卫生毒理学基本概念

第 一 章 毒 理 学 基 本 概 念 第 一 节 毒 物 、 毒 性 和 毒 作 用一 .毒 物 及 其 分 类1.毒 物 （ Poison） 在 一 定 条 件 下 ， 以 较 小 剂 量 进 入 机 体 就 能干 扰 正 常 的 生 化 过 程 或 生 理 功 能 ， 引 起 暂 时 或永 久 性 的 病 理 改 变 ， 甚 至 危 及 生 命 的 化 学 物 质称 为 毒 物 （ toxicant poison） 。 凡 是 少 量 物 质 进 入 机 体 后 ， 能 与 机 体 组 织发 生 化 学 和 物 理 化 学 作 用 ， 破 坏 正 常 生 理 功 能 ，引 起 机 体 暂 时 的 或 永 久 的 病 理 状 态 ， 我 们 就 称该 物 质 为 毒 物 。 在 人 类 生 活 环 境 中 ， 存 在 的 这类 物 质 称 为 环 境 有 害 物 质 。 深 圳 龙 翔 医 院 农 用 化 学 品 工 业 化 学 品 化 工 产 品 药 物 及 医 用 化 学 品 食 品 添 加 剂 日 用 化 学 品 各 种 环 境 污 染 物 生 物 霉 菌 毒 素 化 学 致 癌 物 军 事 毒 物 等 毒 物 发 生 效 应 取 决 于 机 体 吸 收 后 分 布 全 身 ，最 后 在 靶 器 官 中 达 到 一 定 剂 量 与 该 器 官 相 互作 用 后 ， 才 出 现 毒 性 效 应 。 常 将 这 一 过 程 划分 为 三 个 时 相 ：接 触 相 (exposure phase)毒 物 动 力 相 (toxicologytic phase)毒 效 相 (toxic effect phase)毒 物 活 性 物 质 的有 效 剂 量 出 现 效 应毒 物 作 用 的 三 个 时 相 可 吸收 的毒 物毒 物 存 在 的剂 型 和 剂 量 吸 收 、 分 布 代 谢 、 排 出靶 器 官 中 与受 体 相 互 作 用 二 .毒 性 （ toxicity） 及 其 分 级 毒 性 是 一 种 物 质 对 机 体 造 成 损 害 的 能 力 。物 质 有 毒 与 无 毒 是 相 对 的 ， 任 何 一 种 化 合 物 进入 机 体 ， 只 要 达 到 一 定 剂 量 ， 均 能 对 健 康 产 生有 害 作 用 。 影 响 毒 性 的 因 素 ： 剂 量 是 影 响 化 学毒 物 毒 性 的 关 键 因 素 。 除 此 之 外 ， 还 要 考 虑 到 ： 与 机 体 接 触 数 量 是 决 定 因 素 。 与 机 体 接 触 的 方 式 、 途 径 。 接 触 时 间 、 速 率 和 频 率 物 质 本 身 的 化 学 性 质 和 物 理 性 质 。 选 择 毒 性 （ selective toxicity） 系 指 一 种 化学 毒 物 只 对 某 种 生 物 产 生 损 害 作 用 ， 而 对 其 他种 类 生 物 无 害 ； 或 只 对 机 体 内 某 一 组 织 器 官 有毒 性 ， 而 对 其 他 组 织 器 官 不 具 有 毒 性 作 用 。化 学 毒 物 出 现 选 择 毒 性 的 原 因 可 能 在 于 ： 物 种 和 细 胞 学 差 异 ： 不 同 生 物 或 组 织 器 官 对 化 学 毒 物 生 物 转 化 过程 的 差 异 ： 不 同 组 织 器 官 对 化 学 毒 物 亲 和 力 的 差 异 ： 不 同 组 织 器 官 对 化 学 毒 物 所 致 损 害 的 修 复 能力 的 差 异 ： 在 毒 理 学 研 究 中 ， 不 同 阶 段 的 试 验 可 用于 观 察 化 学 物 质 的 不 同 毒 作 用 或 毒 性 终 点(end-point)。 如 急 性 毒 性 试 验 以 受 试 物 引 起 的 机体 死 亡 为 毒 性 终 点 指 标 ； 亚 慢 性 、 慢 性 毒 性试 验 以 受 试 物 造 成 的 生 理 、 生 化 、 代 谢 等 过程 的 异 常 改 变 为 毒 性 终 点 指 标 ； 而 遗 传 毒 理学 试 验 则 以 受 试 物 导 致 的 基 因 突 变 、 染 色 体畸 变 、 畸 形 、 肿 瘤 形 成 等 为 毒 性 终 点 。 因 许多 毒 性 终 点 之 间 无 法 类 比 ， 故 化 学 物 质 的 毒性 分 级 标 准 以 终 点 为 基 础 ， 如 急 性 毒 性 根 据LD 50分 级 ， 致 畸 物 则 根 据 致 畸 指 数 分 级 。 三 .毒 性 作 用 及 其 分 类 是 其本 身 或 代 谢 产 物 在 作 用 部 位 达 到 一 定 数 量 并与 组 织 大 分 子 成 分 互 相 作 用 的 结 果 。 毒 性 作用 又 称 毒 效 应 ， 是 化 学 毒 物 对 机 体 所 致 的 不良 或 有 害 的 生 物 学 改 变 ， 故 又 称 不 良 效 应 或有 害 效 应 。