高等有机合成C-C单键的形成

高 等 有 机 合 成Advanced Organic Synthesis 绪 论一 、 有 机 合 成 的 历 史 回 顾二 、 有 机 合 成 化 学 的 发 展 趋 势三 、 学 习 内 容 和 方 法四 、 重 要 参 考 书 及 期 刊五 、 课 程 安 排 一 、 有 机 合 成 的 历 史 回 顾1 . 尿 素 的 合 成 （ 1 8 2 8 年 ， 德 国 化 学 家 Wohler） NH4OCN H 2N NH2 O有 机 化 学 的 开 始 2 . 颠 茄 酮 的 合 成 1 ) 1 9 0 2 年 ， 德 国 化 学 家 Willstatter (1 9 1 5 年 获 Noble 化 学 奖 ） 2 1 steps, overall yield 0 .7 % 2 ） 1 9 1 7 年 ， 英 国 化 学 家 Robinson (1 9 4 7 年 获 Noble 化 学 奖 ）3 steps, overall yield 9 0 %Robinson为 什 么 能 是 发 现 这 条 合 成 路 线 ？ R1NH R2 + HCHO+ R3 R4 O R3 R4 OR1N R2Mannich Reaction (1 9 1 2 ) 3 . 维 生 素 B1 2 的 合 成 （ Woodward, 1 9 7 7 年 ） 在 Woodward及 Eschenmoser 领 导 下 , 经 过 两 个 实 验 室 ， 1 0 0 多 位 科学 家 的 共 同 努 力 ， 于 1 9 7 7 年 完 成 了 维 生 素 B 1 2 的 全 合 成 工 作 。 将 有 机 合 成 作 为 一 种 艺 术 展 现 在 世 人 面 前 。 因 在 1 9 4 5 -1 9 5 4 年 人 工 合 成 了 奎 宁 、 类 固 醇 、 马 钱 子 碱 、 羊毛 甾 醇 、 麦 角 碱 等 近 2 0 种 复 杂 天 然 产 物 而 1 9 6 5 年 获 Noble 化 学 奖 4 . E. J. Corey, (1 9 9 0 年 获 Noble 化 学 奖 ) 如 果 说 Woodward 一 生 奋 斗 的 成 就 是 将 有 机 合 成作 为 一 种 艺 术 展 现 在 世 人 面 前 ， 那 么 Corey 则 是 将有 机 合 成 从 艺 术 转 变 成 为 科 学 的 一 个 关 键 人 物 。 他的 逆 合 成 分 析 是 现 代 有 机 合 成 化 学 的 重 要 基 石 ， 推动 了 20世 纪 70年 代 以 来 整 个 有 机 合 成 领 域 的 蓬 勃 发展 。 逆 合 成 分 析 (Retrosynthetic analysis) Woodward (1 9 8 1 ) 红 霉 素 的 全 合 成 Y. Kishi (1 9 8 7 ) 海 葵 毒 素 的 全 合 成 S. L. Schreiber et al (1 9 9 3 ) FK-1 0 1 2 的 全 合 成 K. C. Nicolaou (-) 0.058 nM,in mice, hot plate test nAChR Corey, E. J. et al. USA. J. Org. Chem. (1993), 58(21), 5600-2. First patent: US 845042(1993) First total synthesis of (+)and (-)-EP General Introduction of Epibatidine Epibatidine 的 研 究 N R R+ NR R R R NBoc SO 2Tol H NBoc SO2Tol + N R R + NR R R R N R R + N R RY(OTf)3 Y(OTf)3 -catalyzed novel Mannich reaction of N-alkoxy-carbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine hydrochlorides C. X. Zhuan, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2 0 0 1 , 4 3 (3 ), 4 6 1 -4 6 3 NR + RCHO + RNH2 HCl. Y(OTf)3 (10%mmole) NNR RNR CHNHRRAB Aldol 缩 合 反 应 的 研 究 RCHO + RCH2CHO OH- 经 典 的 方 法 TiCL4 定 向 Aldol 缩 合 L-Proline 有 机 小 分 子 催 化 RCHCHCHO OH R 2 . 与 生 命 科 学 和 材 料 科 学 的 联 系 越 来 越 紧 密 Combinatorial Chemistry组 合 化 学 药 物 化 学Medicinal Chemistry 材 料 科 学Material Sciences 三 、 学 习 内 容 和 方 法 内 容 有 机 合 成 反 应 的 学 习 反 应 的 应 用 （ 有 机 化 合 物 合 成 路 线 设 计 ） 分 子 骨 架 的 形 成 官 能 团 之 间 的 转 换 C-C单 键 的 形 成 C-C双 键 的 形 成 氧 化 反 应 还 原 反 应 取 代 反 应 1 . 对 重 要 的 基 础 有 机 反 应 要 能 够 熟 练 运 用新 化 合 物 的 合 成 比 葫 芦 画 瓢逆 合 成 分 析2 . 