石伟松海洋生物制药

第 八 章 海 洋 生 物 制 药 第 一 节 海 洋 生 物 制 药 概 述 一 .海 洋 生 物 制 药 概 念 海 洋 生 物 制 药 是 指 应 用 海 洋 生 物 具 有 明 确 药理 作 用 的 活 性 物 质 ， 按 制 药 工 程 进 行 系 统 的研 究 ， 研 制 成 为 海 洋 药 物 的 制 药 工 程 。 海 洋 生 物 制 药 是 当 前 正 处 于 发 展 阶 段 的 生 物医 药 科 学 领 域 新 兴 的 制 药 工 业 的 分 支 学 科 海 洋 生 物 长 期 生 活 在 高 盐 、 高 压 、 低 温 它 的 产 生 和 兴 起 ， 标 志 着 医 药 科 学 和 海 洋 科学 深 度 及 广 度 的 发 展 ， 逐 步 形 成 一 门 崭 新 、重 要 的 制 药 工 程 学 科 。 二 .海 洋 生 物 制 药 发 展 简 史 1国 外 海 洋 制 药 学 的 发 展 简 史 海 洋 天 然 产 物 的 研 究 始 于 1964年 日 本 学 者 对河 豚 毒 的 研 究 。 1967年 美 国 提 出 “ 向 海 洋 要药 ” 的 口 号 并 于 同 年 召 开 首 次 海 洋 药 物 国 际学 术 讨 论 会 ， 编 织 着 海 洋 药 物 研 究 国 际 范 围大 合 作 的 开 始 。 在 过 去 的 几 十 年 间 ， 6000多种 海 洋 天 然 产 物 被 发 现 ， 其 中 有 重 要 生 物 活性 并 以 申 请 专 利 的 新 化 合 物 达 200多 种 。 2国 内 海 洋 生 物 制 药 的 发 展 简 史 1） 中 国 是 世 界 最 早 应 用 海 洋 药 物 的 国 家 ， 公元 前 3世 纪 的 黄 帝 内 经 中 ， 就 有 用 乌 贼 骨和 鲍 鱼 汁 治 病 的 药 房 。 2） 1979年 7月 召 开 了 我 国 首 次 海 洋 药 物 座 谈会 ， 标 志 着 我 国 海 洋 药 物 研 究 得 到 国 家 重 视 。1996年 海 洋 药 物 纳 入 国 家 “ 863”计 划 ， 国 内海 洋 药 物 进 入 快 速 发 展 期 。 第 二 节 .海 洋 生 物 活 性 物 质 一 、 海 洋 生 物 简 介 海 洋 占 地 球 表 面 积 的 71%， 蕴 涵 了 丰 富 的 生物 资 源 ， 数 量 达 20余 万 种 。 海 洋 生 物 包 括 海 洋 动 物 、 海 洋 植 物 和 海 洋 微生 物 。 植 物 主 要 以 藻 类 为 主 占 99%以 上 。 按 生 活 方 式 分 ， 海 洋 生 物 分 为 浮 游 生 物 游 泳生 物 和 底 栖 生 物 。 二 .海 洋 生 物 活 性 物 质 及 应 用 海 洋 生 物 长 期 生 活 在 高 盐 、 高 压 、 低 温 等 异 于 陆 地环 境 的 特 点 ， 在 此 特 殊 环 境 中 海 洋 生 物 产 生 了 独 特药 理 毒 理 作 用 的 显 著 的 活 性 物 质 按 化 学 结 构 来 分 ， 包 括 肽 类 、 萜 类 、 生 物 碱 类 、 多糖 、 苷 类 、 聚 醚 类 、 核 酸 及 蛋 白 质 等 化 合 物 。 主 要 药 理 作 用 包 括 抗 肿 瘤 、 抗 细 菌 、 抗 病 毒 等 。 （ 一 ） 海 洋 药 用 活 性 物 质 1.海 洋 生 物 抗 肿 瘤 活 性 物 质 海 洋 抗 肿 瘤 活 性 物 质 一 直 是 海 洋 药 物 研 究 的重 点 。 从 海 洋 生 物 获 得 的 次 生 代 谢 产 物 10%具 有 抗 肿 瘤 活 性 ， 有 3.5%化 合 物 具 有 抗 肿 瘤活 性 。 下 面 介 绍 一 些 具 有 抗 肿 瘤 作 用 的 海 洋活 性 物 质 。 主 要 物 质海 藻 凝 集 素 Marinactin藻 蓝 蛋 白 ET-743GIV-AGIV-B 膜 海 鞘 素褐 藻 糖 胶 苔 藓 虫 素海 洋 硫 酸 多 糖 聚 古 罗 糖 脂 海 兔 毒 肽蛤 素 血 管 形 成 抑 制 因 子SalinosporamideA 海 绵 提 取 物Trioxacarcins ThiocoralineAmphidinolide HalomonAmphidinoketide 6-硫 代 鸟 嘌 呤Alteramide 鲎 素 （ 二 ） .海 洋 生 物 抗 菌 抗 炎 活 性 物 质 1） 该 物 质 主 要 存 在 于 海 绵 、 海 藻 、 海 洋 纤 毛虫 、 海 洋 细 菌 、 海 洋 真 菌 等 生 物 。 2） 最 早 一 批 海 洋 药 物 就 是 抗 菌 药 物 。 3） 从 海 洋 生 物 中 提 取 的 抗 菌 、 抗 炎 类 化 合 物有 脂 肪 酸 类 、 糖 脂 类 、 丙 烯 酸 类 、 苯 酚 类 、溴 苯 酚 类 、 吲 哚 类 、 酮 类 、 多 糖 类 、 多 肽 类 、N-糖 苷 类 、 胡 萝 卜 素 类 等 。 4） 1946年 ， 由 牛 津 大 学 的 Edward Abraham教授 头 孢 菌 素 C。 此 后 ， 水 解 得 的 头 孢 菌 素 钠 为海 洋 微 生 物 中 发 现 并 开 发 成 功 的 第 一 个 “ 海洋 新 抗 ” ， 开 创 了 开 发 海 洋 新 抗 生 素 药 的 先例 。 5） 在 海 参 中 提 取 的 海 参 皂 苷 抗 真 菌 有 效 率 达88.5 ， 这 是 人 类 历 史 上 第 一 个 从 动 物 中 找到 的 抗 真 菌 皂 苷 （ 三 ） 海 洋 生 物 抗 病 毒 活 性 物 质 1） 抗 病 毒 海 洋 活 性 物 质 主 要 存 在 于 海 绵 、 珊 瑚 、海 鞘 、 海 藻 等 海 洋 生 物 ， 活 性 成 分 主 要 为 多 糖 类 、萜 类 、 生 物 碱 类 等 化 合 物 。 2） 目 前 国 内 抗 病 毒 海 洋 药 物 有 珍 宁 注 射 液 、 海 力特 、 益 肝 注 射 液 等 。 3)阿 糖 胞 苷 于 1955年 被 美 国 FDA批 准 用 于 治 疗 人 眼单 纯 疱 疹 病 毒 感 染 。 这 是 第 一 个 抗 病 毒 海 洋 药 物 ，也 是 第 一 个 海 洋 天 然 产 物 衍 生 而 来 并 最 终 成 功 上 市的 药 物 。 4） 从 贪 婪 屈 海 绵 中 分 离 得 到 的 抗 有 丝 分 裂 和抗 突 变 活 性 的 倍 半 萜 ， Avarol和 Avarone在 体外 0.1 l/ml就 有 可 以 抑 制 HIV病 毒 复 制 ， 是一 种 很 有 前 途 的 抗 艾 滋 病 药 物 。 