ANCA相关小血管炎0AAVamx2

ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎0AAVamx20AAVamx2内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAlAAV的治疗 定义:血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细 胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，变化多样，大多本组疾病临床表现复杂多样，变化多样，大多数属疑难杂症。数属疑难杂症。系统性血管炎系统性血管炎 历历 史史1936年年描述了韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis,WG)1948年年提及“显微镜下的动脉周围炎”(microscopic form of polyarteritis nodosa)，即现在的显微镜下多血管炎(Microscopic Polyangiitis，MPA)1951年年描述了变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome,CSS)血管炎的分类模拟图血管炎的分类树状图血管炎的分类树状图三小血管的血管炎三小血管的血管炎 1.韦格纳肉芽肿*累及呼吸道的肉芽肿性炎症，涉及到小到中血管的坏死性血管炎（如毛细血管、微小静脉、微小动脉、动脉），坏死性肾小球肾炎多见。2.Churg-Strauss综合征*（变应性肉芽肿性血管炎）累及呼吸道的高嗜酸细胞肉芽肿性炎症，涉及到小到中等大小血管的坏死性血管炎，并伴有哮喘和高嗜酸细胞血症。3.显微镜下多血管炎*累及小血管（毛细血管、微小静脉、或微小动脉）的坏死性血管炎，很少或无免疫物沉积，也可能涉及小及中等动脉。坏死性肾小球肾炎很多见，肺的毛细血管炎也常发生。4.过敏性紫癜(Henoch-Schnlein purpura)累及小血管（毛细血管、微小静脉、微小动脉）的、伴有IgA免疫物沉积为主的血管炎，典型的累及皮肤、肠道及肾小球，伴有关节痛或关节炎 5.原发性冷球蛋白血症血管炎 累及小血管（毛细血管、微小静脉、微小动脉）的、伴有冷球蛋白免疫物沉积和冷球蛋白血症的血管炎。皮肤及肾小球常被累及。6.皮肤白细胞破碎性血管炎 局限性皮肤白细胞破碎性血管炎，无系统性血管炎或肾小球肾炎*：和ANCA密切相关Chapel Hill 会议关于系统性血管炎的命名及其定义会议关于系统性血管炎的命名及其定义疾疾 病病 分分 布布 l流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，亚洲、流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，亚洲、非洲等的相关资料较少非洲等的相关资料较少 l各地总的年发病率为各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口百万成年人口 l欧美资料显示最常见的原发性血管炎为欧美资料显示最常见的原发性血管炎为GCA、WG、MPA和和CSS 欧洲血管炎疾病的相对构成比欧洲血管炎疾病的相对构成比 l巨细胞动脉炎占巨细胞动脉炎占21.4%l结节性多动脉炎（包括经典型结节性多动脉炎（包括经典型PAN和和MPA）占）占11.8%l过敏性紫癜占过敏性紫癜占9.3%l韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占和白细胞碎裂性血管炎各占8.5%l多发性大动脉炎占多发性大动脉炎占6.3%l川崎病占川崎病占5.2%l变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎占占2.0%l其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0%内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAlAAV的治疗抗中性粒细胞胞浆抗体 Antineutrophil cytoplasmic antibody ANCAl1982年，Davies，节段性坏死性肾小球肾炎l1985年，van der Wouder，韦格纳肉芽肿l1988年，Falk，系统性血管炎和坏死性新月体肾小球肾炎l1989年，Targen，炎性肠病l2005年，12th International ANCA WorkshopANCA的抗体谱l以对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原l中性粒细胞为主、单核细胞比重很少l实质是胞质中的颗粒蛋白酶l中性粒细胞胞浆的嗜天青颗粒(azurophil granules)l单核细胞胞浆中的溶菌酶(lysozyme)l少部分 