跟 踪 文 献 ， 尽 可 能 将 最 新 的 试 剂 、 反 应 和 方 法 应 用 于 自 己 的 研 究 工 作 中 。3 . 学 习 别 人 的 思 路 ， 创 造 性 地 借 鉴 和 运 用 方 法 四 、 重 要 参 考 书 及 期 刊 参 考 书1 . F. A. Carey 著 ， 王 积 涛 译 ， 高 等 有 机 化 学 ， B. 反 应 与 合 成 ， 高 等教 育 出 版 社 ， 1 9 8 6 。2 . 岳 保 珍 ， 李 润 涛 ， 有 机 合 成 基 础 ， 北 京 医 科 大 学 出 版 社 ， 2 0 0 0 。3 . 吴 毓 林 ， 姚 祝 军 ， 现 代 有 机 合 成 化 学 ， 科 学 出 版 社 ， 2 0 0 1 。4 . W. Carruthers 著 ， 李 润 涛 等 译 ， 有 机 合 成 的 一 些 新 方 法 ， 河 南 大学 出 版 社 ， 1 9 9 1 。5 . 黄 宪 ， 王 彦 广 ， 陈 振 初 ， 新 编 有 机 合 成 化 学 ， 化 学 工 业 出 版 社 ，2 0 0 3 。6 . 王 咏 梅 等 ， 高 等 有 机 化 学 习 题 解 答 ， 南 开 大 学 出 版 社 ， 2 0 0 2 。 7 . Dale L. Boger, Modern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 1 9 9 9 .8 . Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1 -9 期 刊1 . Angew. Chem. Int. Ed. 2 . J. Am. Chem. Soc. 3 . J. Org. Chem.4 . Org. Letters5 . Chem. Commun.6 . Tetrahedron7 . Tetrahedron Letters.8 . Tetrahedron Asymm.9 . Synthesis 1 0 . Synlett 1 1 . Synth. Commun.1 2 . Eur. J. Chem.1 3 . Eur. J. Org. Chem.1 4 . Heterocyclics1 5 . J. Heterocyclic Chem.1 6 . J. Med. Chem.1 7 . Bioorg. Med. Chem.1 8 . Bioorg. Med. Chem. Lett.1 9 . Eur. J. Med. Chem.2 0 . J. Comb. Chem. 五 、 课 程 安 排 1 . 进 度 安 排 2 . 讲 授 原 则 复 习 老 反 应 ， 补 充 新 反 应 ， 重 点 讲 进 展 ， 强 调 学 思 路 。3 . 考 试 1 ） 写 综 述 一 篇 （ 近 5 年 的 进 展 ） （ 4 0 %） 2 ） 笔 试 （ 6 0 %） Chapter 2 Formation of Carbon-Carbon Single Bonds 一 、 General Principles烷 化 反 应 ： E = 烷 化 剂缩 合 反 应 ： E = 醛 、 酮 、 酯 等Michael 加 成 ： E = Mannich 反 应 EWGCHAB H Base CHAB - E+ CHAB E 二 、 影 响 反 应 的 主 要 因 素 a. 反 应 底 物 （ Substrate)-NO 2 -COR SO2 R -CN -CO2 R -Ph , SOR A和 B至 少 要 有 一 个 是 EWGCH2AB A和 B应 该 能 使 其 -碳 上 的 H活 化 的 基 团 ， 通 常 为 吸 电 子 基（ Electron withdraw group EWG） 。 b. 碱 （ Base）常 用 的 碱 ： Ph3 C- (Me2 CH)2 N- EtO- OH- R3 N 碱 的 选 择 取 决 于 底 物 的 反 应 活 性理 想 的 碱 ： 碱 性 强 ， 亲 核 性 弱 ， 并 不 进 攻 那 些 较 敏 感 的 基 团 ， 另 外 能 溶 于 非 极 性 溶 剂 中 。 c. 溶 剂 （ Solvent) SolventO- alkylationC-alkylation 反 应 速 度常 用 的 非 质 子 极 性 溶 剂 （ polar aprotic solvent): DMF DMSO HMPA P O Me2N NMe2 NMe2 d. 亲 电 试 剂 （ Electrophilic reagent)所 有 能 与 负 碳 离 子 发 生 反 应 的 碳 正 离 子 或 分 子 。例 ： RX, R-SO3 H, RCO2 Et, RCOR 这 四 种 影 响 因 素 之 间 是 相 互 联 系 ， 相 互 影 响 的 。 在 分 析一 个 具 体 反 应 时 ， 应 该 综 合 分 析 考 虑 这 四 种 影 响 因 素 。 R OTsR ClR BrR I反应速度 Hard alkylating agentSolft alkylating agent 三 、 烷 基 化 反 应 (Alkylation) O O 1 . O-alkylation 动 力 学 控 制 条 件 下 主 要 生 成 取 代 基 较 少 的 烯 醇 ;Example 1 Example 2 3 . 立 体 选 择 性 （ Steroselectivity) 烯 醇 化 合 物 的 立 体 选 择 性 形 成 , 将 为 不 对称 合 成 提 供 平 台 . Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 4 . 二 羰 基 化 合 物 的 -烷 基 化 反 应 ( -Alkylation of 1 , 3 - dicarbonyl compounds) R RO O 2 equiv. Base R RO O 1) RX2) H 2O R RO O RJ. Am. Chem. Soc., 1 9 7 4 , 9 0 , 1 0 8 2 ; 1 9 6 3 , 8 5 , 3 2 3 7 ; 1 9 6 5 , 8 7 , 8 2 . Me Me O O 1) 2 KNH2 / liq. NH3 2) n-BuBr Me O O C 4H9 82% Example 1 Me O O Me MeO 烷 基 化 难 易 次 序 ： PhCH2- CH3- -CH2- Me OEt O O 1) 1 equiv NaOH / THF / HMPA 2) 1 equiv. n-BuLi OEt O O Br OTHP OEt O O OTHPseverial steosOO O 1) 2 equiv. LDA2) C 6H5SeBr O O O SeC 6H5 1) H2O2, CH2Cl2, 0oC 2) - 25oC O O O diplodialide A Example 2 C6H5 S Me O O C6H5 S CH2 O O2 equiv NaH / THF / HMPA C6H5 S O O C 4H9-nn-C4H9BrH 3O+ Zn / AcOH CCl4 / Reflux O C 4H9-n O C 4H9-n Example 3 继 承 与 发 展 5 . 芳 基 卤 化 物 与 烯 醇 盐 的 反 应 (Reactions of aromatic halide with enolates) CO2Et CO2Et + C6H5Br 过 量 NaNH2liq. NH 3 CO2Et CO2Et C6H5 Example Br liq. NH3 NaNH2 CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et H3O+CO2Et CO2Et Mechanism 关 键 是 要 有 形 成 苯 炔 的 条 件 。NCOCH3 Br KNH 2 / NH3 N COCH3 MeO2C N COCH3 MeO2C 6 . 酮 和 酯 的 烷 基 化 反 应 (Alkylations of ketones and esters) XY CO2RR R O R a b O O O RX R Aldol Condensation OOH 避 免 Aldol 缩 合 反 应 发 生 的 方 法 ：烷 化 剂 要 待 酮 完 全 转 化 为 烯 醇 式 后 再 加 入 。常 用 的 碱 ： NaNH2 , KNH2 , NaH, Ph3 CNa 等 ； 有 副 产 物 。 LDA, LTMP, LHMDS 等 效 果 很 好 。 C6H5 O 1) NaNH2 / C6H6, Reflux 2) Br C6H5 O 88 % Example 1Example 2 CO2Me 1) LDA / THF, - 78 oC 2) Br CO2Me 1) LDA / THF, - 78 oC 2) Br CO2Me 90 % 不 对 称 酮 的 选 择 性 烷 基 化 反 应 (Selective alkylation of asymmetric ketones) R O Ra b 在 一 个 - 位 引 入 一 个 活 化 基 (略 ） 如 ： Dieckmann Reaction; Claisen condensation 制 成 结 构 专 属 性 的 烯 醇 负 离 子 在 取 代 基 较 多 的 - 位 烷 基 化 (烯 醇 硅 醚 法 ) OMe 1) NaH /GDME 2) Me3SiCl / Et3N OSiMe3Me OSiMe3Me + 78% 22% OSiMe3Me MeLi / GDME 25 oC OLiMe + Me4Si C6H5CH2Cl OLiMe OMe C6H5 OMe C6H5+ 84% 7% 碱 性 条 件 Me3SiO R1 R2 R3 Lewis acid RX Me3SiO R1 R2 R3R X- O R1 R2 R3R Lewis acid: TiCl4, SnCl4, ZnCl2 酸 性 条 件 OSiMe3 Me CH2Cl2 / - 23 oC OMe Me 48% 1) t-BuX / TiCl4 2) Na2CO3 Me Me 在 取 代 基 较 少 的 - 位 烷 基 化 (烯 胺 法 , Stork Enamine Synthesis)u 通 常 ， 用 活 泼 的 卤 代 烷 ， 可 以 高 产 率 生 成 C-烷 基 化 产 物 ； 但 对 于 一 般 的 卤 代 烃 ， C-烷 基 化 产 物 收 率 较 底 。 若 用 LDA在 低 温 下 反 应 ， 则 对 各 种 卤 代 烃 均 可 得 到 高 收 率 的 C-烷 基 化 产 物 。u 对 于 不 对 称 酮 ， 主 要 在 取 代 基 较 少 的 - 位 发 生 烷 基 化 。N NO NHE + C-alkylationN-alkylation N + Cl H3O + O 96% O NH N 1) LDA DME / - 60oC 2) MeI3) H 3O+ O 98% Example 1Example 2 7 . 