肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展

肝癌诊疗规范放射治疗靶区勾画原则及进展 世 界 卫 生 组 织 (WHO)在2014年 2月 3日 发 表 了 全 球 癌症 报 告 2014 ， 研 究 称 2012年全 球 癌 症 患 者 和 死 亡 病 例 都 在 令人 不 安 地 增 加 ， 新 增 癌 症 病 例 有近 一 半 出 现 在 亚 洲 ， 其 中 大 部 分在 中 国 。 2012年 ， 中 国 新 增 癌 症 病 例 高 居 第 一 位 。 在 肝 、 食 道 、 胃 和 肺 等 4种 恶性 肿 瘤 中 ， 中 国 新 增 病 例 和 死 亡 人 数 均 居 世 界 首 位 。背 景 资 料 2014 全 球 癌 症 报 告 2012年 全 世 界 共 新 增 1400万 癌 症 病 例 并 有 820万 人 死 亡 。 其 中 ， 中国 新 增 307万 癌 症 患 者 并 造 成 约 220万 人 死 亡 ， 分 别 占 全 球 总 量 的 21.9%和 26.8%。 2014 全 球 癌 症 报 告 我 国 肿 瘤 登 记 地 区 恶 性 肿 瘤 发 病 率 肝 癌 位 于 第 4位我 国 肝 癌 发 病 现 状 我 国 肿 瘤 登 记 地 区 恶 性 肿 瘤 死 亡 率 肝 癌 位 于 第 2位我 国 肝 癌 死 亡 现 状 我 国 肝 癌 患 者 的 肝 病 背 景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3% 我 国 肝 癌 患 者 的 BCLC 分 期 情 况 *数 据 来 源 于 2008-2009中 国 肝 癌 特 征 和 治 疗 分 析 调 研p 确 诊 时 ,大 多 数 HCC患 者 已 达 BCLC中 晚 期 （ 80%）p 78%的 HCC患 者 伴 有 肝 脏 疾 病 （ 以 乙 肝 为 主 ） 中 国 肝 癌 患 者 的 临 床 特 征 目 前 对 原 发 性 肝 癌 的 治 疗 仍 以 外 科 手 术 治 疗 为 主 要 手 段 ， 但手 术 切 除 只 占 有 20%左 右 ， 根 治 性 切 除 可 是 5年 生 存 率 达 到 50%，但 这 些 都 是 高 选 择 的 病 人 。 术 后 3年 复 发 率 为 40%-50%， 5年 转 移及 复 发 率 在 60%-70%左 右 。 肝 癌 5年 生 存 率 发 达 国 家 为 6%， 发 展 中国 家 为 5%。 Surg Oncol. 2007, 141(5): 589-587.Shimada K,J Ann Surg Oncol. 2007, 14(8), 2337-2347. 肝 癌 治 疗 现 状 原发性肝癌诊疗规范（2 0 1 1 年版） 美 国 国 家 综 合 癌 症 网 （ NCCN） 肝 癌 临 床 实 践 指 南 美 国 肝 病 研 究 协 会 （ AASLD） 肝 癌 临 床 治 疗 指 南 欧 洲 （ EASL-EORTC） 肝 癌 临 床 实 践 指 南 巴 塞 罗 那 （ BCLC） 肝 癌 分 期 和 治 疗 策 略 亚 太 肝 病 学 会 （ APASL） 肝 癌 治 疗 指 南 日 本 肝 脏 病 学 会 （ JSH） 共 识 肝 癌 治 疗 策 略 因 为 肝 癌 的 复 杂 性 ， 众 多 治 疗 指 南 没 有 一 个 能 符 合 我 国 国 情 ， 所 以不 能 被 我 国 完 全 接 受 。 