中性粒细胞特异性颗粒、胞浆和核质ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布嗜天青嗜天青颗颗粒粒特异性特异性颗颗粒粒胞胞浆浆蛋白酶3(PR3)乳铁蛋白(LF)a-烯醇酶髓过氧化物酶(MPO)溶菌酶(LYS)催化酶(Catalase)杀菌/通透性增高蛋白(BPI)肌动蛋白(actin)人白细胞弹性蛋白酶(HLE)组织蛋白酶G(CG)溶菌酶(LYS)天青杀素(AZU)防御素(DEF)b-葡萄糖醛酸酶(b-glucuronidase)人溶酶体相关膜蛋白2(H-LAMP2)应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片，IIF主要表现两种阳性荧光模型：C-ANCAP-ANCAC-ANCAC-ANCA胞浆弥漫性分布均匀的颗粒样染色，并在核叶之间有重染者称之为胞浆型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)注：箭头处为淋巴细胞 C-ANCA靶抗原靶抗原l蛋白水解酶3（PR3）l杀菌/通透性增高蛋白（BPI）l 弹性蛋白酶（HLE）l 组织蛋白酶G（CG）l天青杀素（Azu）P-ANCAP-ANCA中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，表现为粒细胞核周的阳性荧光染色者称为P-ANCA，其靶抗原主要是MPO。P-ANCA靶抗原靶抗原l髓过氧化物酶（MPO）l溶酶体(Lys)l组织蛋白酶G(CG)l乳铁蛋白（LF）l 天青杀素（Azu）血清抗体荧光素标记的抗免疫球蛋白细胞核细胞浆载片间接免疫荧光检测的原理强阳离子蛋白，如MPO弱阳离子或中性蛋白，如PR3甲醛固定C-ANCA酒精固定P-ANCAC-ANCA两种荧光模型的成因应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片，主要表现两种阳性荧光染色型：cANCA pANCA 间接免疫荧光检测的判定-1npANCA仅识别N和M，而ANA还同时识别L。n如pANCA和ANA同时阳性，只有借助ELISA鉴定。n以E天然荧光为基础，可以确定ANCA亮度的分级。nE可判定制片是否成功，细胞形态是否满意。NMLEANCA相关荧光模型的鉴别相关荧光模型的鉴别乙醇固定片乙醇固定片 C P P P或或 H P 和和 H P和和 H 甲醛固定片甲醛固定片 C C C HEp-2片片 结果判定结果判定 cANCApANCA aANCA ANApANCA ANAaANCA ANA ANCA检测注意事项l仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测，降低了ANCA对疾病诊断的特异性l仅检测PR3和MPO，降低了ANCA的应用范围l用IIF法检测ANCA时，未能严格排除ANA的干扰，出现假阳性结果l需IIF（筛选）和ELISA（确定）联合检测与与ANCA相关的疾病相关的疾病l系统性血管炎：WG、MPA、CSSl结缔组织病：SLE、RA、SSc、SS l自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSCl肾炎：新月体肾炎、原发性局灶型坏死性肾小球肾炎l炎性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩病l感染、阿米巴肝脓肿 C-ANCA/PR3-ANCA在系统性血管炎中的分布P-ANCA/MPO-ANCA在系统性血管炎中的分布不典型ANCA在相关疾病中的分布aANCA抗原包括：BPI、LYS等ANCA与原发性小血管炎l对AAV诊断的特异(72.5%)和敏感(98.4%)的工具l多数情况下，PR3-ANCA/MPO-ANCA滴度和病情正相关l即使IIF和ELISA联合检测，仍有相当数量的AAV的ANCA阴性，此类患者仍需依靠临床、其它实验室检查和组织病理学检查l肾、肺、上呼吸道和支气管活检对诊断很有帮助和ANCA阳性血管炎相关的药物别嘌醇头孢噻肟肼苯哒嗪INF-a甲巯咪唑美满霉素青霉胺苯妥英丙硫氧嘧啶类视黄醇柳氮磺吡啶噻嗪可卡因内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAlAAV的治疗AAV的概述l少见病l主要是老年人发病l20人/百万/年l气道和肾脏最常受累l可致死亡或者器官 的慢性功能不全AAV的靶器官l肾(最常见)75%90%l肺(50%)l皮肤+肾 33%lCNS 25%血管炎的病理血管炎的病理I血管炎的病理血管炎的病理 II内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAlAAV的治疗病例简介I患者男性，58岁。主因咳嗽、咳痰2个月，右胸及多关节痛1个月入院。患者2个月前受凉后出现咳嗽、咳少量黄痰，自服感冒药等疗效欠佳。1个月前无明显诱因出现右侧胸背部疼痛，伴肩、肘、腕、踝等关节疼痛，院外行肺CT检查发现两肺多发性团块、结节，考虑炎性假瘤可能，予抗感染及对症支持治疗半个月，病情无明显好转，为求进一步诊治来本院就诊，收入呼吸科住院。近2个月来体重下降约5 kg。自诉3年前曾发现有肺下部结节史，行胸膜活检显示胸膜间皮轻度增生，后自行消失;有抽烟史40年，20支/天；有青霉素过敏史。