口服降糖药物—课件

第 24章 糖尿病口服降糖药 小强 不同降糖药的主要作用部位 Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254. DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类 . 葡萄糖吸收 肝脏葡萄糖 过度合成 胰岛素分泌受损 胰岛素 抵抗 胰腺 血糖水平 肌肉和 脂肪 肝脏 双胍类 TZDs 双胍类 磺脲类 格列奈类 TZDs -糖苷酶 抑制剂 胃肠道 DPP-4 抑制剂 DPP-4抑制剂 双胍类 口服降血糖药分类 $ 双胍类 $ 磺脲类 $ - 葡萄糖苷酶抑制剂 $噻唑烷二酮类 $ 非磺脲类促胰岛素分泌剂 $ GLP-1及其类似物和 DPP-4抑制剂 噻唑烷二酮类 20世纪 80年代初研制的一类提高胰岛素敏 感性来治疗 2型糖尿病的药物。也称格列酮 类 曲格列酮（瑞泽林） 罗格列酮（ 文迪雅、太罗、爱能 ） 吡格列酮（ 艾汀、 瑞彤、 卡司平 ） 胰岛素增敏剂 (噻唑烷二酮） 机制：激活 PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体 )， PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、 脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性 减轻外周组织对胰岛素的抵抗：促进肌肉脂肪摄 取利用葡萄糖 减少肝中糖异生作用 降低血压、降低尿白蛋白、抑制炎症反应、降低 血浆游离脂酸。 噻唑烷二酮类药物适应症 2型糖尿病患者。 通过饮食和运动控制不佳的 2型糖尿病患 者。 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的 2 型糖尿病患者。 单用胰岛素控制不佳的 2型糖尿病患者。 噻唑烷二酮类用法用量 （文迪雅） 每片含 2mg、 4mg或 8mg 口服，服药与进食无关。单药治疗：初始剂量可 为一日 4mg，每日一次或分两次口服，可逐渐加 量至一日 8mg。 与磺酰脲类联合用药：初始剂量可为一日 4mg， 每日一次或分两次口服，发生低血糖时，减少磺 脲类用量。与二甲双胍联合用药：初始剂量可为 一日 4mg，每日一次或分两次。 12周后若空腹血 糖控制不理想，剂量增加至一日 8mg。最大推荐 剂量为每日 8mg，每日一次或分两次口服。 格列酮类副作用 肝功能异常，水肿，体重增加，轻中度 的贫血。与二甲双胍合用时贫血的发生 率高于单用该品或与磺脲类药物合用。 骨折风险增加，多发于外周， ？心梗（ meta-罗格列酮） ？膀胱癌（吡格列酮） 噻唑烷二酮类药物禁忌证 过敏者 糖尿病酮症酸中毒患者 l型糖尿病患者。 水肿患者应慎用本类药物。 肝功能异常 不推荐 18岁以下患者服用该品。 妊娠和哺乳妇女应避免服用。 曲格列酮： 1997年 FDA批准 ,2000年 3月 FDA停用（肝 毒性作用） 吡格列酮（ 爱妥糖，日本武田）： 膀胱癌风险 在法国已停用。 我国 2012年 4月 24日增加 禁忌 ：现有或 既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患 者禁用本品 罗格列 酮（文迪雅 ）： 2010年 9月 23日因心血管风 险退出欧美市场， 2010年 10月 16日，中国食品药品监督 管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的 12种同类 产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者 65岁以上 患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖 药无法控制 血糖 的情况下使用。而且在药店必须严格凭 处 方 购买。 口服降血糖药分类 $ 双胍类 $ 磺脲类 $ - 葡萄糖苷酶抑制剂 $ 噻唑烷二酮类 $非磺脲类促胰岛素分泌剂 $ GLP-1及其类似物和 DPP-4抑制剂 格列奈类 机制与磺酰脲类基本相同：与胰岛 细胞膜 处依赖 ATP的钾离子通道上的 36 Kd蛋白特 异性结合，使钾通道关闭， 细胞去极化 ,钙 通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌 不同：与 SUR（磺酰脲受体）结合位点不 同 较前者促胰岛素分泌效果快速而短暂；与 血糖浓度有关血糖高时作用强，血糖低时 效果减弱，低血糖少 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈（诺和龙）： 苯甲酸衍生物， 0.5mg, 1mg, 2mg 此药特点为对基础胰岛素分泌无明显刺激，当 糖负荷后胰岛素分泌的刺激作用强，有利于控 制餐后高血糖，便于病人就餐时服用 92经粪便排出， 那格列奈： 苯丙氨酸衍生物， 120mg/片 14 瑞格列奈 药代动力学 血糖峰值 ： 60分钟左右 半 衰 期： 30-60分钟 血浆胰岛素水平升高：餐后 30-90分钟 餐后血糖下降开始时间： 45分钟 持续时间：约 4小时 适应症 2型糖尿病患者经饮食运动未有效控制高血 糖，胰岛 细胞有一定功能 无急性并发症， 无代偿性心衰，不稳定性心绞痛，严重心 律失常 不合并妊娠，哺乳 无严重肝肾功能不全 用法，用量 用法：餐前即刻服用，每日 2-3次起始 0.5mg，最大单次剂量 4mg。 