5） 从 海 藻 中 发 现 的 抗 病 毒 活 性 物 质 主 要 是 多糖 类 在 海 藻 中 分 离 得 到 硫 酸 多 糖 聚 甘 古 脂 是中 国 拥 有 知 识 产 权 的 第 一 个 抗 艾 滋 病 国 家 一类 新 药 。 （ 四 ） 海 洋 生 物 抗 血 糖 活 性 物 质 1） 毛 蚶 水 解 液 具 有 降 血 糖 作 用 毛 蚶 水 解 液具 有 降 血 糖 、 降 血 脂 的 功 能 。 2） 文 蛤 提 取 物 的 降 血 糖 作 用 早 在 汉 代 的 金匮 要 略 万 论 记 载 ： “ 治 疗 渴 欲 饮 水 不 止 者 ，文 蛤 散 主 之 。 ” 消 渴 的 临 床 特 征 为 血 糖 高 及糖 尿 ， 常 并 发 脂 代 谢 紊 乱 ， 这 与 现 代 医 学 的糖 尿 病 相 似 。 3） 鲨 肝 刺 激 物 质 的 降 血 糖 作 用 鲨 肝 刺 激 物质 是 从 幼 鲨 肝 脏 提 取 出 一 种 能 刺 激 肝 细 胞 有丝 分 裂 和 DNA 合 成 的 促 肝 再 生 活 性 物 质 ,命 名为 肝 刺 激 物 质 (shark hepatic stimulator substance， SHSS)， 具 有 降 血 糖 的 药 理 作 用 （ 五 ） 海 洋 生 物 抗 心 脑 血 管 药 物 1） 研 究 的 主 要 活 性 物 质 是 多 糖 及 其 衍 生 物 ，包 括 海 藻 多 糖 、 甲 壳 多 糖 、 硫 酸 软 骨 素 、 海参 粘 多 糖 、 刺 参 粘 多 趟 、 羊 栖 菜 多 糖 等 。 2） 软 体 动 物 麝 香 鞘 中 发 现 的 麝 香 鞘 毒 素 ， 具有 持 续 的 降 血 压 的 作 用 ， 是 迄 今 为 止 人 们 所知 道 的 活 性 最 强 的 降 血 压 物 质 ， 其 效 应 比 硝酸 甘 油 强 几 千 倍 。 3） 海 葵 毒 素 具 有 强 心 作 用 ， 但 是 却 不 影 响 心律 ， 有 希 望 开 发 成 替 代 洋 地 黄 毒 苷 （ 心 律 不起 的 副 反 应 ） 的 生 物 药 物 。 另 外 还 有 海 洋 抗 疲 劳 活 性 物 质 、 海 洋 抗 氧 化活 性 物 质 等 。 第 三 节 .海 洋 生 物 毒 素 海 洋 毒 素 是 指 从 海 洋 生 物 中 分 离 出 的 具 有 强烈 生 理 活 性 ， 特 别 是 致 命 的 活 性 物 质 ， 主 要作 用 于 钠 离 子 ， 钾 离 子 等 离 子 通 道 。 （ 一 ） 海 葵 毒 素 地 中 海 槽 沟 海 葵 (Anemonia sulcata)中 的 一 类 有 毒多 肽 ， 可 引 起 神 经 和 心 脏 中 毒 ， 并 可 抑 制 蛋 白 水 解酶 活 性 。 海 葵 毒 素 的 分 离 新 鲜 海 葵 用 70%乙 醇 提 取 提 取 液 经 浓 缩 再 脱 脂 用 丁 醇 提 取 毒 素 然 后 用 离 子 交 换 层 析 聚 葡 萄 糖 过 滤 纯 化 海 葵 毒 素 2） 海 葵 毒 素 的 合 成 海 葵 毒 素 是 从 海 洋 生 物 中 分 离 出 的 一 种 剧 毒物 质 ， 分 子 式 为 C129H223N3O54， 可 能 存 在 的异 构 体 数 目 为 2的 71次 方 ， 因 此 合 成 海 葵 毒 素是 一 项 极 具 挑 战 性 的 工 作 。 