妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞疾病诊治

2015英国皇家妇产科医师学会指南解读南方医科大学顺德医院 郭跃文 静 脉 血 栓 栓 塞 疾 病 （ VTE） 包 括 深 静 脉 血 栓 形成 （ DVT） 和 肺 栓 塞 （ PE） 。 孕 产 妇 处 于 生 理 性 高 凝 状 态 ， 是 发 生 VTE 的高 危 人 群 。 肺 栓 塞 是 孕 产 妇 猝 死 的 主 要 原 因 之 一 。在 我 国 ， 尽 管 孕 产 妇 死 亡 的 主 要 原 因 是 产 后 出 血 ，但 随 着 国 人 生 活 饮 食 结 构 的 改 变 及 计 划 生 育 政 策 的调 整 ， 高 龄 孕 妇 逐 年 增 多 ， 妊 娠 期 并 发 症 ， 如 妊 娠期 高 血 压 疾 病 、 糖 尿 病 等 的 发 病 率 升 高 ； 辅 助 生 殖技 术 （ ART） 使 得 双 胎 妊 娠 的 发 生 率 升 高 。 这 些 都是 发 生 VTE 的 危 险 因 素 ， 从 而 进 一 步 使 VTE 的 发病 率 及 病 死 率 升 高 。 2015年 4月 ， 英 国 皇 家 妇 产 科 医 师 学 会 （ ROCG） 发 布 了 关 于 降 低 妊 娠 期 及 产 褥 期 静 脉 血 栓 栓 塞 疾 病 发生 风 险 的 诊 疗 指 南 。 该 指 南 是 对 2009年 版 本 的 更 新 ， 在 孕 前 血 栓 风 险评 估 、 易 栓 症 合 并 妊 娠 的 诊 疗 、 预 防 血 栓 形 成 的 时 机和 持 续 时 间 ， 以 及 预 防 措 施 等 方 面 做 了 更 新 ， 阐 述 更为 详 尽 。 我 国 目 前 尚 缺 少 关 于 妊 娠 期 及 产 褥 期 VTE 的 指 南 。 根 据 该 指 南 更 新 的 循 证 医 学 证 据 ， 对 RCOG指 南 给出 的 推 荐 意 见 做 一 解 读 ， 以 期 更 好 地 为 临 床 工 作 者 提供 参 考 。 1. 对妊娠期及产褥期 VTE 的危险因素评分细则更加完善。 2. 对有 VTE 病史的孕妇建议分层管理。 3. 对抗磷脂抗体持续阳性的孕产妇，在合并其他血栓高危因素情况下，应考虑产前和产后预防血栓形成。 4. 对于剖宫产产妇，尤其是对于合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、双胎妊娠、有剖宫产史等危险因素的产妇，应在术后 10 d 内使用低 分 子 量 肝 素（LMWH）预防血栓形成。 5. LMWH 是产前和产后预防血栓形成的首选药物，对母乳喂养是安全的。 6. 在血栓形成风险极高的妊娠女性中，若存在出血风险升高可能或需局部麻醉时，普通肝素应优先于 LMWH 使用。 7. 若在剖宫产术后使用普通肝素，应从术后第414 天开始，每 23 天监测血小板计数直至停药。 8. 不推荐使用阿司匹林预防妊娠期血栓形成。 该 该 指 南 推 荐 ， 对 所 有 女 性 在 孕 前或 早 孕 期 进 行 VTE相 关 风 险 的 详 细 评 估 。对 于 因 妊 娠 期 合 并 症 住 院 、 产 程 中 及 分娩 后 的 孕 产 妇 ， 应 再 次 予 风 险 评 估 。 在 多 种 VTE 危 险 因 素 中 ， 高 龄 和 肥 胖 等危 险 因 素 更 值 得 关 注 。 由 于 饮 食 结 构 改 变 、 社 会 精 神 压 力 及 缺乏 运 动 等 原 因 ， 肥 胖 人 数 逐 年 增 加 。 大 量 研究 表 明 ， 肥 胖 是 发 生 妊 娠 期 VTE 的 危 险 因 素 ，且 危 险 程 度 随 体 重 增 加 而 升 高 。 此 外 ， 由 于 我 国 计 划 生 育 政 策 调 整 ， 高 龄孕 产 妇 的 比 例 也 逐 渐 增 大 。 有 研 究 显 示 ， 35 岁以 上 孕 妇 患 VTE的 相 对 危 险 度 增 加 2倍 。 美 国 一 项 较 大 规 模 的 队 列 研 究 发 现 35-44岁孕 妇 发 生 VTE的 风 险 是 25-34岁 非 孕 妇 女 的 2倍 ； 对 于 高 龄 孕 妇 ， 产 前 发 生 VTE 的 风 险 无 明显 差 异 ， 产 后 发 生 VTE 的 风 险 为 25-34 岁 孕 妇的 1.2倍 。 