进餐服药，不进餐不服药 餐时血糖调节 剂 不良反应及注意事项 低血糖，轻微，碳水化合物较易纠正 消化道反应，轻微，恶心，呕吐，腹痛， 腹泻 过敏反应，皮疹 肝脏酶升高，有明显肝肾损害者禁用 孕妇，哺乳，儿童禁用 与胰岛素增敏剂合用增加低血糖风险 口服降血糖药分类 $ 双胍类 $ 磺脲类 $ - 葡萄糖苷酶抑制剂 $ 噻唑烷二酮类 $ 非磺脲类促胰岛素分泌剂 $GLP-1及其类似物和 DPP-4抑 制剂 1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多 的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进 B细 胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素” 定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为 肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰高糖素样肽 1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖 的促胰岛素分泌多肽 (GIP) Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266. 肠促胰素的发现与历史 $GLP-1及其类似物和 DPP-4 肠促胰素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较 静脉血糖浓度 (m g/d L) 时间 (分钟 ) C肽 (n mo l/L) 200 100 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 时间 (分钟 ) 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖 静脉用葡萄糖 * * * * * * * 平均值 SE; N=6; *p.05; 01-02=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society . 肠促胰素有重要的生理功能 肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的一种激素 人们发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄 糖能刺激更多的胰岛素分泌。由此发现了肠促胰素和肠促胰素 效应。 肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的 60% 肠促胰素通过多种方式影响血糖稳态，包括葡萄糖依赖的胰岛 素分泌、餐后胰高糖素分泌的抑制以及延缓胃排空，降低食欲 等 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 半衰期只有 12分钟，皮下注射后， GLP-1 迅速降解，必须静点方能奏效，不便于使 用， 目前以 GLP-1为通道改善血糖控制的 方法 模拟 GLP-1作用的药物 不被 DPP-4降解的 GLP-1衍生物 GLP-1类似物 利那鲁肽 (Liraglutide) 能模拟 GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽 (exendin-4) 延长内源性 GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂 西格列汀 (捷诺维 ) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 维格列汀（佳维乐） 沙格列汀（安立泽） Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940 GLP-1在人体中的效用 : 调节血糖的作用机制 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 进食促进 GLP-1分泌 增加 细胞反应 细胞 : 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 促进饱胀感 降低食欲 降低 细胞负荷 细胞 : 减少餐后胰高血糖素分 泌 肝脏 : 胰高血糖素水平下降 减少肝糖输出 胃 : 延缓胃排空 26 百泌达 ：起始方便、治疗简单 首次注射后 , 百泌达预充笔可在低于 25C的室温中保存 针头细 ,创伤小 每支预充笔可使用一个月 每天给药 2次，给药时间为 2顿主餐前 1小时内 * 无需根据进餐量或运动量调整剂量 无需额外监测血糖 第一个月 5ug每天两次，第二个月开始 10ug每天两次 * 两餐之间至少间隔 6小时 详见相关的使用说明和安全信息 百泌达适应症 本品用于改善 2型糖尿病患者的血糖控制， 适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二 甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的 患者。 