毒 性 作 用 的 特 点 是 ， 在 接 触 化 学 毒 物 后 ， 机体 表 现 出 各 种 功 能 障 碍 、 应 激 能 力 下 降 、 维持 机 体 稳 态 能 力 降 低 及 对 于 环 境 中 的 其 他 有害 因 素 敏 感 性 增 高 等 。 化 学 物 质 的 毒 作 用 (toxic effect)是 其 本身 或 代 谢 产 物 在 作 用 部 位 达 到 一 定 数 量 并停 留 一 定 时 间 ， 与 组 织 大 分 子 成 分 互 相 作用 的 结 果 。 毒 作 用 又 称 为 毒 效 应 ， 是 化 学物 质 对 机 体 所 致 的 不 良 或 有 害 的 生 物 学 改变 ， 故 又 可 称 为 不 良 效 应 、 损 伤 作 用 或 损害 作 用 。 化 学 毒 物 的 毒 性 作 用 可 根 据 其 特 点 、 发 生 的时 间 和 部 位 ， 按 不 同 方 法 进 行 分 类 。（ immediate effect and delayed effect） ： 速 发 作 用 指 某 些 化 学 毒 物 与 机 体 接 触 后 在短 时 间 内 出 现 的 毒 效 应 。 迟 发 作 用 指 机 体 接 触 化 学 毒 物 后 ， 经 过 一定 的 时 间 间 隔 才 表 现 出 来 的 毒 效 应 。（ local effect and systemic effect） ： 局 部 作 用 指 发 生 在 化 学 毒 物 与 机 体 直 接 接触 部 位 处 的 损 伤 作 用 。 是 指 化 学 毒 物 吸 收 入 血 后 ， 经 分 布过 程 达 到 体 内 其 他 器 官 所 引 起 的 毒 效 应 。 多数 引 起 全 身 作 用 的 化 学 毒 物 并 非 引 起 所 有 组织 器 官 的 损 害 ， 其 作 用 点 往 往 只 限 于 一 个 或几 个 组 织 器 官 ， 这 样 的 组 织 器 官 称 为（ target organ） 。 （ reversible effect and irreversible effect） 指停 止 接 触 化 学 毒 物 后 ， 造 成 的 损 伤 可 以 逐 渐恢 复 。 是 指 停 止 接 触 化 学 毒物 后 ， 损 伤 不 能 恢 复 ， 甚 至 进 一 步 发 展 加 重。 化 学 毒 物 的 毒 性 作 用 是 否 可 逆 主 要 取 决 于被 损 伤 组 织 的 再 生 能 力 。 4 (hypersensibility):也 称 (allergic reaction)。 该 反 应与 一 般 的 毒 性 反 应 不 同 。 首 先 ， 某 些 作 为 半抗 原 的 化 学 物 质 (致 敏 原 )与 机 体 接 触 后 ， 与内 源 性 蛋 白 结 合 为 抗 原 并 激 发 抗 体 产 生 ， 称为 致 敏 ； 当 再 度 与 该 化 学 物 质 或 结 构 类 似 物质 接 触 时 ， 引 发 抗 原 抗 体 反 应 ， 产 生 典 型 的过 敏 反 应 症 状 。 化 学 物 质 所 致 的 过 敏 性 反 应在 低 剂 量 下 即 可 发 生 ， 难 以 观 察 到 剂 量 反应 关 系 。 损 害 表 现 多 种 多 样 ， 轻 者 仅 有 皮 肤症 状 ， 重 者 可 致 休 克 ， 甚 至 死 亡 。 5. （ Idiosyncratic reaction） :某 些人 有 先 天 性 的 遗 传 缺 陷 ， 因 而 对 于 某 些 化 学 毒物 表 现 出 异 常 的 反 应 性 。 如 肌 肉 松 弛 剂 琥 珀 酰胆 碱 正 常 时 可 为 血 浆 中 的 拟 胆 碱 酯 酶 迅 速 分 解 ，故 作 用 时 间 很 短 。 6. (Hyper-sensibility)： 指 某 一 群 体 在 接触 较 低 剂 量 的 特 定 化 学 毒 物 后 ， 当 大 多 数 成 员尚 未 表 现 出 任 何 异 常 时 ， 就 有 少 数 个 体 出 现 了中 毒 症 状 。7. (Hyper-resistibility)： 指 接 触 某 一 化学 毒 物 的 群 体 中 有 少 数 个 体 对 其 毒 性 作 用 特 别不 敏 感 ， 可 以 耐 受 远 高 于 其 它 个 体 所 能 耐 受 的剂 量 。 文 献 中 也 称 危 险 性 ， 系 指 一 种 物 质 在 具 体的 接 触 条 件 下 ， 对 机 体 造 成 损 害 可 能 性 的 定量 估 计 。 一 般 根 据 化 学 毒 物 对 机 体 造 成 损 害的 能 力 和 与 机 体 可 能 接 触 的 程 度 ， 以 定 量 的概 念 进 行 估 计 并 用 预 期 频 率 表 示 。 