哈 佛 大 学 Kishi教 授 领 导 的 研 究 小 组 经 过 8年努 力 ， 于 1989年 完 成 了 海 葵 毒 素 的 全 合 成 。 海 葵 毒 素 的 全 合 成 是 有 机 化 学 100多 年 来 积 极探 索 、 不 断 积 累 的 结 果 ， 它 的 成 功 预 示 着 有机 合 成 必 将 步 入 新 的 辉 煌 。 （ 二 ） 芋 螺 毒 素 芋 螺 毒 素 (conotoxin或 conopeptide,或 CTX)，由 海 洋 腹 足 纲 软 体 动 物 芋 螺 (Conus)的 毒 液 管和 毒 囊 内 壁 的 毒 腺 所 分 泌 ， 由 许 多 单 一 毒 肽组 成 的 鸡 尾 酒 样 的 混 合 毒 素 ， 主 要 成 分 是 一些 对 不 同 离 子 通 道 及 神 经 受 体 高 专 一 性 的 活性 多 肽 化 合 物 。 该 类 毒 素 对 疾 病 不 同 发 展 阶段 和 不 同 部 位 可 能 存 在 不 同 作 用 ， 是 临 床 药物 的 潜 在 开 发 点 。 （ 三 ） 西 加 毒 素 1） 20世 纪 60年 代 首 次 从 中 毒 的 鱼 中 分 离 出 ，是 一 种 剧 毒 的 聚 醚 类 化 合 物 。 2） 致 死 剂 量 为 0.45 g/kg。 3） 自 然 界 中 分 布 最 广 的 一 种 毒 素 。 （ 四 ） 石 房 蛤 毒 素 1） 1957年 从 阿 拉 斯 加 白 塔 哈 中 分 离 出 来 的 剧毒 麻 痹 性 甲 壳 类 毒 素 。 2） 海 洋 中 约 有 27000种 藻 类 ， 其 中 约 有 0.2 %能 产 生 毒 素 。 石 房 蛤 毒 素 （ Saxitoxin，STX） 是 已 知 毒 性 最 强 的 海 洋 生 物 毒 素 之 一 ，为 贝 类 神 经 麻 痹 中 毒 （ Paralytic shellfish poison， PSP） 的 主 要 毒 素 之 一 。 （ 五 ） 河 豚 毒 素 1） 河 豚 ， 为 哺 乳 纲 淡 水 豚 科 动物 的 统 称 。 淡 水 豚 总 科（ Platanistoidea） 属 鲸 目 ， 拥 有四 个 栖 息 于 淡 水 河 流 及 河 口 的 现存 海 豚 科 品 种 ： 当 中 三 个 生 活 在淡 水 河 中 ； 而 另 外 一 个 品 种 ， 即普 拉 塔 河 豚 （ 拉 河 豚 ） 则 是 生 活在 咸 水 河 口 及 近 岸 海 洋 ， 然 而 ，于 科 学 分 类 中 ， 它 仍 被 列 为 淡 水豚 总 科 而 不 是 海 豚 科 。 未 成 年 的淡 水 豚 为 灰 色 ， 成 熟 后 就 会 变 为粉 红 色 。 特 别 注 意 ： 河 豚 为 哺 乳 动 物 ， 无毒 ； 有 关 同 音 而 且 有 毒 的 鱼 类 ，见 “ 河 鲀 ” 。 2） 河 豚 毒 素 是 一 种 毒 性 很 强 的 神 经 毒 素 ， 它对 神 经 细 胞 膜 的 钠 离 子 通 道 有 专 一 性 作 用 ，能 阻 断 神 经 冲 动 的 传 异 ， 使 神 经 末 梢 和 中 枢神 经 发 生 麻 痹 。 有 证 据 说 明 ， 河 豚 毒 素 的 胍基 对 阻 断 钠 离 子 通 道 起 决 定 性 作 用 。 