对 映 选 择 性 烷 基 化 反 应 （ Enantioselective alkylations)u 利 用 手 性 胺 H N C6H5 OMe LDA HN C6H5 OMeLi C2H5 I H N C6H5 OMeC 2H5H O C2H5H H N C6H5 OMe O C2H5H 1) LDA / THF, - 20oC2) EtI 3) H3O+ yield 82%94% ee u 利 用 二 甲 基 肼 NNMe2Me 1) LDA 2) MeI NNMe2Me Me NaIO4 EtOH / H2O OMe Me yield 95%97% trans 扩 展 ： 二 甲 基 腙 锂 化 合 物 的 另 一 应 用 二 甲 基 腙 锂 化 合 物 容 易 转 化 成 有 机 铜 化 合 物 ， 而 有 机 铜 化合 物 在 C-C键 的 形 成 中 很 有 用 。 LiCH2CH=NNMe2 CuI(i-Pr)2STHF, - 20 oC CH2CH=NNMe2CuLi 2 O 1) 2) H3O+ O CHOCH2CH=NNMe2CuLi 2 Michael addition 70% u 利 用 SAMP 和 RAMP N NH2 OMe N NH2 OMe (S)-1-amino-2-(methoxymethyl)pyrrolidineSAMP (R)-1-amino-2-(methoxymethyl)pyrrolidineRAMP O + NNH 2 OMe NN OMe 1) LDA 2) C3H7I 1) MeI yield 60%99.5% ee NN OMe Me C3H7 H 2) H3O+ O Me C3H7 H 若 用 RAMP，则 得 到 另 一种 对 映 异 构体 。 u 羧 酸 的 -不 对 称 烷 基 化 HN O O HN O O C6H5 N O O C6H5 Me O LDA / THF - 78 oC N O O C6H5 Me O Li PhCH2Br N O O C6H5 Me O PhCH2 PhCH2OLiPhCH 2OH Me O PhCH2 OCH2Ph 75%, 99:1H2 / Pd Me O PhCH2 OH Example 8 . 极 性 翻 转 （ Umpolung) 俞 凌 翀 ， 刘 志 昌 ， 极 性 转 换 及 其 在 有 机 合 成 中 的 应 用 ， 科 学 出版 社 ， 1 9 9 1Example 1 安 息 香 缩 合 C6H5CHO CN - C6H5 C H O CN C6H5 C OH CN C6H5CHO C 6H5 C OH CN C H O C6H5 C6H5 C O C H OH C6H5- CN- Example 2 醛 氰 醇 法 CH3CHO CN - CH3 C OH CN C6H5 CH OSiMe3 CN CH3 COHCNH3O Me3SiCl 1) LDA 2) Br CH3 C OSiMe3 CN OH CH 3 C O 85% Example 3 1 , 3 二 噻 烷 法 SH SH + RCHO HCl / CH3Cl S S R H BuLi S S R Li RX S S R R H3O+ / Hg 2+ O R R不 易 发 生 Michael 加 成 反 应 。 Example 4 乙 基 乙 硫 甲 基 亚 砜 法 S SC2H5 O C2H5 1) LDA 2) RX S SC2H5 O C2H5 R 1) RX 2) H3O+ R R O 1) O 2) H3O+ R O OMicheal adition1 , 4 二 酮 四 、 缩 合 反 应 (Condensation)1 . Aldol Reaction2 . Michael Addition3 . Mannich Reaction4 . Claisen Condensation5 . Dieckmann Condensation6 . Darzens Reaction7 . Reformatsly reaction 1 . Aldol Reaction (condensation)1 ) 经 典 Aldol 反 应 的 两 大 缺 点 不 同 醛 、 酮 之 间 的 反 应 常 得 到 混 合 产 物 ； 立 体 选 择 性 差 2 ) 定 向 醇 醛 缩 合 反 应 （ Directed Aldol condensation)Metood 1 Preformed Lithium Enolates Z-enolates give predominantly syn (or threo) aldol products (thermodynamic enolates). E-enolates give predominantly anti (or erythro) aldol products (kinetic enolates). Example 1- Steric size of R1 affects diastereoselectivity Origin of Diastereoselectivitya. Z-enolates Diastereoselectivity for Z-enolate (giving syn aldol product) is maximized when R1 and R3 are sterically demanding (R1 /R3 interaction is maximized). Diastereoselectivity also