对 外 来 化 合 物 的 危 险 度 进 行 估 计 是 毒 理学 的 主 要 任 务 之 一 。 可 以 从 以 下 四 个方 面 进 行 ： 从 定 性 角 度 阐 明 xenobiotics对 body可 能 存在 的 adverse effect。 以 定 量 的 概 念 确 定 body接 触 xenobiotics数量 与 其 对 机 体 adverse effect的 相 关 关 系 。 从 定 性 和 定 量 概 念 对 xenobiotics可 能 与 人类 接 触 的 实 际 情 况 做 出 估 计 ， 包 括 可 能 接 触的 人 群 范 围 ， 可 能 受 损 害 的 人 数 和 程 度 。 对 xenobiotics在 实 际 接 触 的 情 况 下 可 能 对人 群 健 康 损 害 的 程 度 作 出 估 计 ， 并 用 定 量 与概 念 将 其 表 示 。 四 、 化 学 物 质 对 机 体 产 生 的 生 物 学 作 用 既 有损 害 作 用 又 有 非 损 害 作 用 ， 但 其 毒 性 的 具 体表 现 是 损 害 作 用 。 研 究 损 害 作 用 并 阐 明 作 用机 制 是 毒 理 学 的 主 要 任 务 之 一 。 但 在 许 多 情况 下 ， 区 别 损 害 作 用 和 非 损 害 作 用 比 较 困 难， 尤 其 在 临 床 表 现 出 现 之 前 更 是 如 此 。 一 般认 为 ， 损 害 作 用 与 非 损 害 作 用 之 间 有 以 下 区别 。 (一 )损 害 作 用 所 致 的 机体 生 物 学 改 变 是 持 久 的 ， 可 逆 或 不 可 逆 的， 造 成 机 体 功 能 容 量 ， 如 进 食 量 、 体 力 劳动 负 荷 能 力 等 涉 及 解 剖 、 生 理 、 生 化 和 行为 等 方 面 的 指 标 的 改 变 ， 维 持 体 内 的 稳 态能 力 下 降 ， 对 额 外 应 激 状 态 的 代 偿 能 力 降低 以 及 对 其 他 环 境 有 害 因 素 的 易 感 性 增 高， 使 机 体 正 常 形 态 、 生 长 发 育 过 程 受 到 影响 ， 寿 命 缩 短 。 (二 )非 损 害 作 用 与 损 害 作 用 不 同 ，所 致 机 体 发 生 的 一 切 生 物学 变 化 都 是 暂 时 和 可 逆 的 ， 应 在 机 体 代 偿能 力 范 围 之 内 ， 不 造 成 机 体 形 态 、 生 长 发育 过 程 及 寿 命 的 改 变 ， 不 降 低 机 体 维 持 稳态 的 能 力 和 对 额 外 应 激 状 态 代 偿 的 能 力 ，不 影 响 机 体 的 功 能 容 量 的 各 项 指 标 改 变 ，也 不 引 起 机 体 对 其 他 环 境 有 害 因 素 的 易 感性 增 高 。 损 害 作 用 与 非 损 害 作 用 都 属 于 生 物 学 作 用 ，后 者 经 过 量 变 达 到 某 一 水 平 后 发 生 质 变 而转 变 为 前 者 。 由 于 现 有 水 平 的 限 制 ， 人 们对 于 损 害 作 用 的 认 识 尚 不 完 全 ， 现 在 认 为是 非 损 害 作 用 的 生 物 学 改 变 将 来 可 能 会 被判 定 为 损 害 作 用 。 随 着 科 学 研 究 的 不 断 深入 ， 检 测 技 术 和 手 段 的 进 步 ， 有 关 化 学 物质 的 毒 作 用 机 制 在 更 深 层 次 的 阐 明 ， 损 害作 用 的 指 标 和 概 念 必 将 不 断 得 以 更 新 。 五 、化 学 物 质 与 机 体 接 触 后 引 起 的 毒 效 应 包 括肝 、 肾 、 肺 等 实 质 器 官 损 伤 、 内 分 泌 系 统紊 乱 、 免 疫 抑 制 、 神 经 行 为 改 变 、 出 现 畸胎 、 形 成 肿 瘤 等 多 种 形 式 。 效 应 的 范 围 则从 微 小 的 生 理 生 化 正 常 值 的 异 常 改 变 到 明显 的 临 床 中 毒 表 现 ， 直 至 死 亡 。 毒 效 应 的这 些 性 质 与 强 度 的 变 化 构 成 了 化 学 物 质 的毒 效 应 谱 (spectrum 0f toxic effects)o 在 毒 理 学 研 究 中 ， 人 们 使 用 不 同 的 毒 作 用 终 点来 检 测 化 学 物 质 引 起 的 各 种 毒 效 应 。 这 些 反 映毒 作 用 终 点 的 观 察 指 标 大 致 可 以 分 为 两 类 。 一类 是 特 异 指 标 。 这 类 指 标 的 出 现 与 特 定 化 学 物质 之 间 有 着 明 确 的 因 果 关 系 ， 常 有 助 于 中 毒 机制 的 阐 明 是 其 优 点 。 不 足 之 处 是 这 样 的 指 标 在完 成 系 统 的 毒 理 学 研 究 之 前 常 难 以 确 定 。 