗前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。该争论中没有觉察其它造成对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药突变。在对未经诊疗受试者进展争论 934 中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲她滨+依非韦伦和齐多夫定/拉米夫定+依非韦伦)，对全部在第 144 周 HIV-1RNA400 拷贝/mL 确定病毒学应答失败或提前终止诊疗受试者中分别出HIV-1 进展了基因型分析。结果显示消灭依非韦伦耐药相关突变最为常见，两个诊疗组中一样。在所分析受试者分别病毒株中，和恩曲她滨和拉米夫 定耐药相关 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲她滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 7/2232%。在连续144 周争论中，使用标准基因型分析，没有在受试者 HIV-1 中检测到 K65R 突变。在该诊疗方案延长用药期，没有足够数据对其间发生 K65R 突变进展评定。穿插耐药性：一些特定反转录酶抑制剂之间存在着穿插耐药性。由替诺福韦筛选出K65R 突变在局部接收阿巴卡韦、去羟基苷、或扎西她滨诊疗HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。含有这种突变 HIV 分别病毒株对恩曲她滨和拉米夫定敏感性下降。所以，在携有K65R 突变患者中可能发生对这些药品穿插耐药。从 20 名平均消灭 3 种和齐多夫定相关反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)患者中分别出 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦敏感性下降了 3.1 倍。发转录酶中含有 T69S 双插入突变多核苷耐药 HIV-1 对替诺福韦敏感性下降。在对接收过诊疗受试者进展争论902 和907 中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+标准背景诊疗(SBT)和抚慰剂+标准背景诊疗)，第 96 周期间接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗发生病毒学失败受试者有 14/304(5%)，对替诺福韦敏感性下降超出 1.4 倍(中位值为 2.7 倍)。对在基线和失败时分别出病毒株进展基因型分析结果说明，HIV-1 反转录酶基因中消灭了 K65R 突变。在参与临床争论接收过诊疗患者中，在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯病毒学反响。在这些临床试验中，94%接收评价参与者基线 HIV-1 分别病毒株表示了最少一个核苷反转录酶抑制剂(NRTI)突变。其中包含和齐多夫定相关耐药性突变M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或 K219Q/E/N，和阿巴卡韦/恩曲她滨/拉米夫定耐药相关突变M184V和其它突变。另外，接收评价大局部参与者有和使用蛋白酶抑制剂PI或非核苷反转录酶抑制剂NNRTI相关突变。在基因亚型争论中，受试者病毒学反响和总体试验结果一样。几项探究性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果影响。由于存在大量比较方法，所 以没有进展统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对从前存在和齐多夫定耐药相关突变呈现不一样程度穿插耐药性，其程度和特定突变数目和种类相关。接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗、消灭 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变(包含了 M41L 或 L210W 反转录酶突变)HIV-1 患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗应答降低；然而和抚慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 突变消灭，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗应答。在试验方案要求分析中，消灭和阿巴卡韦/恩曲她滨/拉米夫定耐药相关 M184V 突变 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯病毒学应答没有降低。在有和齐多夫定耐药相关突变状况下，M184V 并不影响 HIV-1 RNA 对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗平均应答。这些患者中 HIV-1 RNA 反响在第 48 周期间连续存在。表型分析：在参与试验局部接收过诊疗患者中，在基线型(N=100)方面评价了患者对富马酸 替诺福韦二吡呋酯病毒学应答。在这些争论中，患者基线HIV-1 表型分析说明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗应答之间存在相关 性。表 6 依据基线富马酸替诺福韦二吡呋酯敏感性总结了HIV-1 RNA 应答。药品毒理学在毒理学争论中，以大于或等于6 倍人体暴露珠平(以 AUC 计)对大鼠、犬、猴给替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，消灭了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊疗为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度 降低。