increases as metal is changed to boron. This is attritubted to a tighter T.S. (BO bond shorter, so R1 /R3 steric interactions are magnified in T.S. for anti product). When R2 is very large the R3 /R2 gauche interaction R1 /R3 1 ,3 -diaxial interaction (Why?). b. E-enolates Diastereoselectivity increases as R 1 and R3 become sterically large, and a switch to the boron enolate will increase selectivity. Diastereoselectivity may switch when R2 is very large (Why?). u Effect of R1 u Effect of R3 u Effect of R2 Metood 2 Preformed Boron Enolates a. Z-enolate Preparation and Reactions b. E-enolate Preparation and Reactions - Originally difficult to control but: c. Examples of more recent methods to control boron enolate geometry Aldol Condensation with Chiral Enolates Ti enolate promoted Evans aldol (non-Evans syn aldol) Chelated and non-chelated Ti enolates Metood 3 Acid-Catalysed Directed Aldol Reactions R1 R2 OSiMe3 R3 TiCl4 CH2Cl2 R1R 2 R3 O SiMe3O R4 R5 TiCl3 Cl Cl- - Me3SiCl R1R 2 R3 O TiCl3O R4 R5 H2O R1R 2 R3 OH O R4 R5 该 方 法 是在 酸 性 条 件下 反 应 ； 但立 体 选 择 性较 差 。 3 ) 有 机 小 分 子 催 化 醇 醛 缩 合 反 应 （ Small Organic Molecules Catalysted Aldol Reactions) O O O O O O Aldolase Antibody 38C2 Barbas, C. F., III et al. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 8131 L-Proline Hajos-Eder-Sauer-Wiechert reactionHajos, Z. G. et al. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615 Eder, U.; Sauer; G., Wiechert, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496 However, the proline-catalyzed direct intermolecular asymmetric aldol reaction has not been described. Further, there are no asymmetric small-molecule aldol catalysts that use an enamine mechanism.Based on our own results and Shibasakis work on lanthanum-based small-molecule aldol catalysts, we realized the great potential of catalysts for the direct asymmetric aldol reaction. O H NO2 O DMSO NO2 O OH O H NO2 O DMSO NO2 O OH O HO DMSO O OH R R + L-proline30mol% 68% (76% ee) + different amino acid 30mol% + L-proline30mol% L-proline is best yield: 54-97%; % ee: 60-96% O HN HO O H N HO OH OH N O O H N HO O H NO OHO HR HRCHO N O O H OH R H2O N O O H OHOH R H OOH R HN HO OH + - H2O -+a b c d + - + - +g e f Proposed Enamine Mechanism of the Proline-catalyzed Asymmetric Aldol Reaction Carlos F. Barbas III et.al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(10), 2395-6 Catalytic Asymmetric