而 且也 无 法 对 不 同 化 学 物 质 的 毒 性 大 小 进 行 比 较 。另 一 类 是 死 亡 指 标 。 该 指 标 简 单 、 客 观 、 易 于观 察 ， 虽 然 比 较 粗 糙 ， 不 能 反 映 毒 作 用 的 本 质 。但 可 作 为 衡 量 不 同 作 用 部 位 和 作 用 机 制 的 化 学物 质 毒 性 大 小 的 标 准 。 特 别 是 在 急 性 毒 性 评 价中 ， 死 亡 是 经 常 使 用 的 主 要 指 标 。 六 、化 学 物 质 被 吸 收 后 可 随 血 流 分 布 到 全 身 各 个 组织 器 官 ， 但 其 直 接 发 挥 毒 作 用 的 部 位 往 往 只 限于 一 个 或 几 个 组 织 器 官 ， 这 样 的 组 织 器 官 称 为靶 器 官 (target organ)。 组 织 器 官 成 为 化 学 物 质 的 靶 器 官 是 多 种 因 素 作用 的 结 果 。 机 体 对 于 化 学 物 质 的 处 置 过 程 、 化学 物 质 本 身 的 结 构 与 理 化 性 质 、 组 织 器 官 的 组织 结 构 与 生 理 功 能 、 代 谢 酶 的 活 化 状 态 、 化 学物 质 或 其 代 谢 产 物 与 生 物 大 分 子 如 核 酸 、 酶 、受 体 、 蛋 白 质 问 相 互 作 用 的 能 力 等 都 可 以 明 显的 影 响 化 学 物 质 对 于 特 定 组 织 器 官 的 毒 作 用 。 七 、 ， 是 指 针 对 通 过 生 物 学 屏 障 进 入 组 织 或 体液 的 化 学 物 质 及 其 代 谢 产 物 、 以 及 它 们 所引 起 的 生 物 学 效 应 而 采 用 的 检 测 指 标 ， 可分 为 接 触 生 物 学 标 志 、 效 应 生 物 学 标 志 和易 感 性 生 物 学 标 志 三 类 。 (一 )接 触 生 物 学 标 志接 触 生 物 学 标 志 (biomarker 0f exposure)是 对 各 种 组 织 、 体 液 或 排 泄 物中 存 在 的 化 学 物 质 及 其 代 谢 产 物 ， 或 它们 与 内 源 性 物 质 作 用 的 反 应 产 物 的 测 定值 ， 可 提 供 有 关 化 学 物 质 暴 露 的 信 息 。 接 触 生 物 学 标 志 又 分 为 体 内 剂 量 标 志 和生 物 效 应 剂 量 标 志 。 体 内 剂 量 标 志 可 以反 映 机 体 中 特 定 化 学 物 质 及 其 代 谢 物 的含 量 ， 即 内 剂 量 或 靶 剂 量 。 生 物 效 应 剂量 标 志 可 以 反 映 化 学 物 质 及 其 代 谢 产 物与 某 些 组 织 细 胞 或 靶 分 子 相 互 作 用 所 形成 的 反 应 产 物 含 量 。 故 生 物 效 应 剂 量 标志 的 使 用 有 助 于 准 确 的 建 立 剂 量 -反 应关 系 。 (二 )效 应 生 物 学 标 志效 应 生 物 学 标 志 (biomarker 0f effect)是 指 可 以 测 出 的 机 体 生 理 、 生化 、 行 为 等 方 面 的 异 常 或 病 理 组 织 学 方面 的 改 变 ， 可 反 映 与 不 同 靶 剂 量 的 化 学物 质 或 其 代 谢 产 物 有 关 的 健 康 有 害 效 应的 信 息 。 效 应 生 物 学 标 志 包 括 早 期 效 应 生 物 学 标 志、 结 构 和 功 能 改 变 效 应 生 物 学 标 志 和 疾 病效 应 生 物 学 标 志 。 早 期 效 应 生 物 学 标 志 主要 反 映 化 学 物 质 与 组 织 细 胞 作 用 后 ， 在 分子 水 平 产 生 的 改 变 。 结 构 和 功 能 改 变 效 应生 物 学 标 志 反 映 的 是 化 学 物 质 造 成 的 组 织器 官 功 能 失 调 或 形 态 学 改 变 。 疾 病 效 应 生物 学 标 志 与 化 学 物 质 导 致 机 体 出 现 的 亚 临床 或 临 床 表 现 密 切 相 关 ， 常 用 于 疾 病 的 筛选 与 诊 断 。 (三 )易 惑 性 生 物 学 标 志 易 感 性 生 物 学 标 志 (biomarker 0f susceptibility)是 反 映 机 体 对 化 学 物 质 毒作 用 敏 感 程 度 的 指 标 。 由 于 易 感 性 的 不 同 ，性 质 与 剂 量 相 同 的 化 学 物 质 在 不 同 个 体 中 引起 的 毒 效 应 常 有 很 大 差 异 ， 这 种 差 异 的 产 生是 多 种 因 素 综 合 作 用 的 结 果 ， 其 中 遗 传 因 素起 到 了 十 分 重 要 的 作 用 。 易 感 性 生 物 学 标 志主 要 用 于 易 感 人 群 的 筛 检 与 监 测 ， 在 此 基 础上 可 采 取 有 效 措 施 进 行 有 针 对 性 的 预 防 。 