病例简介II入院查体:T37.6，R 21次/分，P 109次/分，Bp 96/66mm Hg。慢性病容，轻度贫血貌，浅表淋巴结无肿大，耳鼻未见异常，鼻窦无压痛，胸廓对称，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿罗音，HR 109次/分，律齐，未闻及病理性杂音;腹平软，无压痛反跳痛，肝脾不大，脊柱四肢关节无畸形，无明显肿胀压痛等。实验室检查:血常规：WBC 11.2 109/L，N 78.4%，Hb 94 g/L，PLT 443 109/L，ESR 140 mm/h，CRP 179mg/L，尿常规:BLD 50个/l，肾功、肝功转氨酶正常范围，但血白蛋白24 g/L;AFP、CEA 不高;RF 131IU/L，ANA、ENA皆阴性，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、C4均正常范围；B超示肝胆脾肾未见异常声像;胸片示双下肺野见巨大团块影，左膈不清，左心缘显示不清；肺CT显示:左肺舌叶和双下肺肿块伴有中央大片坏死，其中右下肺病灶最大，约8.5 cm，左下肺病灶较小约5 cm。入院初步诊断:肺部肿块查因：肺结核?病例简介III予一般抗感染及对症处理等，疗效不明显，遂初次行CT引导下右肺病灶穿刺活检术，病理结果示：送检(肺组织)见大量坏死，有上皮样细胞形成和多核巨细胞浸润，考虑为结核病。予三联抗痨治疗1周余，无明显疗效，同时多次复查尿常规示Pro 0.250.75 g/l，BLD+，尿蛋白定量0.941.86 g/24小时，两次查c-ANCA(+)，而多次痰涂片找抗酸菌和痰培养(-)，并且再次行左舌叶病灶穿刺活检术，病理示送检组织可见凝固性坏死及单核巨噬细胞、上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、纤维母细胞组成的肉芽肿WG历史背景l1931年柏林大学的医学生Heinz Klinger首次报道两例因血管壁的炎症累及全身导致败血症而死亡的患者。l1936年和1939年 Friederich Wegener医生分别描述了三例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。此病也因Friederich Wegener医生而得名。l1954年Godman 和 Churg医生又报道了七例类似患者并详细报道了这种疾病的临床及病理。l1973年，美国国立卫生院(NIH)的Fauci 和 Wolff报道了18例韦格纳肉芽肿患者用激素加环磷酰胺治疗后得到缓解，标志着人们对韦格纳肉芽肿的治疗进入新时期。l1990年ACR 制定了韦格纳肉芽肿的诊断标准。WG流行病学l该病男性略多于女性，可见于从儿童到老年人的任何年龄段，但通常以中年人多发，85%的患者大于15岁，40 50岁是本病的发病高峰，患者的平均年龄是41岁。lWG的发病率为每30 000-50 000人中有一人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。韦格纳肉芽肿在我国的发病情况目前尚无统计资料WG基本特性l韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉l典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。l病理以血管壁的炎症为特征，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。WG的病因l具体病因不明，可能无独立的致病因素l遗传易感性l家族聚集lMHC：HLA-B50和B55，以及DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7表达增加；相反，部分MHC基因表达可以减少，包括HLA-DR3、DR6、DR13以及DRB1*13 l非MHC基因：抗胰蛋白酶(a1-AT)基因的表达、FcgR基因的多型性、TAP基因表达异常、相关细胞因子基因的多型性。l环境因素l感染因素l病毒：EBV、细小病毒B19(parvoviral B19)、CMV等 l细菌：金葡菌，60%-70%的WG患者鼻腔慢性携带金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌阳性的WG患者的复发率是阴性患者的8倍，抗金黄色葡萄球菌治疗可明显减少WG的复发 l吸入或接触有害的化学物质：硅吸入WG的发病机制IlPR3-ANCA的作用l主要见于WG，具有特异性l滴度与病情的活动有关？部分患者始终阴性，而且病情缓解滴度无下降，反之亦然？具有器官特异性WG的发病机制IIl内皮细胞(EC)和AECAlAECA滴度的消长与疾病的活动性相关，并可籍此将疾病本身的活动（AECA滴度升高）与并发的感染、肾功能不全、或药物的副作用（AECA滴度不升高）等情况相区别。