因 此 ， 为 了 降 低 妊 娠 期 及 产 褥 期 VTE的 发 生风 险 ， 应 严 格 管 理 女 性 孕 前 和 孕 期 的 体 重 ， 鼓 励女 性 在 35岁 之 前 生 育 。 妊娠期VTE复发率为10.9%，非孕期为3.7%，妊娠期相对风险为3.5。在妊娠相关的 VTE 中，遗传性易栓 症占20%-50%。因此，该指南推荐对有 VTE 病史的孕妇进行分层管理。（1）对于存在抗凝血酶缺乏或抗磷脂抗体综合征（APS）相关的 VTE病史，以及VTE 复发的孕产妇（通常长期口服抗凝药），产前及产后 6 周应予更高剂量 LMWH 预防血栓发生，同时应结合血液科专家的意见进行管理。（2）对于存在无明显诱因、特发性、与雌激素相关（包括含雌激素的避孕药或妊娠）或存在其他危险因素（除外手术）的原发性 VTE 病史的女性，应在整个产前阶段予 LMWH 预防血栓。（3）对于存在与手术相关且无其他危险因素的原发性 VTE病史的女性，可自孕28周起预防性使用 LMWH，且需要严密监测其他危险因素的出现和发展。 该指南推荐，应根据易栓症的危险程度，以及是否存在家族史或其他危险因素，对孕妇进行分层管理。（1）对于无症状抗凝血酶、蛋白 C、蛋白 S缺乏或存在超过 1 项血栓形成倾向缺陷（包括莱顿第 V 因子纯合突变，抗凝血酶基因纯合突变或复合杂合子）的女性，应咨询相关专家意见，且应考虑产前预防应用抗凝药物。即使不存在其他危险因素，也建议此类患者产后 6 周内预防性使用抗凝药物。（2）该指南认为，莱顿第 V 因子杂合突变、凝血酶原基因突变、抗磷脂抗体阳性是无症状易栓症女性发生血栓的危险因素。除此之外，对于存在 3 项其他危险因素（表 1 中分数为 1 分的项目）的女性，也应考虑在产前预防血栓形成。若存在 2 项其他危险因素，则考虑自孕 28 周起预防血栓形成。若只存在 1 项其他危险因素，则考虑产后 10 d 内预防血栓形成。 （3）对于无 VTE 病史及危险因素，但一级亲属存在无明显诱因或雌激素相关的 VTE 家族史（50 岁以下发病）的孕妇，应做易栓症相关试验。 在无血栓病史及产科合并症情况下，由于凝血障碍或结缔组织病等原因，在孕产妇体内可检测到抗磷脂抗体。与存在血栓病史、复发性流产或胎停育的孕妇相比，狼疮抗凝物和 / 或抗心磷脂和 / 或抗 2 糖蛋白 1 抗体持续阳性的孕产妇，发生 VTE的风险很小。 英国一项研究发现，抗磷脂抗体持续阳性并不会影响妊娠结局，但是多数学者认为，与莱顿第 V 因子或凝血酶原相似，抗磷脂抗体持续阳性可看作是血栓形成的危险因素。 因此，对于无VTE 病史，但抗磷脂抗体持续阳性的孕产妇，在合并其他血栓形成危险因素情况下，应考虑产前产后预防血栓形成。 在发展中国家，孕产妇死亡的主要原因为产后出血。而妊娠期及产褥期 VTE 发病率较低，并未引起重视。因此目前我国关于剖宫产术后是否常规抗凝研究较少。然而在发达国家，产后大出血多数能被成功救治和预防，而 VTE 成为孕产妇死亡的主要原因之一。 除了本身存在一些血栓形成的高危因素且产前行预防性抗凝治疗的孕产妇外，目前我国剖宫产术后并不常规使用抗凝药物预防血栓形成。 该指南推荐，对于所有行剖宫产术的产妇应在术后 10 d 内使用 LMWH 预防血栓形成。由于剖宫产术后产妇伤口疼痛及麻醉药物作用等因素，产妇短时间内无法下床活动，或活动量较小，血液长时间处于高凝状态，更易发生静脉栓塞及肺动脉栓塞。尤其是对于一些合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、双胎妊娠、剖宫产史等危险因素的产妇。 国外多项研究的结果发现，对于合并双胎、妊娠期高血压疾病、肥胖、高龄等血栓形成高危因素的孕产妇，只要不存在使用 LMWH 禁忌，为了进一步改善孕产妇围产结局，应推荐术后 10 d 内使用LMWH。 近年来大量研究结果发现，由于孕期血液呈高凝状态，纤维蛋白原水平较非孕期升高，以及孕期日常活动减少等因素，晚孕期发生 VTE 的风险逐渐增高。产后（特别是产后 1 周内）发生 VTE 的风险也高于孕前 。