骨毒性潜在机制未知。在 4 种动物中觉察了肾毒性证据。在这些动物中，观看到了不一样程度血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加和血磷降低。这些毒性是在比人高2-20 倍暴露珠平(以 AUC 计)下观看到。肾脏特别尤其是磷酸尿和骨毒性关系未知。致癌、致突变、生殖毒性在小鼠和大鼠中进展了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口给药致癌性争论，暴露珠平最高大约为人体 HIV-1 感染诊疗剂量 16 倍(小鼠)和 5 倍(大鼠)。在雌性小鼠在高剂量下，暴露珠平比人高 16 倍时肝脏腺瘤增加。大鼠中，在最高暴露珠平是人诊疗剂量5 倍时，争论没有觉察致癌性结果。富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能造成基因突变，在体外细菌致突变性检验Ames 检验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。依据体外表积比较，在大鼠中以相当于人10 倍剂量给富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给药品、雌性大鼠在交配前到妊娠第7 天连续 15 天给药品，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育力气、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中消灭发情周期转变。【药代动力学】在安康志愿者和 HIV-1 感染者中评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯药代动力学。这些人群中替诺福韦药代动力学一样。吸取：富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成份替诺福韦水溶性双酯前体药品。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯患者中，替诺福韦口服生物利用度大约为 25%。在空腹状态下，HIV-1 感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg，在 1.00.4 小时内达成最高血清浓度Cmax。Cmax 和 AUC 值分别是 29690ng/mL 和 2287685nghr/mL。在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg 之间时，替诺福韦药代动力学和剂量呈百分比关系，不受反复给药影响。食物对口服吸取影响：在进食高脂肪餐约700-1000kcal，含 40%-50%脂肪后，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg，口服生物利用度增加，替诺福韦AUC0约增加 40%，Cmax 约增加 14%。然而当富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时，和空腹给药相比，对替诺福韦药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦抵达Cmax 时间延迟了大约 1 小时。不把握食物成份，在进食状态下，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg 每天一次，数次给药后替诺福韦 Cmax 和 AUC 分别是 0.330.12g/mL 和 3.321.37ghr/mL。分布：在替诺福韦浓度范围0.01-25g/mL 之间，其在体外和人血浆或血清蛋白体内结合率分别小于 0.7%和 7.2%。替诺福韦以 1.0mg/kg 和 3.0mg/kg 剂量静脉注射给药后，稳态分布容积分别是 1.30.6L/kg 和 1.20.4L/kg。代谢和去除：体外争论说明，富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦全部不是CYP450 酶底物。替诺福韦静脉注射给药后 72 小时内，在尿液中以替诺福韦药品原型形式大约回收了给药剂量 70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦终末半衰期大约为17 小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg 每天一。次数次给药后进食状态下，二十四小时内在尿液中可回收给药剂量 32%10%。替诺福韦经过肾小球过滤和肾小管主动去除结合方法被去除。和其它经过肾脏被去除药品可能产生去除方面竞争。特别人群种族：现在除了白种人以外，没有足够种族和民族数据能够充分判定这些人群之间可能存在药代动力学差异。性别：在男性和女性患者中，替诺福韦药代动力学一样。儿童：52 例 HBV 感染儿童受试者(12 至18 岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg 片每日一次后，替诺福韦暴露量和 HIV-1 感染成人及儿童暴露量一样。老年人：老年人(65 岁)中没有进展药代动力学试验。肝成效损害：在中度到重度肝成效损害非 HIV 感染患者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg 单次给药后，对替诺福韦药代动力学进展了争论。和没有肝成效损害受试者相比，肝成效损害患者中替诺福韦药代动力学没有实质性转变。在肝成效损害患者中不需要转变富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量。肾成效损害：肾成效损害受试者中替诺福韦药代动力学发生转变(参见“留意事项-肾成效损害”)。