降糖、减重！ 百泌达不良反应 上市以来报告了下述不良反应： 胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、 胃肠胀气（少见），急性胰腺炎（罕见） 变态反应：过敏反应（非常罕见） 报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖 性的轻度到中度恶心。大多数治疗开始时 出现恶心的患者，症状的发生频度和严重 程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。 29 注意事项 百泌达 不能代替胰岛素，用于需胰岛素治疗的糖尿病患者；不 能用于 1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗 使用百泌达 的患者需注意急性胰腺炎的症状或症候（持续的、 严重的腹痛，可伴有呕吐）。如果怀疑有急性胰腺炎，需停用百 泌达 或其它可疑药物。如果胰腺炎被确诊，且未发现其它可能 的胰腺炎的病因，则不建议重新使用百泌达 需注意过敏反应的症状或症候 BYETTA European Package Insert, 2007. 百泌达 重要安全性信息 30 百泌达 重要安全性信息 （续） 注意事项 （续） 终末期肾脏疾病或严重肾功能损伤或严重胃肠道 疾病患者，不建议使用百泌达 使用百泌达的患者需注意观察肾功能改变，包括 合并使用可能影响肾功能或引起脱水的药物如利 尿剂、 ACEI及 NSAID，注意恶心、呕吐和 /或腹泻 的发生，这些可能会引起脱水 百泌达和磺脲类药物合用时可能会增加低血糖风 险。为避免低血糖风险，建议降低磺脲类药物剂 量 不良反应 最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、抖动感 、头晕、头痛及消化不良 See accompanying Prescribing Information ACE = angiotensin converting enzymes; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug 31 百泌达 重要安全性信息 （续） 药物相互作用 百泌达 延缓胃排空，可降低其它口服药的吸收程度与速度，当与其它 需经胃肠道快速吸收的口服药物合用时需谨慎 疗效依赖于阈浓度的口服药物如抗生素等，与 百泌达 合用时，需在百泌达 注射前至少 1小时服用。如 果该药物需要与食物同服，建议在不注射百泌达 的那餐时服用 完整的安全性信息及其它注意事项，请见药物使用说明书 详见药物使用说明 DPP-4抑制剂 阻断 GLP - 1和 GLP快速降解为断裂的肽类 , GLP - 1和 GLP完整的分子结构保持的时间 得以延长 ,升高了内源性肠促胰岛素水平 ,充 分发挥其在血糖调节中的有益作用 维格列汀 -佳维乐，诺华 西格列汀 -捷诺维，默沙东 利格列汀 -欧唐宁，礼来 -勃林格殷格翰 西格列汀 第一个批准用于治疗 2型 糖尿病 的 DPP-4抑 制剂， 2006年 10月 17日 FDA正式批准上市 【 主要成分 】 磷酸 西格 列汀 【 规格 】 (1)25mg (2)50mg (3)100mg 铝塑板包装， 7 片 /板； 1 板 /盒、 2 板 /盒 适应症及用法用量 单药治疗 本品配合饮食控制和运动，用于改善 2型糖 尿病患者的血糖控制。 本品单药治疗的推荐剂量为 100 mg每日一 次。本品可与或不与食物同服。 禁忌及注意事项 禁忌 :对本品中任何成份过敏者禁用。 注意事项 :1、本品不得用于 1型糖尿病患者 或治疗糖尿病酮症酸中毒。 2、与黄酰脲类 物联合使用时发生低血糖。 3、超敏反应： 本品上市后在患者的治疗过程中发现了以 下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应 、血管性水肿和剥脱性皮肤损害。 4、肾功 能不全的患者使用时应减量 欧唐宁 利格列汀 礼来 -勃林格联盟 适应症 与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制 和运动，可用于成年 2型糖尿病患者的血糖控制。 用法用量 成人 推荐剂量 5 mg，每日 1次。如果遗漏给药 ，下次服药时不需服用双倍剂量。空腹或餐后服用均可 注意事项 促胰岛素分泌药或胰岛素与利格列汀合用时，需 要较低剂量以减少低血糖的风险。应提醒患者发生低血糖 症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。妊娠和 哺乳期妇女慎用。儿童不宜使用。 肝肾功能不全者无需调整剂量。 37 降糖药的应用原则 1. 同类口服降糖药不联用 2. 磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始 3. 口服降糖药联用一般不超过 2 种 4. 严格掌握适应症和禁忌症 5. 妊娠、哺乳期不用口服降糖药 6. 口服降糖药用到最大量仍无效，及早用 胰岛素 谢谢！