总 之 ， 生 物 学 标 志 的 研 究 与 应 用 可 准 确判 断 机 体 接 触 化 学 物 质 的 实 际 水 平 ， 有利 于 早 期 发 现 特 异 性 损 害 并 进 行 防 治 ，对 于 阐 明 毒 作 用 机 制 、 建 立 剂 量 -反 应 关系 、 进 行 毒 理 学 资 料 的 物 种 间 外 推 具 有重 要 意 义 ， 是 阐 明 毒 物 接 触 与 健 康 损 害之 间 关 系 的 有 力 手 段 。 第 二 节 剂 量 、 剂 量 -量 反 应 关 系 和 剂 量 一 质 反 应 关 系有 多 种 表 示 方 式 。 不 但 可 指 机 体接 触 化 学 物 质 的 量 或 在 试 验 中 给 予 机 体 受 试物 的 量 (外 剂 量 )， 又 可 指 化 学 物 质 被 吸 收 入血 的 量 (内 剂 量 )或 到 达 靶 器 官 并 与 其 相 互 作用 的 量 (靶 剂 量 、 生 物 有 效 剂 量 )。 虽 然 靶 剂量 直 接 决 定 了 化 学 物 质 所 致 机 体 损 伤 的 性 质与 强 度 ， 但 由 于 检 测 比 较 复 杂 ， 故 毒 理 学 中的 剂 量 通 常 是 指 机 体 接 触 化 学 物 质 的 量 或 给予 机 体 化 学 物 质 的 量 ， 单 位 为 mg kg体 重 、mg cm2皮 肤 等 。 二 、 量 反 应 与 质 反 应 反 应 (response)指 化 学 物 质 与 机 体 接 触 后 引起 的 生 物 学 改 变 ， 可 分 为 两 类 ： 一 类 属 于 计 量 资料 ， 有 强 度 和 性 质 的 差 别 ,可 以 某 种 测 量 数 值 表示 。 这 类 效 应 称 为 量 反 应 (graded response)。另 一 类 效 应 属 于 计 数 资 料 ， 没 有 强 度 的 差 别 ， 不能 以 具 体 的 数 值 表 示 ， 而 只 能 以 “ 阴 性 或 阳 性 ”、 “ 有 或 无 ” 来 表 示 ， 如 死 亡 或 存 活 、 患 病 或 未患 病 等 ， 称 为 质 反 应 (quantal response)。 量 反应 通 常 用 于 表 示 化 学 物 质 在 个 体 中 引 起 的 毒 效 应强 度 的 变 化 ， 质 反 应 则 用 于 表 示 化 学 物 质 在 群 体中 引 起 的 某 种 毒 效 应 的 发 生 比 例 。 三 、 剂 量 一 量 反 应 关 系 和 剂 量 一 质 反 应 关 系 剂 量 一 量 反 应 关 系 (graded dose-response relationship)表 示 化 学 物 质 的 剂 量 与 个 体 中 发生 的 量 反 应 强 度 之 间 的 关 系 。 如 空 气 中 的 CO浓 度增 加 导 致 红 细 胞 中 碳 氧 血 红 蛋 白 含 量 随 之 升 高 ，血 液 中 铅 浓 度 增 加 引 起 ALAD的 活 性 相 应 下 降 ， 都是 表 示 剂 量 一 量 反 应 关 系 的 实 例 。 剂 量 一 质 反 应 关 系 (quantal dose-response relationship)表 示 化 学 物 质 的 剂 量 与某 一 群 体 中 质 反 应 发 生 率 之 间 的 关 系 。 如 在 急 性吸 人 毒 性 实 验 中 ， 随 着 苯 的 浓 度 增 高 ， 各 试 验 组的 小 鼠 死 亡 率 也 相 应 增 高 ， 表 明 存 在 剂 量 一 质 反应 关 系 。 剂 量 一 量 反 应 关 系 和 剂 量 -质 反 应 关 系 统称 为 剂 量 -反 应 关 系 ， 是 毒 理 学 的 重 要 概念 。 化 学 物 质 的 剂 量 越 大 ， 所 致 的 量 反 应强 度 应 该 越 大 ， 或 出 现 的 质 反 应 发 生 率 应该 越 高 。 在 毒 理 学 研 究 中 ， 剂 量 -反 应 关系 的 存 在 被 视 为 受 试 物 与 机 体 损 伤 之 间 存在 因 果 关 系 的 证 据 。 当 然 ， 前 提 是 排 除 实验 干 扰 因 素 造 成 的 假 象 。 四 、 剂 量 -反 应 曲 线(一 )剂 量 -反 应 曲 线 的 形 式剂 量 -反 应 关 系 可 以 用 曲 线 表 示 ， 即 以 表 示 量反 应 强 度 的 计 量 单 位 或 表 示 质 反 应 的 百 分 率 为纵 坐 标 、 以 剂 量 为 横 坐 标 绘 制 散 点 图 ， 可 得 到一 条 曲 线 。 常 见 的 剂 量 反 应 曲 线 有 以 下 几 种形 式 ： 1.直 线 型 ：2.