lAECA的病理机制可能主要是通过免疫介导机制导致血管炎症，而不是直接针对内皮细胞的毒性作用 WG的发病机制IIIlT细胞lT细胞表型及生物学功能的特异性：表达CD25、CD28、CD45RO和HLA-DR分子明显增加 lTh1/Th2型细胞因子的转换:早期 Th1/IFN-g，肉芽肿形成，随后Th2/IL-4为主，体液免疫，广泛损伤lTh3和Tr1细胞的免疫调节异常：抗炎和免疫抑制功能，数量降低lCK:IL-2、IL-6、TNF-a等升高WG病理坏死性肉芽肿和血管炎l病变部位小动脉、小静脉动脉壁或动脉周围或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润 l肉芽种，最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球 l肺泡毛细血管炎 l肾脏病变的：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白和以及补体沉积的新月体形成 WG肉芽肿形成WG临床表现症状起病时总计耳、鼻、喉75%95%肺脏5085肾脏2075关节3070发热2550咳嗽2050眼睛1550皮肤1545体重下降1035心包炎010周围神经015中枢神经系统010一般情况l在就医前数周/数月有明显不适感l发热、乏力、厌食、体重下降l鼻窦炎、鼻衄和声嘶l肌痛、关节痛l气短、咯血l腹痛、腹泻l神经病变l肾衰WG皮肤表现l下肢高出皮面的紫癜l多形红斑l斑疹、瘀点（斑）l丘疹、皮下结节l坏死性溃疡形成l浅表皮肤糜烂 WG上呼吸道病变WG上呼吸道病变：声门下狭窄下呼吸道症状l基本特征之一l50%起病时出现，总计85%病程中出现l咳嗽、咯血、胸膜炎、气短，l肺内阴影，可伴有空洞：变化快、迁徙性l弥漫型肺泡内出血(DAH)少见：弥漫毛玻璃样透亮度减低l合并肺部感染时病死率高肺部受累肺泡内出血肺泡内出血肺部血管炎肺部血管炎WG肾脏损害l据此分为全身型和限局型l20%发病时肾损害，总计80%受累l蛋白尿、红细胞、白细胞和管型尿l进展可迅速，高血压、肾病综合征，lESRD，主要死亡原因之一WG肾脏受累WG眼部受累l15%首发，总计50%以上l可以累及眼的任何区域l眼球突出、眼肌受累、结膜炎、虹膜炎等l眼球突出提示受损预后不佳，其中50%患者可以出现失明WG眼部病变WG神经系统l很少以神经系统为首发l总计1/3患者出现神经系统受累l多发性单神经炎，表现为末梢神经病变l10%脑血管炎导致CNS受累l个案报道垂体受累，出现垂体功能减退WG诊断1鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物2胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞3尿沉渣异常镜下血尿（RBC5/高倍视野）或出现红细胞管型4病理为肉芽肿性炎动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润1990年美国风湿病学会(ACR)韦格纳肉芽肿分类标准 符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%WG鉴别诊断lMPA：l坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎l少累及上呼吸道，P-ANCA/MPO-ANCA阳性lCSSl呼吸道受累lCSS有Asthma、EOS升高l肺-肾出血综合征l肺出血和RPGNlGBM抗体阳性l复发性多软骨炎l软骨受累，鞍鼻、气管狭窄l耳廓塌陷，ANCA阴性l淋巴瘤样肉芽肿l多形细胞浸润性血管炎和血管中心坏死性肉芽肿病l上呼吸道少受累WG治疗早期诊断早期治疗l诱导缓解lGCCTX：91%显著改善，75%CR，约12mol目前资料：CD20单抗优于TNF拮抗l维持缓解lGCDMARDs：MTX？MMF？l控制复发l小剂量GCDMARDslTMP.Col6%WG在接受免疫移植治疗中出现PCP美罗华(Rituximab)和 WG IlPathogenesis of WGlB lymphocytes may play a central pathogenic role lANCA are produced mostly by Short-lived plasma cellslDepletion of their CD20+will stop ANCA production美罗华(Rituximab)和 WG IIKeogh KA,et.Arthritis Rheum.2005 Jan;52(1):1-5l11 patients with active refractory AAV,reactive to anti-proteinase 3lMean disease duration was 57.8 monthslreceived maximal tolerated doses of CTX or CTX-contraindicatedlRituximab infusion and glucocorticoids美罗华(Rituximab)和 WG IIIl4 weekly doses of Rituximab of 375mg/m2lprednisone up to 1mg/kg/dayl3 patients with renal disease also received plasma