在肌酐去除率低于 50mL/分钟或晚期肾病(ESRD)要求透析受试者中，替诺福韦 Cmax 和 AUC0-增加表7。提议在肌酐去除率50mL/分钟患者中或在患晚期肾病要求透析患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯给药间期(参见【使用方法用量】)。替诺福韦能够被血液透析有效去除，萃取系数大约为 54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg单次给药后，一次 4 小时血液透析大约能去除替诺福韦给药剂量10%。【不良反响】使用富马酸替诺福韦二吡呋酯患者，有罕见肾成效损害、肾成效衰竭和近端肾小管病变包含 Fanconi 综合征发生，并已经有造成骨骼特别报道有时造成骨折。推举服用本品者进展肾成效监测。富马酸替诺福韦二吡呋酯和其它抗逆转录病毒药品联用时，有靠近三分之一患者可能发生不良反响。这些不良反响通常是轻到中度消化道大事。靠近 1%服用富马酸替诺福韦二吡呋酯成年患者由于消化道不良反响而中止诊疗。乳酸酸中毒、严峻脂肪性肝肿大和富马酸替诺福韦二吡呋酯相关。不推举本品和去羟肌苷联用，因可造成不良反响风险增加。有罕见胰腺炎和乳酸酸中毒报道， 有时是致命。HBV 和 HIV 合并感染患者在中止富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗以后，曾有严峻乙型肝炎HBV 急性恶化汇报。以下不良反响基于文件包含临床试验和上市后汇报：不良反响以器官系统、发生频率分类列于表2。每一组发生频率以降序排列，各发生频率定义以下：很常见 1/10，常见1/100，1/10，不常见1/1000，1/100，罕见1/10000，1/1000。表 2 富马酸替诺福韦二吡呋酯不良反响以下不良反响为临床使用过程中自愿汇报，其起源人群大小未知，所以无法牢靠估量其发生频率或建立其和药品暴露之间因果关系。免疫系统：过敏反响，包含神经性水肿；代谢和养分：低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒； 呼吸、胸和纵隔疾病：呼吸困难；胃肠道：腹痛、淀粉酶上升和胰腺炎；肝胆：脂肪肝、肝酶上升(最常见天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、丙种谷氨酰转肽酶)、肝炎；皮肤和皮下组织：皮疹；肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症、骨软化症(表现为骨痛，可能造成骨折)、肌无力、肌病全部和近端肾小管病变相关；肾和泌尿系统：肾成效不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi 综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐上升、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包含急性病例)； 全身和用药部位状况：衰弱。以下不良反响(已在上述身体系统标题以下出)，可能由近端肾小管病变引发：横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。【留意事项】乳酸性酸中毒/严峻脂肪性肝肿大单独使用核苷类似物诊疗或联用其它抗逆转录病毒药品诊疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严 重脂肪性肝肿大汇报，包含消灭致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷长 久暴露可能是危急缘由。在有肝病危急缘由患者中给核苷类似物时要尤其留意；然而， 在没有危急缘由患者中也曾经有病例汇报。任何患者临床或试验室结果假设提示有乳酸 性酸中毒或显著肝毒性(可能包含肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著上升)，应当暂停 富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗。中止诊疗后乙肝恶化对感染 HBV 但中止富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗患者必需严密监测，包含临床及试验室随访在停顿诊疗后还要连续最少多个月时间。假设条件适宜，能够准许患者重开头抗乙肝病毒诊疗。消灭或更严峻肾成效损害替诺福韦关键经过肾脏去除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引发肾成效损害汇报， 包含消灭急性肾衰和 Fanconi 综合征(肾小管损伤伴严峻低磷酸血症)病例。提议在开头诊疗前和使用富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗期间临床上适宜时对全部患者进展 肌酐去除率计算。对有肾成效损害风险患者，包含从前在接收阿德福韦酯诊疗时经受过肾脏不良大事患者，应定时监测计算出肌酐去除率和血清磷。提议对全部肌酐去除率低于 50mL/分钟患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯给药间期，并亲切监测其肾成效。在依据剂量调整指导接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗肾成效损害患者中， 现在还没有可用安全性或疗效数据，所以应当对接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗潜在受益 和肾毒性潜在风险进展评定。假设现在或近期曾使用过有肾毒性制剂，应当避开使用富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗。和其它药品联用富马酸替诺福韦二吡呋酯不应和含有替诺福韦固定剂量复方制剂联用，包含：依非韦伦/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，利匹韦林/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，艾维雷韦/克比司特/恩曲她滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或恩曲她滨替诺福韦。HIV-1 和 HBV 合并感染患者因存在 HIV-1 耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合诊疗方案一局部用于 HBV 和 HIV-1 合并感染患者。全部 HBV 感染患者开头富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗前应进展HIV-1 抗体检验。也提议全部HIV-1 感染患者开头富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗前进展慢性乙肝检验。药品相互作用和富马酸替诺福韦二吡呋酯同时给药，去羟肌酐缓释片或肠溶制剂最大血清浓度 Cmax 和血浆浓度时间曲线下面积AUC显著上升参见表5。这种相互作用机制还未明确。较高去羟肌酐浓度有可能造成和去羟肌酐相关不良大事，包含胰腺炎和外周神经病变。在接收替诺福韦酯和去羟肌酐每天400mg 患者中，观看到 CD4 细胞计数下降。在体重60kg 成人中，和富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐剂量应当减至 250mg。在体重60kg 成人或儿童患者中，现在还没有去羟肌酐剂量调整提议数据。联合给药时， 富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂能够在空腹状态下或进食清淡食物400Kcal， 20%脂肪同时给药。去羟肌酐缓释片和富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状态下联合给 药。富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐联合服用时应当慎重，接收联适用药患者应当亲切监测 和去羟肌酐相关不良大事。在消灭和去羟肌酐相关不良大事患者中，应当停用去羟肌酐。 由于替诺福韦关键是经过肾脏去除，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯和能够造成肾成效减低或 和肾小管主动去除竞争药品适用，能够使替诺福韦血清浓度上升和/或使其它经肾脏去除药 品浓度增高。这类药品包含但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。较高替诺福韦浓度有可能造成富马酸替诺福韦二吡呋酯相关不良大事，包含肾脏疾病。 阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用机制尚不清楚。接收阿扎那韦、洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗患者应当监测和富马酸替诺福韦二吡呋酯相关不良大事。在消灭和富马酸替诺福韦二吡呋酯相关不良大事患者中，应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦AUC 和 Cmin。和富马酸替诺福韦二吡呋酯适用时，提议阿扎那韦 300mg 和利托那韦 100mg 同时给药。假设没有利托那韦，阿扎那韦不应和富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。骨效应在临床争论中觉察，接收过富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗HIV 感染成人患者中，腰椎和髋部骨密度(BMD)相对于基线下降。骨矿物质密度下降大局部发生在试验前 2448 周，直至第144 周，下降保持稳定。并有患者汇报了临床上相关骨折(手指和脚趾除外)。另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢生化标识物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧 基端肽、尿氨基端肽)显著上升，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状 旁腺激素水平和 1，25 维生素 D 水平也较高。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关骨密度和生化标识物转变对长期骨安康和将来骨折风险影响照旧未明确。曾经报道过和使用富马酸替诺福韦二吡呋酯相关骨软化症 (和近端肾小管病变相关 )病例。参见【不良反响】在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险HIV 感染患者中，应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素 D 作用进展争论，但这么补充可能对全部患者全部有益。假设疑心有骨特别，应当进展适宜会诊。脂肪重分布接收抗逆转录病毒联合诊疗 HIV 感染患者中，曾经观看到体脂重分布/积存包含向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、四周消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生气制和长期后果现在未明确。因果关系还未确立。免疫重建炎症综合征接收包含富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合诊疗HIV 感染患者中，曾经汇报过免疫重建炎症综合征。在抗逆转录病毒联合诊疗早期，患者免疫系统有可能对顽固性或剩余时机性感染(比方鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)，或结核)，对此有必需更深入评价和诊疗。