抛 物 线 型3.S形 曲 线 死亡率（概率单位） 效应强度和反应率（50 (a b c) 剂 量 a b c 50% (d) 对 数 剂 量 (e) 对 数 剂 量 死亡率（% ） (二 )剂 量 -反 应 曲 线 的 转 换 为 通 过 数 学 的 方 法 更 加 准 确 地 计 算 LD50等重 要 的 毒 理 学 参 数 并 得 出 曲 线 的 斜 率 ， 有 必 要将 S形 曲 线 转 换 为 直 线 。 当 把 纵 坐 标 的 标 识 单位 反 应 率 改 为 反 应 频 率 时 ， 对 称 S形 曲 线 转 换为 高 斯 曲 线 在 该 分 布 曲 线 下 ， 如 把 使 一 半 受 试个 体 出 现 反 应 的 剂 量 作 为 中 位 数 剂 量 ， 并 以 此为 准 划 分 若 干 个 标 准 差 ， 则 在 其 两 侧 1个 、 2个或 3个 标 准 差 范 围 内 分 别 包 括 了 受 试 总 体 的68.3 、 95.5 和 99.7 。 将 各 标 准 差 的 数 值均 加 上 5(-3 +3变 为 2 8)即 为 概 率 单 位 。 概率 单 位 与 反 应 率 之 间 的 对 应 关 系 见 表 2-1。 当纵 坐 标 标 识 单 位 用 概 率 单 位 表 示 时 ， 对 称 形 曲线 即 转 换 为 直 线 。 五 、 时 间 -剂 量 -反 应 关 系时 间 -剂 量 -反 应 关 系 （ time-dose-response relationship， TDRR） 是 用 时 间 生 物 学 的 方 法 来阐 明 化 学 毒 物 对 于 机 体 的 影 响 。 因 为 机 体 对 于 化学 毒 物 具 有 处 理 能 力 ， 即 生 物 转 运 和 生 物 转 化 的能 力 。 在 此 过 程 中 ， 化 学 毒 物 的 数 量 始 终 随 时 间的 进 程 而 发 生 变 化 。 这 种 时 -量 之 间 的 密 切 关 系 可以 直 接 影 响 到 毒 性 作 用 的 性 质 、 强 度 以 及 发 生 时间 ， 从 而 决 定 了 化 学 毒 物 的 毒 性 特 点 。 从 另 一 方面 看 ， 化 学 毒 物 与 机 体 的 接 触 时 间 长 短 也 直 接 影响 其 毒 性 作 用 。 在 一 般 情 况 下 ， 连 续 接 触 所 需 的剂 量 要 远 小 于 间 断 接 触 所 需 的 剂 量 ； 而 在 接 触 剂量 相 同 的 情 况 下 ， 连 续 接 触 所 致 的 损 害 强 度 要 远大 于 间 断 接 触 时 的 强 度 。 第 三 节 表 示 毒 性 常 用 指 标 毒 理 学 中 常 用 的 毒 性 指 标 包 括 致 死 剂 量、 阈 剂 量 、 最 大 无 作 用 剂 量 和 毒 作 用 带 等 。当 受 试 物 质 存 在 于 空 气 或 水 中 时 ， 上 述 各 指标 中 的 剂 量 改 称 为 浓 度 (concentration)。 一 、 致 死 剂 量 (lethal dose) (一 )绝 对 致 死 剂 量 绝 对 致 死 剂 量 (absolute lethal dose，LDl00)是 指 化 学 物 质 引 起 受 试 对 象 全 部 死 亡 所需 要 的 最 低 剂 量 或 浓 度 。 如 再 降 低 剂 量 ， 就 有存 活 者 。 但 由 于 个 体 差 异 的 存 在 ， 受 试 群 体 中总 是 有 少 数 高 耐 受 性 或 高 敏 感 性 的 个 体 ， 故LD100常 有 很 大 的 波 动 性 。 (二 )最 小 致 死 剂 量 最 小 致 死 剂 量 (minimal lethal dose， MLD或 LD 01)指 化 学 物 质 引 起 受 试 对 象 中 的 个 别 成 员出 现 死 亡 的 剂 量 。 从 理 论 上 讲 ， 低 于 此 剂 量 即不 能 引 起 死 亡 。 (三 )最 大 耐 受 剂 量 最 大 耐 受 剂 量 (maximal tolerance dose， MTD或 LD0)指 化 学 物 质 不 引 起 受 试 对 象 出 现死 亡 的 最 高 剂 量 。 若 高 于 该 剂 量 即 可 出 现 死亡 。 与 LDl00的 情 况 相 似 ， LD0也 受 个 体 差 异 的影 响 ， 存 在 很 大 的 波 动 性 。 (四 )半 数 致 死 剂 量 半 数 致 死 剂 量 (median lethal dose，LD50)指 化 学 物 质 引 起 一 半 受 试 对 象 出 现 死 亡所 需 要 的 剂 量 ， 又 称 致 死 中 量 。 LD 50是 评 价 化学 物 质 急 性 毒 性 大 小 最 重 要 的 参 数 ， 也 是 对不 同 化 学 物 质 进 行 急 性 毒 性 分 级 的 基 础 标 准。 化 学 物 质 的 急 性 毒 性 越 大 ， 其 LD50的 数 值 越小 。 