exchangelRemissions was maintained in every patients as long as B lymphocytes were undetectable.lRemissions is defined as a BVAS/WG score of 0WG预后l未经治疗：平均生存期5mo，90%2年l1992年：Hoffman 8年死亡率13%l1996年，Matteson 5/10年 28/36%l因素：难以控制的感染、不可逆的肾损害l伯明翰评分 BVAS/WG，评估病情和预后内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAAAV的肺肾受累lAAV的治疗病例摘要I患者，女，46 岁，因“四肢麻木、力弱伴关节疼痛38 d”入院。发病前无明显诱因，起病突然，首发症状为双侧足背麻木。症状逐渐加重，4 d 后范围从双手无名指、中指向手背、手掌扩展。渐至双侧膝、肘关节远端，双侧交替进展，远端重于近端，尺侧重于桡侧，并逐渐出现肢体力弱。病程中伴有四肢大小关节游走性疼痛，疼痛性质多样，有持续性隐痛、阵发性刀割样痛、针刺样疼痛，每次持续47 h，口服止痛剂有效。发作无一定规律，自觉每次疼痛后相应部位无力症状加重。既往有发作性鼻塞及哮喘史3 年、间断腹痛史1 年。病例摘要II查体:体温3711，血压185/100 mm Hg(1 mm Hg=01133 kPa)。右小腿内侧散在出血点。右上肢远端肌力+级，近端级;左上肢远端肌力级，近端级;右下肢远端肌力-级，近端级;左下肢远端肌力级，近端-级。双上肢远端深浅感觉减退，尺侧重于桡侧;双下肢膝以下深浅感觉减退，右侧下肢感觉障碍平面略高于左下肢。左侧肱二头肌腱反射减退，右侧肱二头肌、双侧肱三头肌、膝跟腱反射消失。双侧病理反射未引出。颈软，脑膜刺激征阴性。病例摘要III辅助检查:血常规:白细胞10.128.5 109/L，中性粒细胞13.5 109/L，血红蛋白64101 g/L，血小板493 109/L，嗜酸粒细胞(EOS)占0.160.44，嗜酸粒细胞计数1.612.6109/L、血清IgE、免疫球蛋白轻链、12球蛋白、22球蛋白、2球蛋白均明显增高，血22微球蛋白降低，白蛋白减少。血清肌酶谱轻度增高。抗中性粒细胞核周抗体(p2ANCA)、抗核抗体及抗DNA 抗体阴性。血沉50 mm/1 h。皮肤活检提示真皮浅层及小动静脉壁内少量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润。肌电图检查提示神经源性损害，感觉和运动神经均受累，轴索损害严重，双侧不对称;髓鞘功能相对正常。病理检查结果:光镜下显示腓肠神经中有髓、无髓神经纤维数量均相对较少，各个神经束的病变程度不同，神经束膜下水肿;中小血管壁各层均未见明显炎性细胞浸润。病例摘要IV入院诊断：Churg-Strauss综合征治疗与转归:患者入院后给予泼尼松40 mg/d 口服，加用环磷酰胺50 mg/d 维持治疗同时辅助应用神经营养药及止喘剂，自觉麻木及疼痛症状好转，外周血化验各指标明显好转或恢复正常病情明显改善。CSS历史背景l1939年Rackemann被确诊为PAN 的患者主要表现为哮喘、嗜酸性粒细胞增高和发现肺内浸润灶，认为是结节性动脉炎的一种特殊类型 l1943年Harkavy强调上呼吸受累的症状对这组疾病具有重要的诊断意义，首次提出这组疾病在病理上具有血管外肉芽肿的特点 l1951年Churg和Strauss报道了13例具有哮喘、EOS增高、肉芽肿性炎、坏死性系统性血管炎和坏死性肾小球肾炎病例，并提出这是有别于典型的PAN的另一类型的血管炎 l1994年Chapel Hill会议将CSS定义为伴有哮喘和EOS增多症累及呼吸道、有大量EOS浸润和血管外肉芽肿形成的影响小到中等血管的坏死性血管炎 CSS病因：浓厚的免疫色彩l发病率：约为2.5/100 000成人每年，1570ysl高g球蛋白血症l高血清IgE水平lRF和ANCA阳性l和过敏密切相关：但未发现特异性抗原l具体机制尚不清楚CSS病理1.组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润 2.血管周围的肉芽肿形成 3.节段性纤维素样坏死性血管炎 4.典型的血管周围肉芽肿相对具有特异性，对CSS有较大的诊断意义5.嗜酸性粒细胞浸润以及坏死性血管炎缺乏特异性，亦可见于其他疾病，如WG和PAN CSS嗜酸性粒细胞肉芽肿CSS临床表现l1st：过敏性鼻炎和哮喘 l2nd：主要为嗜酸性粒细胞浸润性疾病，如嗜酸性粒细胞性肺炎和嗜酸性粒细胞性胃肠炎 l3rd：小到中等血管的系统性血管炎，伴有肉芽肿性炎 l并非所有的患者都将经历上述3个阶段。l哮喘的发作到系统性血管炎期一般需3-7 年时间，也有少数可经历数十年。