Synthesis of anti-1,2-Diols OH H R O O DMSO O OH OH + L-Proline20-30mol% r. t.24-72h syn:anti: 15:1-20:1; yield: 38-95%; % ee: 67-99% Carlos F. Barbas III et.al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(30), 7386-7 Proline-Catalyzed Asymmetric Aldol Reactions between H O O O OH+ L-Proline10-20mol% 3-7 d yield: A 22-35%, B 35-50%; % ee: 36-73% R R O R + 20 vol% A B O OH R O R A B H O R O L-Proline L-Proline N CO2- HR + O N CO2H RO - Proline Compound B wasformed via Mannich Condensation Ketones and a-Unsubstituted Aldehydes Benjamin list et al. Org. Lett. 2001, 3(4), 573-575 CHCl3 R O R ArCHO R O R ArOH+ amino acidBarbas, C. F. etal. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(22), 5260-5267 H O X H O X OH+ H O Y Yenantioselectivecatalyst H O Me H O MeOH MeNH CO2H H R2O H O R1 R2OH10mol %DMF, 4oC anti:syn: 3:1-24:1 % ee: 91:99H O R1 + L-proline yield: 75-88% MacMillan D. W. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(24), 6798-6799 10mol %DMF, 4oC80% yield, 4:1 anti:syn, 99% ee The First Direct and Enantioselective Cross-Aldol Reaction of Aldehydes Novel Small Organic Molecules for a Highly Enantioselective Direct Aldol ReactionJ. AM. CHEM. SOC. 2 0 0 3 , 1 2 5 , 5 2 6 2 -5 2 6 3Zhuo Tang, Fan Jiang, Luo-Ting Yu, Xin Cui, Liu-Zhu Gong,*, Ai-Qiao Mi,Yao-Zhong Jiang, and Yun-Dong Wu*Key Laboratory for Asymmetric Synthesis and Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu, 6 1 0 0 4 1 , China, College of Chemical Engineering,Sichuan UniVersity, Chengdu, 6 1 0 0 6 5 , China, and State Key Laboratory of Molecular Dynamics and Stable Structures, College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking UniVersity, Beijing, 1 0 0 8 7 1 , China 2 . Michael Addition Reaction EWG CH2 R R R R EWG+ :B R CHC R R EWGGWE CH R EWG, EWG = -CHO, -CO-, -COR, -CN, -NO2, -SO2R et al. Applications: Synthesis of 1 ,5 -dicarbonyl compounds General Scheme Development: Asymmetry Michael Addition Reaction O + CO 2Bn CO2Bn 10 mol % Li-Al-(R)-BiNol THF, r. t., 72 h O CH(CO2Bn)2 H 88%, 99% ee Arai T. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 104 手 性 金 属 配 位 化 合 物 催 化 NHN O Me MeMePh R1 O-O N RZ ONZR ONZR1 CHO CHOR R1 X R O R CHO X A NRX Z O MeNO2-H2O THF-H2O NRX Z Diels-Alder Reaction 1,3-Dipolar Cycloaddition + + + + 20mol % A-HCl23oCyiled: 72-90%; % ee: 83-96% endo exoendo:exo: 80:20-99:1% ee: 90-99%yield: 66-98% J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4243-4244 J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(40), 9874-9875 + 20mol % A-HClO4 -20oC 20mol % A-TFA yiled: 74-87%;% ee: 89-97% J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(18), 4370-4371 O Macmillan Groups Work Small Organic Molecule catalyzed asymmetric Michael reactions NRX Z O+ 20mol % A-TFATHF-H2O NRX Z74-87% 91-99% ee J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(18), 4370-4371 NH NO Me Me Me Ph A N Me O+ 20mol % A-TFA 85%56% eeMe NMe O Me CH2Cl2, -40oC NH NO Me Ph MeMe Me B O N R O + 20mol % B-TFA Me NMe O R CH2Cl2-i-PrOH HX = TFASolvent: CH2Cl2-i-PrOHOptimal conditions: N Me O + 20mol % B-HX Me NMe O Me solvent 74-89% 90% ee N Me O + R NR O Me 20mol % B-TFA CH2Cl2-i-PrOH70-94% 89% ee Z Y Z Y Joel F. Austin and David W. C. MacMillan*, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(7), 1172-1173 The First Enantioselective Organocatalytic Mukaiyama-Michael Reaction: OR3SiO Me O Me O OO H OH Me OO H OR3SiO Me O NHN O Me MeMe MePh+ Lewis Acid (Mukalyama-Aldol) + AmineCatalyst Lewis acid catalysis: 1,2-addition Organocatalysis: 1,4-addition (Mukalyama-Michael) Catalyst R O OO MeOTMSO R O+ AmineCatalystMe R=Me, Pr, i-Pr, Ph, CH2OBz, CO2MeYield: 77-87%, % ee: 84-99 Me O OO ROTMSO Me O+ AmineCatalystR R=H, Me, Et, CO2MeYield: 73-87%, % ee: 90-98 S. P. Brown, N. C. Goodwin, and D. W. C. MacMillan*, J. Am. Chem. Soc. 2 0 0 3 , 1 2 5 (5 ), 1 1 9 2 -1 1 9 4 3 . Mannich Reaction General Scheme R2CH O + + R3CH2CR4 O H+ NHRR1 NCHCHCR4RR1 O R3 R2 胺 组 份 氨 、 伯 胺 、 仲 胺 醛 组 份 HCHO, PhCHO, RCHO 可 分 别 发 生 三 、 双 、 单 Mannich 反 应 活 泼 H 组 份醛 、 酮 、 活 泼 亚 甲 基 化 合 物 、 酚 类 化 合 物 、 杂 环 、 炔 等 。 H H NHMe MeO HCHO N Me O MeExample 2 Example 1 O + HCHO + HNMe2 HCl. O NMe2 O OEt O O Michael addition O CO2Et H3C O Aldol reaction CO2Et O 1) OH 2) H / - CO2 - + O Development: Asymmetry Mannich Reaction Lewis acid-catalyzed asymmetric Mannich reactions(a) Fujii, A.; Hagiwara, E.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5450; (b) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180; (c) Ishihara, K.; Miyata, M.; Hattori, K.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10520; (d) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060;(e) Ferraris, D.; Yong, B.; Dudding, T.; Leckta, T. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548;(f) Ferraris, D.; Young, B.; Cox, C.; Dudding, T.; Drury, W. J., III; Ryzhkov, L.; Taggi, A. E.; Lectka, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 67.(g) Kobayashi, S.; Hamada, T.; Manabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5640. (a) Notz, W.; Sakthivel, K.; Bui, T.; Zhong, G.; Barbas, C. F., III Tetrahedron Lett. 2 0 0 1 , 4 2 , 1 9 9 ; (b) Juhl, K.; Gathergood, N.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2 0 0 1 , 4 0 , 2 9 9 5 ; (c) Yamasaki, S.; Iida, T.; Shibasaki, M. Tetrahedron 1 9 9 9 , 5 5 , 8 8 5 7 ; (d) List, B. J. Am. Chem. Soc. 2 0 0 0 , 1 2 2 , 9 3 3 6 ; (e) Cordova, A.; Notz, W.; Zhong, G.; Betancort, J. M.; Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 8 4 2 ; (f) Cordova, A.; Watanabe, S.-i.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 8 6 6 . Small Organic Molecule catalyzed asymmetric Mannich reactions The Direct Catalytic AsymmetricThree-Component Mannich Reaction O DMSO O + L-Proline35mol% r. t. H R O O DMSO + L-Proline 12-48h CHO NH2 OMe + 12h50% NH-PMP 94% ee 35mol%p-anisidine(1.1eq.) O NH-PMP R R = NO 2 i-Pr- i-Bu- n-Bu- yield: 35-90%; ee: 73-96% O DMSO O + L-Proline35mol% r. t. CHO NH2 OMe + 12h50% NH-PMP R1 R2 R2R1 a. R1= H, R2=Me, 99% ee; b. R1 = H, R2= OMe, 98%ee, yield 93% R1= Me, R2=H, 94% ee; total yield 96% Benjamin List . J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(38), 9336-7 The Direct and Enantioselective, One-Pot, Three-Component, Cross-Mannich Reaction of AldehydesAngew. Chem. Int. Ed. 2 0 0 3 , 4 2 , 3 6 7 7 3 6 8 0Y. Hayashi,W. Tsuboi, I. Ashimine, T. Urushima,Dr. M. ShojiDepartment of Industrial Chemistry, Faculty of EngineeringTokyo University of Science, Kagurazaka Three-component Mannich reaction with various acceptor aldehydesN-methyl-2 -pyrrolidinone (NMP) Three-component Mannich reaction with various donor aldehydes. 4 . Claisen Condensation General Scheme 2RCH2CO2Et B: RCH2CCHCO2Et R O Mechanism RCHCOEt O B:H RCHCOEt O- + RCHCOH OEt RCHC OH OEt RCHCOEt O - - EtO- RCH2CCHCO2Et R O 一 种 酯 的 自 身 缩 合 Scope of application 一 种 含 -H 的 酯 与 一 种 不 含 -H的 酯 之 间 的 缩 合 Examples N CO2Et + NaH N COCHCO2Et EtEtCH2CO2Et CO2Et CO2Et + PhCH2CO2Et EtONaEtOH COCHCO2EtPh CO2Et - 175oC- CO CHPh CO2Et CO2Et Directed Claisen condensation LDA RCHCO2Et RCOCl RCHCO2Et CORRCH2CO2Et CO2Me CO2Me NLi CO2MeO 5 . Dickmann Condensation (CH2)n CO 2Et CO2Et B: (CH 2)n-1 OCO2Et 分子内Claisen 缩合反应