3） 河 鲀 毒 素 (tetrodotoxin,TTX)是 鲀 鱼 类（ 俗 称 河 豚 鱼 ） 及 其 它 生 物 体 内 含 有 的 一 种生 物 碱 。 其 分 子 式 为 C11H17O8N3， 分 子 量 为319。 该 毒 素 经 腹 腔 注 射 对 小 鼠 的 LD50为8 g/kg， 曾 一 度 被 认 为 是 自 然 界 中 毒 性 最 强的 非 蛋 白 类 毒 素 。 河 鲀 毒 素 的 化 学 性 质 稳 定 ，一 般 烹 调 手 段 难 以 破 坏 。 中 毒 后 也 缺 乏 有 效的 解 救 措 施 。 河 豚 毒 素 纯 品 的 国 际 市 场 价 每克 约 达 21万 美 元 ， 具 有 极 高 商 业 价 值 。 （ 六 ） 赤 潮 毒 素 1） 赤 潮 生 物 分 泌 赤 潮 毒 素 ， 当 鱼 、 贝 类 处 于有 毒 赤 潮 区 域 内 ， 摄 食 这 些 有 毒 生 物 ， 虽 不能 被 毒 死 ， 但 生 物 毒 素 可 在 体 内 积 累 ， 其 含量 大 大 超 过 食 用 时 人 体 可 接 受 的 水 平 。 这 些鱼 虾 、 贝 类 如 果 不 慎 被 人 食 用 ， 就 引 起 人 体中 毒 ， 严 重 时 可 导 致 死 亡 。 什 么 是 赤 潮 呢 ？ 赤 潮 又 称 红 潮 或 有 害 藻 水 华 ， 通 常 是 指 海 洋微 藻 、 细 菌 和 原 生 动 物 在 海 水 中 过 度 增 殖 或聚 集 致 使 海 水 变 色 的 一 种 现 象 。 赤 潮 不 一 定 都 是 红 色 的 ， 发 生 赤 潮 时 ， 海 水 除 了 会变 成 红 色 ， 还 能 变 成 桔 红 色 、 黄 色 、 绿 色 、 褐 色 。赤 潮 是 一 种 自 然 生 态 现 象 ， 圣 经 中 已 有 记 载 ， 相 当一 部 分 赤 潮 是 无 害 的 ， 它 们 自 生 自 灭 ， 然 而 ， 近 年来 赤 潮 的 频 繁 发 生 和 规 模 的 不 断 扩 大 ， 破 坏 了 渔 业资 源 和 海 产 养 殖 业 ， 赤 潮 毒 素 也 严 重 威 胁 着 人 类 的生 命 安 全 。 第 四 节 作 为 生 物 功 能 材 料 的 海 洋 活 性物 质 1.生 物 功 能 材 料 是 指 由 生 物 体 产 生 ， 具 有 支持 细 胞 结 构 和 机 体 形 态 的 一 类 功 能 性 生 物 大分 子 。 2主 要 有 甲 壳 胺 制 作 的 抗 凝 剂 、 手 术 缝 合 线 等 ，海 藻 胶 的 钠 盐 制 作 的 增 稠 剂 、 稳 定 剂 、 乳 化剂 和 膨 松 剂 。 第 五 节 作 为 信 息 素 和 防 御 剂 的 海 洋 活性 物 质 1） 海 参 在 受 到 鱼 类 攻 击 时 ， 放 出 居 维 氏 管 ，其 中 含 有 强 类 毒 素 海 参 皂 苷 -A来 攻 击 外 敌 。 2） 当 秀 丽 黄 海 葵 在 附 近 的 个 体 受 损 伤 时 呈 现显 著 的 收 缩 行 为 ， 其 原 因 物 质 是 氯 化 -1-丙 铵 ，这 是 一 种 海 洋 无 脊 椎 动 物 的 信 息 素 。 3） 海 洋生 物 特 殊 功 能 物 质 在 研 究 开 发 信 息 素 杀 虫 剂灭 菌 剂 除 草 剂 和 拒 食 剂 等 方 面 有 重 要 意 义 。