lCSS最突出的症状和体征是肺、心、皮肤、肾以及外周神经系统中一者或多者受累，多发性单神经根炎是主要的临床发现 CSS的临床表现比较(n=96)全身表现不适、乏力、流感样症状(70%)、体重下降(57%)、肌痛(52%)哮喘97%副鼻窦炎61%过敏性鼻炎70%肺部表现包括咳嗽和咯血，37%皮肤表现紫癜、皮肤结节、风疹、坏死性疱疹、肢端缺血，49%心脏表现与心衰、心肌炎和心肌梗死相关的症状胃肠表现与胃肠血管炎和出血有关，31%周围神经病变多发性单神经根炎，77%中风、眼科症状较少见CSS呼吸系统l过敏性或变应性鼻炎l常是CSS的初始症状，约见于70%的患者 l鼻粘膜活检常见血管外肉芽肿形成伴组织的嗜酸性粒细胞浸润 l哮喘l主要表现之一，约80%-100%的患者在病程中都将出现哮喘 l出现血管炎时有些变应性鼻炎和哮喘反可突然减轻，但也有患者哮喘随血管炎的出现而加重，最终发展为难治性哮喘 l肺内浸润性病变lCSS的呼吸系统的主要表现之一，10%3.单发或多发神经病变由于系统性血管炎所致单神经病变，多发单神经病变或多神经病变（手套/袜套样分布）4.非固定性肺浸润由于系统性血管炎所致胸片上迁移性或一过性肺浸润(不包括固定浸润影)5.副鼻窦炎急性或慢性副鼻窦疼痛或压痛史，或影像检查示副鼻窦模糊6.血管外嗜酸性粒细胞浸润病理示动脉、微动脉、静脉外周有嗜酸性粒细胞浸润符合上述4条或4条以上者可诊断为CCS，其敏感性和特异性分别为85%和99.7%EOS绝对计数一般在1.5109/L以上，占外周血的10%-50%CSS诊断不能单纯强调病理结果的诊断意义，而因注意病史的采撷，对于出现上述临床特点的患者，应考虑CSS的可能，并进一步作相应的血液学、X-线以及组织病理学检查以明确诊断 ACR简化的标准：n外周血嗜酸性粒细胞增多，超过白细胞分类的10%；n哮喘；n既往有过敏性疾病的病史但不包括哮喘及药物过敏史。凡具备第一条并加上后二条中的任何一条者，可考虑诊断为CSS，这一分类标准的敏感性和特异性分别为95%和99.2%CSS鉴别诊断l其它血管炎：见后l高嗜酸性粒细胞综合征(Hypereosinophilic syndrome，HES)l外周血嗜酸性粒细胞增高以及出现大量嗜酸性粒细的胞组织浸润 lHES常有弥漫性中枢神经系统损害、肝脾及全身淋巴结肿大 l外周血嗜酸性粒细胞计数要比CSS高，可100109/L l极少形成血管炎和肉芽肿，对糖皮质激素反应差 l慢性嗜酸性粒细胞肺炎(Chronic eosinophilic pneumonia,CEP)l外周血嗜酸性粒细胞增多，伴有肺内的持续性浸润灶 l不出现哮喘 l反复发作，组织病理表现为广泛的嗜酸性粒细胞浸润以及小血管炎，甚至活检可发现血管外肉芽肿形成，则应考虑CSS CSS治疗lGC+DMARDsl大剂量GC：l首选药物，外周血EOS计数很快即下降至正常，哮喘、皮疹、变应性鼻炎以及肺内浸润等通常于一周内缓解 l病情进展快、伴有重要器官受累者:MP 1gx3dl一般糖皮质激素疗程不宜超过一年 l20%患者需要加用免疫抑制剂l多选用环磷酰胺l其次有硫唑嘌呤以及霉酚酸酯 CSS预后l最常见的死因：心肌炎和心肌梗死，继发于冠状动脉血管炎l经治疗的CSS1年存活率为90%，5年存活率为62%，未接受治疗的5年生存率为25%l危险因素：危险因素越多，则预后越差 l氮质血症（肌酐1.5 mg/dl）l蛋白尿(1 g/d)l胃肠道受累l心肌病l中枢神经系统受累内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAlAAV的治疗病例摘要Il患者 男，73 岁，1个月前出现双下肢远端、背部及颈部散在的红色疱疹，瘙痒明显，可自行消退，但有新发疱疹再出；2周前出现咯血，无发热，以咯血原因待查于2004 年9月20日入院。查体：双下肢远端可见散在的小疱疹，心、肺、腹未见异常。实验室检查：血常规正常，血沉 80 耗，尿常规蛋白 1.5g/L，白细胞 25/HP 红细胞 250/HP，抗肾小球基底膜抗体阴性，抗核抗体阴性，补体C3、C4正常，髓过氧化物酶（MPO）200RU/ml（正常20RU/ml），IIF 法：抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA（），P-ANCA1:1280（正常1:10。胸部CT示两肺散在毛玻璃样改变。病例摘要II诊断为显微镜下多血管炎（MPA）。治疗：甲泼尼龙500 mg/d 连续冲击3d，丙种球蛋白 10g/d，3d后患者咯血停止，皮疹明显消退。继之予甲泼尼龙80mg/d，环磷酰胺（CTX）0.2g，隔日静推1次，3d 后予泼尼松60mg/d口服，丙种球蛋白用至 5d停用，CTX 不变。复查上述实验室指标均恢复正常，胸部 未见异常。MPA历史背景l1948年Davson 等首次提出在结节性多动脉炎中存在一种以节段性坏死性肾小球肾炎为特征的亚型，称之为显微镜下多动脉炎,因为其主要累及包括静脉在内的小血管，故现多称为显微镜下多血管炎 l1990年的ACR血管炎的分类标准并未将MPA单独列出，因此既往MPA大多归属于PAN)，极少数归属于WG)l1993年Chapel Hill 会议将显微镜下多血管炎定义为一种主要累及小血管（如毛细血管、小静脉或小动脉）无免疫复合物沉积的坏死性血管炎 MPA病因l具体病因仍不清楚 l细胞因子介导的黏附分子的表达和功能异常 l白细胞和血管内皮细胞的异常激活lANCA可能在MPA的发病中起一定作用 MPA病理l病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多核白细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成 