另外，曾有在免疫重建时发生本身免疫失调(比方格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征) 汇报，然而，发病时间更多样化，也可能在开头诊疗后数个月内发生。早期病毒学失败HIV 感染受试者中临床试验证明，和包含两种核苷逆转录酶抑制剂和一个非核苷逆转录酶抑制剂或一个 HIV 蛋白酶抑制剂三联药品诊疗方案相比，一些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)药品诊疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已经有早期病毒学失败和高耐药性汇报。所以应慎重使用三联核苷诊疗方案。对使用三联核苷类方案诊疗患者，应认真监测并 考虑改善疗法。【禁忌】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于从前对本药品中任何一个成份过敏患者。【孕妇及妊娠用药】美国妊娠分级B 类：在大鼠和家兔中进展了生殖争论，依据体外表积比较剂量最高分别为人14 和 19 倍，结果显示没有证据说明由于替诺福韦造成生育力气损伤或对胎仔有损害。然而，没有在妊娠妇女中进展过充分及有良好比照争论。由于动物生殖争论并不是总能估量人反响，所以在妊娠期间不应用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非格外需要。哺乳妇女：美国疾病把握和预防中心提议 HIV 感染母亲不要母乳喂养她们婴儿，以避开诞生后 HIV 传输风险。在大鼠中进展争论证明替诺福韦被分泌到乳汁中。在人类中，取自产后一周内五名 HIV-1 感染妇女乳液样本显示，有少许替诺福韦被分泌到乳汁中。这种暴露对哺乳期婴儿影响还未明确。由于 HIV 传输和严峻不良反响全部有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲假设正在接收富马酸替诺福韦二吡呋酯诊疗，应当要求她们不要以母乳喂养。【儿童用药】已经有国外临床争论数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于诊疗2-18 岁 HIV-1 患者安全性。并有争论数据说明，富马酸替诺福韦二吡呋酯在推举剂量范围内，在 2-18 岁患者体内药代特征和临床试验中建立成人安全有效剂量药代特征是一样。用于 2 岁以下儿童安全性和有效性还未建立。【老年用药】富马酸替诺福韦二吡呋酯临床争论没有入选足够数量年满65 岁或以上受试者， 无法判定她们应答是否和较年轻受试者应答不一样。通常而言，老年患者心、肝、肾成效下 降，并发疾病或正在使用其它药品诊疗几率增加，选择剂量应当慎重。【药品过量】在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg 诊疗剂量下临床阅历很有限。在临床争论中，曾有 8 名患者中接收了连续 28 天口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 600mg 诊疗。没有发生严峻不良反响汇报。更高剂量可能产生影响尚不清楚。假设发生服用过量，必需监测患者是否有中毒证据，如有必需，应实行标准支持诊疗方案。替诺福韦能够被血液透析有效去除，萃取系数大约为 54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg 单次给药后，一次 4 小时血液透析大约能去除替诺福韦给药剂量10%。【药品相互作用】在显著高于约300 倍体内所观看到浓度是，替诺福韦在体外没有对以下任意一个人CYP450 异构体介导体外药品代谢产生抑制作用。CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 或 CYP2E1。然而，在CYP1A 底物代谢中观看到小幅度6%但含有统计学意义降低。依据体外试验结果和替诺福韦清楚路径，替诺福韦和其它药品之间存在由CYP450 介导相互作用可能性很小参见【药代动力学】。替诺福韦关键经过肾小球过滤和肾小管主动去除结合方法被去除。富马酸替诺福韦二吡呋酯和能够造成肾成效减低或和肾小管主动去除竞争药品联适用药，能够使替诺福韦血清浓度上升和/或使其它经肾脏去除药品浓度增高。能够降低肾成效药品也可能增加替诺福韦血清浓度。在安康志愿者中，经过和阿扎那韦、去羟肌酐、依非韦伦、恩曲她滨、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦/利托那韦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药、利巴韦林、沙奎那韦/利托那韦和她克莫司联适用药，对富马酸替诺福韦二吡呋酯进展了评价。表 3 和表 4 总结了适用药品对替诺福韦药代动力学影响和富马酸替诺福韦二吡呋酯对适用药品药代动力学影响。表 5 总结了富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐之间药品相互作用。富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐联适用药时应当慎重。当和富马酸替诺福韦二吡呋酯数次给药联适用药时，去羟肌酐 400mgCmax 和 ACU 显著增高。这种相互作用机制还未明确。去羟肌酐 250mg 肠溶胶囊和富马酸替诺福韦二吡呋酯联适用药时，对去羟肌酐全身暴露珠平和空腹状态下400mg 肠溶胶囊单独使用时一样。接收长期美沙酮维持诊疗和口服避孕药或单次利巴韦林诊疗HIV 阴性受试者，数次给富马酸替诺福韦二吡呋酯后，稳定状态下替诺福韦药代动力学和从前争论中所观看到一样，说明这些药品和富马酸替诺福韦二吡呋酯之间不存在有临床意义药品相互作用。【贮藏】密封，在枯燥处保存。【包装】铝塑泡罩包装，10 片/板*1 板/盒，10 片/板*3 板/盒【使用期】24 个月【生产企业】成全部倍特药业