因此，整个孕期都应警惕 VTE的发生，并积极预防血栓形成。 1. 产前：该指南推荐，对于存在 VTE 病史的女性，产前应尽早开始预防血栓形成。对存在 4 项及以上危险因素（见表 1，除外 VTE 病史及易栓症）的孕妇，应考虑预防性使用 LMWH 至产后 6 周；对存在 3 项危险因素（除外 VTE 病史、易栓症）的孕妇，应考虑自孕 28 周起预防性使用 LMWH 至产后 6 周，且产后应再次评估血栓形成 的风险。 2. 产 程 中： 该 指 南 推 荐， 对 于 产 前 使 用LMWH 的女性，若发生阴道出血或一旦临产，应建议立即停药，且在入院后评估血栓形成的风险。对于产前使用 LMWH 且行择期剖宫产的孕妇，应在手术前 1 d 注射 1 次预防剂量 LMWH，手术当天不再用药。 3. 产后：大量基于人群的队列研究表明，产后发生 VTE 的风险包括产程延长、制动、感染、出血及输血等。因此，对于明确存在发生 VTE 风险的孕产妇，应根据其实际情况在产后 10 d 至 6 周内预防血栓形成。 1.LMWH：在预防妊娠期 VTE 方面，LMWH与普通肝素一样安全有效的。但使用 LMWH 可降低肝素诱导性血小板减少症的发生风险。一项 2 777 例孕妇使用 LMWH 预防 VTE 的系统回顾研究中，并未发现发生肝素诱导性血小板减少症的病例。此外，有研究发现，孕期使用普通肝素可能导致骨质疏松和骨折，但 LMWH 发生此类问题的风险较低。因此，指南指出，LMWH是产前和产后预防血栓形成的首选药物；LMWH的剂量主要取决于患者的体重。对应用过普通肝素的孕妇，只需监测血小板计数，不需要监测抗凝血因子 a 水平。同时，母乳喂养过程中应用 LMWH是安全的。 该指南还提出了 LMWH 的使用禁忌证， 包括：（1）已知的出凝血障碍（如血友病、血管性血友病或获得性凝血病）。（2）活动性产前或产后出血。（3）存在发生产前、产后大出血风险的孕 妇（ 如 前 置 胎 盘）。（4） 血 小 板 减 少 症（ 血小板计数 7510 9 /L）。（5）急性中风（出血或 缺 血 性） 的 前 4 周。 （6） 严 重 肾 脏 疾 病， 肾小球滤过率低于 30 ml/（min 1.73 m 2 ）。（7）严重肝脏疾病（凝血酶原时间超过正常范围，或存在静脉曲张）。（8）血压控制不佳（收缩压200 mmHg 或 舒 张 压 120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。 2. 普通肝素：普通肝素的优点是半衰期短于LMWH，且与鱼精蛋白硫酸盐的结合完全可逆。该指南指出，在血栓形成风险极高的孕妇中，如果存在出血风险升高的可能，或需要行局部麻醉时，与LMWH 相比，普通肝素可优先用于产褥期。 3. 华法林：研究表明，华法林可穿透胎盘，导致胎儿先天性异常的发生风险升高，如特征性华法林胚胎病（约 5%，表现为鼻骨发育不全、先天性心脏缺陷、室管膜缺损、脑室增宽、胼胝体发育不全或点状骨骺）、自然流产、胎死宫内、胎儿神经系统异常及母胎出血等。 因此华法林仅限于在孕期不适用肝素的少数情况，如装有机械心脏瓣膜的孕妇。对于长期口服华法林抗凝治疗的孕妇，在产后出血发生风险降低后（通常在产后 57 d），可以从 LMWH 转为华法林继续抗凝治疗。华法林对母乳喂养也是安全的。 4. 其他：除上述药物外，小剂量阿司匹林、口服凝血酶和凝血因子 a 抑制剂、右旋糖酐等也可用于预防血栓，但指南强调，当前不推荐在孕期及哺乳期使用非维生素 K 拮抗剂口服抗凝。目前尚无关于妊娠期使用阿司匹林预防血栓的对照研究。但对非妊娠期术后住院患者的研究发现，与肝素相比，每日口服 300 mg 阿司匹林对预防深静脉血栓形成的作用较小。对老年女性的研究也显示，低剂量阿司匹林预防 VTE 的效果与安慰剂相比较无差别。因此，不推荐阿司匹林用于妊娠期女性预防VTE 。此外，对于存在药物禁忌证的患者，可考虑使用弹力袜预防血栓形成。 我国作为一个人口大国，育龄妇女人群庞大，应对妊娠期及产褥期 VTE 给予足够的重视，进一步提高临床和基础研究水平，为该疾病的预防及诊疗提供高质量、可靠的临床证据。期待未来能有高级别的循证医学证据，并应用于临床实际工作中，以切实提高妊娠期和围产期妇女的医疗保健水平。