l毛细血管后微静脉可见白细胞破碎性血管炎 l病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道，肾脏病理示局灶性、节段性肾小球肾炎，并有新月体的形成，免疫组织学检查显示很少有免疫球蛋白和补体的沉积 l肺的病理改变是坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死 MPA临床表现l发病率为1-3/100 000，4050岁最常见，男性发病率略高于女性 l可呈急性起病表现为急进性肾小球肾炎、肺出血和咯血 l可非常隐匿起病数年，以间断紫癜、轻度肾脏损害、间歇的咯血等为表现 l典型病例多具有皮肤-肺-肾的临床表现 MPA临床特征临床表现 百分比国外文献北京协和医院病例发热50-7293.8肾疾病100100关节痛28-6556.2紫癜40-4438.5肺受累(出血,浸润,渗出)5087.5神经受累（中枢、外周）2830.8耳鼻喉3038.5MPA肾脏损害lMPA最常见的临床表现，病变表现差异很大，极少数患者可无肾脏病变 l蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压 l部分患者出现肾功能不全，可进行性恶化致肾功能衰竭 l25%-45%的患者最终需血液透析治疗 l肾脏病理为坏死性肾小球肾炎，其特征为节段性坏死伴新月体形成，很少或无毛细血管内皮细胞增殖 l肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积，和WG有时不易鉴别肾脏受累局灶性节段性肾小球肾炎新月体肾小球肾炎MPA肺部受累l50%肺部损害发生肺泡毛细血管炎 l12%-29%的患者有弥漫性肺泡出血 l大量的肺出血可导致呼吸困难、甚至死亡 l部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化 肺部受累肺泡毛细血管炎DAH镜下表现MPA其它受累系统l皮肤：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见，病理多为白细胞破碎性血管炎 l神经系统：2030%多发性单神经炎或多神经病变，另约11%患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作 l消化系统：消化道出血、胰腺炎以及由肠道缺血引起的腹痛 l心血管：胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心肌梗死以及心包炎 MPA的诊断l临床疑似：如出现系统性损害并有肺部受累、肾脏受累及出现高出皮面的紫癜l没有绝对的诊断标准l实验室检查lANCAlCRPlESRlWBClBUN/Crl肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于MPA的诊断MPA的诊断思路MPA 的诊断应综合分析临床表现和实验室检查（ANCA，组织病理）。主要依据如下：1.中老年（平均50 岁）男性多见，多数起病急，进展快。2.有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状不规则发热、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等非特异性表现。3.临床上有多系统损害的表现 尤其是肾损害：蛋白尿，血尿和（或）急进性肾功能不全；肺部受累：肺出血，肺泡毛细血管炎；皮肤紫癜（真皮微静脉炎）。突出表现是肺-肾综合征。还可有关节、耳、眼、心脏、胃肠道等器官受累。4.ANCA（80%以上）阳性 其中绝大多数（6085）为MPO-ANCA（p-ANCA），少数为c-ANCA。HBsAg阴性。5.组织病理检查 皮肤、肺脏、肾脏活检有助于诊断：肺毛细血管炎、坏死性、新月体性、非肉芽肿性寡免疫型肾小球肾炎和皮肤白细胞破碎性血管炎对诊断的确立有重要价值。MPA鉴别诊断l肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)lGoodpasture 综合征也称为抗肾小球基底膜抗体肾炎伴肺出血(Anti-GBM disease with pulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和肾小球基底膜受损而致病l包括反复弥漫性肺出血、肾小球肾炎以及循环抗肾小球基底膜抗体(anti-GBM)三联征l临床表现为反复弥漫性肺出血、贫血以及肾出血（血尿）。l肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的IgG及C3沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续均匀线状沉积。