LD50是 一 个 生 物 学 参 数 ， 受 多 种 因 素 影响 。 对 于 同 一 种 化 学 物 质 ， 不 同 种 属 的 动 物敏 感 性 不 同 ,接 触 途 径 不 同 也 可 影 响 LD50的值 。 因 此 ， 在 表 示 LD50时 ， 必 须 注 明 动 物 种属 和 接 触 途 径 。 对 于 某 些 化 学 物 质 ， 同 种 不同 性 别 的 动 物 敏 感 性 不 同 ， 还 应 标 明 不 同 性别 动 物 的 LD50。 此 外 ， 实 验 室 环 境 、 喂 饲 条件 、 染 毒 时 间 、 受 试 物 浓 度 、 溶 剂 性 质 、 实验 者 操 作 技 术 的 熟 练 程 度 等 均 可 对 LD50产 生影 响 。 在 计 算 LD 50时 ， 还 要 求 出 95 可 信 限 ，以 LD50 1.96 来 表 示 误 差 范 围 。 此 外 ， 在 环 境 毒 理 学 中 ， 常 用 半 数 耐 受量 (Median Tolerance Limit, MLT)来 表 示 一种 环 境 污 染 物 对 水 生 生 物 的 急 性 毒 性 ， 是 指水 中 污 染 物 一 群 水 生 生 物 在 一 定 时 间 内 引 起50%受 试 水 生 生 物 出 现 死 亡 的 浓 度 。 单 位 为mgL， 一 般 用 TLM48为 若 干 mgL表 示 ， 是 在 这 一浓 度 下 ， 经 48h 50%的 鱼 可 以 耐 受 ， 也 就 是50%死 亡 。 由 于 不 同 水 生 生 物 对 于 同 一 化 学 毒物 的 耐 受 能 力 有 所 差 异 ， 故 表 示 TLM时 除 注 明观 察 时 间 外 ， 还 应 注 明 水 生 生 物 的 物 种 。 例如 ； TLM 45鲤 鱼 45， 就 是 在 45mgL浓 度 下 ， 经48h 50%鲤 鱼 可 以 耐 受 。 二 、 阈 剂 量 和 最 大 无 作 用 剂 量 (一 )阈 剂 量 阈 剂 量 (threshold dose)指 化 学 物 质 引 起受 试 对 象 中 的 少 数 个 体 出 现 某 种 最 轻 微 的 异 常改 变 所 需 要 的 最 低 剂 量 ， 又 称 为 最 小 有 作 用 剂量 (minimal effect level， MEL)。 分 为 急 性和 慢 性 两 种 ： 急 性 阈 剂 量 (acute threshold dose，Limac)为 与 化 学 物 质 一 次 接 触 所 得 ； 慢 性 阈 剂 量 (chronic threshold dose，Lim ch)则 为 长 期 反 复 多 次 接 触 所 得 。 在 毒 理 学 试 验 中 获 得 的 类 似 参 数 是 观 察 到损 害 作 用 的 最 低 剂 量 (lowest observed adverse effect level， LOAEL)。 (二 )最 大 无 作 用 剂 量 最 大 无 作 用 剂 量 (maximal no-effect dose， ED0)指 化 学 物 质 在 一 定 时 间 内 ， 按 一 定方 式 与 机 体 接 触 ， 用 现 代 的 检 测 方 法 和 最 灵敏 的 观 察 指 标 不 能 发 现 任 何 损 害 作 用 的 最 高剂 量 。 与 阈 剂 量 一 样 ， 最 大 无 作 用 剂 量 也 不能 通 过 试 验 获 得 。 毒 理 学 试 验 能 够 确 定 的 是未 观 察 到 损 害 作 用 的 剂 量 (no-observed adverse effect level， NOAEL)。 NOAEL是 毒理 学 的 一 个 重 要 参 数 ， 在 制 订 化 学 物 质 的 安全 限 值 时 起 着 重 要 作 用 。 三 、 毒 作 用 带 毒 作 用 带 (toxic effect zone)是 表 示化 学 物 质 毒 性 和 毒 作 用 特 点 的 重 要 参 数 之 一， 分 为 急 性 毒 作 用 带 与 慢 性 毒 作 用 带 。 (一 )急 性 毒 作 用 带(acute toxic effect zone， Zac)为 半 数 致 死 剂 量 与 急 性 阈 剂 量 的比 值 ， 表 示 为 ： Zac= LD50 Limac Zac值 小 ， 说 明 化 学 物 质 从 产 生 轻 微 损 害到 导 致 急 性 死 亡 的 剂 量 范 围 窄 ， 引 起 死 亡 的危 险 性 大 ； 反 之 ， 则 说 明 引 起 死 亡 的 危 险 性小 。 (二 )慢 性 毒 作 用 带 (chronic toxic effect zone， Zch)为 急 性 阈 剂 量 与 慢 性 阈 剂 量 的 比值 ， 表 示 为 ： Zch=Limac Limch Zch值 大 ， 说 明 Limac与 Limch之 间 的 剂 量范 围 大 ， 由 极 轻 微 的 毒 效 应 到 较 为 明 显 的 中毒 表 现 之 间 发 生 发 展 的 过 程 较 为 隐 匿 ， 易 被忽 视 ， 故 发 生 慢 性 中 毒 的 危 险 性 大 ； 反 之 ，则 说 明 发 生 慢 性 中 毒 的 危 险 性 小 。 第 四 节 安 全 限 值 安 全 限 值 即 卫 生 标 准 ， 是 对 各 种 环 境 介 质(空 气 、 土 壤 、 水 、 食 品 等 )中 的 化 学 、 物 理和 生 物 有 害 因 素 规 定 的 限 量 要 求 。 它 是 国 家颁 布 的 卫 生 法 规 的 重 要 组 成 部 分 ， 是 政 府 管理 部 门 对 人 类 生 活 和 生 产 环 境 实 施 卫 生 监 督和 管 理 的 依 据 ， 是 提 出 防 治 要 求 、 评 价 改 进措 施 和 效 果 的 准 则 ， 对 于 保 护 人 民 健 康 和 保障 环 境 质 量 具 有 重 要 意 义 。 (一 )每 日 容 许 摄 入 量 每 日 容 许 摄 入 量 (acceptable daily intake， ADI)指 允 许 正 常 成 人 每 日 由 外环 境 摄 人 体 内 的 特 定 化 学 物 质 的 总 量 。在 此 剂 量 下 ， 终 生 每 日 摄 人 该 化 学 物 质不 会 对 人 体 健 康 造 成 任 何 可 测 量 出 的 健康 危 害 ， 单 位 用 mg (kg bw)表 示 。 (二 )最 高 容 许 浓 度 在 劳 动 环 境 中 ， 最 高 容 许 浓 度(maximum allowable concentration，MAC)是 指 车 间 内 工 人 工 作 地 点 的 空 气 中 某种 化 学 物 质 不 可 超 越 的 浓 度 。 在 此 浓 度 下， 工 人 长 期 从 事 生 产 劳 动 ， 不 致 引 起 任 何急 性 或 慢 性 的 职 业 危 害 。 在 生 活 环 境 中 ，MAC是 指 对 大 气 、 水 体 、 土 壤 等 介 质 中 有 毒物 质 浓 度 的 限 量 标 准 。 (三 )阈 限 值 阈 限 值 (threshold limit value，TLV)为 美 国 政 府 工 业 卫 生 学 家 委 员 会(ACGIH)推 荐 的 生 产 车 间 空 气 中 有 害 物 质 的职 业 接 触 限 值 。 为 绝 大 多 数 工 人 每 天 反 复接 触 不 致 引 起 损 害 作 用 的 浓 度 。 由 于 个 体敏 感 性 的 差 异 ， 在 此 浓 度 下 不 排 除 少 数 工人 出 现 不 适 、 既 往 疾 病 恶 化 、 甚 至 罹 患 职业 病 。 (四 )参 考 剂 量 参 考 剂 量 (reference dose， RfD)由 美国 环 境 保 护 局 (EPA)首 先 提 出 ， 用 于 非 致 癌物 质 的 危 险 度 评 价 。 RfD为 环 境 介 质 (空 气 、水 、 土 壤 、 食 品 等 )中 化 学 物 质 的 日 平 均 接触 剂 量 的 估 计 值 。 人 群 (包 括 敏 感 亚 群 )在 终生 接 触 该 剂 量 水 平 化 学 物 质 的 条 件 下 ， 预 期一 生 中 发 生 非 致 癌 或 非 致 突 变 有 害 效 应 的 危险 度 可 低 至 不 能 检 出 的 程 度 。 （ 五 ） 正 常 值 和 对 照 组在 实 际 工 作 中 ， 通 常 正 常 值 的 确 定 方 法 是， 选 择 一 群 按 目 前 标 准 认 为 是 “ 健 康 ” 或“ 正 常 ” 的 个 体 ， 进 行 某 项 指 标 的 测 定 ，以 其 平 均 值 2个 标 准 差 作 为 正 常 值 范 围 。 凡 某 种 观 察 指 标 符 合 下 列 情 况 之 一 者， 都 可 认 为 已 偏 离 正 常 范 围 ， 属 于adverse effect。 .与 正 常 值 相 比 ， 具 有 统 计 学 差 异 （ P 0.05）， 并 且 其 数 值 不 在 正 常 值 范 围 内 。 .与 正 常 值 相 比 ， 具 有 统 计 学 差 异 （ P 0.05）， 其 数 值 都 在 一 般 公 认 的 “ 正 常 值 ” 范 围 内 ， 但如 接 触 后 ， 此 种 差 异 仍 持 续 一 些 时 间 ， 则 属 于adverse effect。 .与 正 常 值 相 比 ， 具 有 统 计 学 差 异 （ P 0.05）， 其 数 值 都 在 一 般 公 认 的 “ 正 常 值 ” 范 围 内 ，但 如 机 体 处 于 功 能 或 生 物 化 学 应 激 状 态 下 ， 此 种差 异 更 明 显 ， 则 属 于 损 害 作 用 。