l检出抗基底膜(GBM)抗体是诊断本病的重要依据 AAV鉴别诊断MPAPANCSSWG上呼吸道少见少见一般常见肺内浸润较常见偶有常见(90%)哮喘(80%)常见(80%)多发结节性阴影到薄壁空洞肺泡出血常见无常见常见肾受累很常见常见 70-80%)不多见且轻常见(80%)血 象无明显改变中性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多无明显改变神经系统一般一般常见一般皮肤病变很常见无常见一般病 理 小血管的坏死性系统性血管炎，与肉芽肿形成无关中、小动脉坏死性血管炎各类血管（动、静脉）血管炎及血管外肉芽肿病变伴嗜酸性粒细胞浸小动、静脉的肉芽肿巨细胞性血管炎MPA治疗MPA的治疗可以分为3个阶段 l第1阶段为诱导缓解:GC+CTXl第2阶段为维持缓解，此阶段可以中等量强的松治疗，并维持环磷酰胺(CTX)治疗12个月，或换用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等DMARDs维持缓解；l第3阶段为治疗复发，可采用与诱导缓解的同样的治疗方案 MPA治疗l对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，应联合治疗，或行血浆置换治疗。l对CTX治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白(IVIG)，可明显改善有肺、肾损害的临床症状 MPA预后l经治疗，90%的MPA患者能得到改善，75%的患者能完全缓解，约30%的患者在1-2 年后复发 l治疗后的2年和5年生存率大约为75%和74%l主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭和继发感染以及肺脏受累 l疾病过程中应密切监测ESR水平，MPA中ANCA的滴度与病情活动相关性较差 l2006年，我院1例死于心衰，1例死于肺间质病变合并肺部感染内内 容容l血管炎的定义和分类lANCA的检测和意义lAAV的概述 WG CSS MPAlAAV的治疗原则AAV的治疗原则的治疗原则血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以防止出现不可逆的损伤；判断血管炎病情是否活动目前常用的标准为伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS)。AAV的治疗原则的治疗原则1.激素治疗；2.激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗；3.其他：IVIG、血浆置换；4.生物制剂：新近临床研究发现TNF-a受体阻滞剂(etanercept，商品名enbrel)与强的松和环磷酰胺联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用，但最终疗效还需要更多的临床资料。5.现有资料显示CD20疗效优于Etanercept6.干细胞移植7.支持治疗与抗感染；AAV的治疗原则的治疗原则循证医学(EBM)显示糖皮质激素加环磷酰胺(CTX)联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。一般建议糖皮质激素加环磷酰胺(CTX)联合治疗WG的疗程不少于18个月，而结节性多动脉炎和Churg-Strauss综合征的治疗周期可缩短至12个月AAV的治疗原则的治疗原则诱导期和缓解期维持治疗。诱导期首选激素加环磷酰胺联合治疗。泼尼松开始应用1 mg/(kgd),共服48 周,以后逐渐减量至510mg/d,维持2 年或更长。环磷酰胺可口服,2 mg/(kgd),共12 周,或环磷酰胺冲击治疗,每月1 次,每次0.51.0g/m2,共6 个月,重者每半个月冲击1 次。以后每3 个月1 次,至病情稳定12 年可停药。缓解期可停用环磷酰胺,改用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤,或麦考吗酸酯维持 小结：AAV诊断思路l如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：l多系统损害；l进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；l肺部多变阴影或固定阴影/空洞；l多发性单神经炎或多神经炎；l不明原因发热；l缺血性或淤血性症状和体征；l紫癜性皮疹或网状青斑；l结节性坏死性皮疹；lANCA阳性；l抗内皮细胞抗体阳性；小结：AAV的诊断思路l临床疑似：l没有绝对的诊断标准l实验室检查lANCAlCRPlESRlWBClBUN/Crl肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于MPA的诊断鉴别诊断l亨诺-许兰紫癜lAnti-GBM疾病l肿瘤l感染性疾病：败血症、细菌性心内膜炎l结节病l药物(甲亢、可卡因等)l心房黏液瘤l凝血机制异常l大血管的多发性血栓形成l其他ANCA检测lIIF+ELISAlPR3(C-ANCA)/MPO(P-ANCA)lC-ANCA(IIF)+PR3(ELISA)对WG敏感lP-ANCA(IIF)+MPO(ELISA)对MPA敏感l单独的IIF或ELISA不够特异