为 规 范 我 国 原 发 性 肝 癌 的 临 床 诊 疗 行 为 ， 进 一 步提 高 肝 癌 的 总 体 疗 效 和 改 善 患 者 的 预 后 ， 卫 生 部 组 织 专 家 经 过 认 真 的 研究 和 讨 论 ， 2011年 9月 制 定 并 颁 布 了 原 发 性 肝 癌 诊 疗 规 范 （ 2011年版 ） 。 肝 癌 病 因 和 发 病 机 理 ： 肝 炎 病 毒 感 染 和 肝 硬 化霉 菌 及 其 毒 素亚 硝 胺 类 化 合 物 、 酒 精 等 寄 生 虫 感 染 、 藻 类遗 传 因 素 病 毒 性 肝 炎 ：肝 癌 患 者 中 约 有 1/3有 慢 性 肝 炎 史肝 癌 高 发 区 人 群 HBsAg阳 性 率 低 发肝 癌 患 者 血 清 HBV标 志 物 阳 性 率 达 90%免 疫 组 化 法 示 肝 癌 细 胞 中 有 HBsAg存 在HBVDNA序 列 可 整 合 到 宿 主 肝 细 胞 的 DNA中HBV的 X基 因 可 改 变 肝 细 胞 基 因 的 表 达HCV与 肝 癌 发 病 密 切 相 关 肝 炎 病 毒 是 促 癌 因 素 之 一 肝 硬 化 肝 癌 患 者 合 并 肝 硬 化 占 5090%； 肝 癌 合 并 乙 肝 后 肝 硬 化 的 类 型 大 结 节 性 肝 硬 化 肝 硬 化 发 展 为 肝 癌 10-20 左 右 恶 变 的 原 因 ： 坏 死 增 生 不 典 型 性 增 生 肝 细 胞 癌 黄 曲 霉 毒 素 代 谢 产 物 黄 曲 霉 毒 素 B1有 强 烈 致 癌 作 用 动 物 实 验 化 学 物 质 ： 苯 并 芘 、 六 氯 芘 、 氯 仿 、 亚 硝 胺 类 、 偶 氮 芥 类 、 酒 精 、 有 机 氯 农 药 寄 生 虫 ：肝吸虫病 胆 管 细 胞 癌 多种因素协同作用，肝炎病毒为主 病 理小 癌 型 直 径 3cm结 节 型 直 径 5cm单 块 、 多 块 或 融 合 的 巨 大 实 体 肿 块弥 漫 型 大 体 形 态 分 类 细 胞 分 型 肝 细 胞 型 ： 占 90%， 由 肝 细 胞 发 展 而 来 胆 管 细 胞 型 ： 少 见 ， 由 胆 管 上 皮 细 胞 发 展 而 来 混 合 型 ： 更 少 见 ， 癌 细 胞 呈 过 渡 形 态病 理 1 血 行 转 移 肝 内 转 移 ： 最 早 、 最 常 见 ， 门 脉 癌 栓 肝 外 转 移 ： 肺 最 多 见 ， 次 之 肾 上 腺 、 骨 、 主 动 脉 旁 淋 巴 结 、 脑 等2 淋 巴 转 移 ： 肝 门 淋 巴 结 最 多 ， 胰 、 脾 、 主 动 脉 旁 、 锁 骨 上3 种 植 转 移 ： 少 见 ， 腹 膜 、 横 膈 、 盆 腔转 移 途 径 肝 脏 肿 瘤 向 外 播 撒肺 47%淋 巴 结 30% 脑 2%骨 11% 腹 膜 17%腹 腔 脏 器 19% 肾 上 腺 13% 肝癌脑转移肝 癌 脑 转 移 率 虽 然 非 常 低 ， 国 外 1916例 尸 检 报 告 肝 癌 脑 转 移 率 为 2%，文 献 统 计 肝 癌 脑 转 移 率 为 0.6%。 其它部位肿瘤肝转移结 、 直肠36.5%肺 43% 乳 腺 5%15%胃 13.5%30% 食管23%妇 科21%鼻 咽 原 发 性 肝 癌 的 筛 查 监 测 及 诊 断 我 国 肝 癌 发 病 病 因 复 杂 ， 主 要 有 肝 炎 病 毒 感 染 ， 由 于 肝 癌 的 早 期 诊 断 对 于 有 效治 疗 和 长 期 生 存 至 关 重 要 ,因 此 , 肝 癌 的 早 期 筛 查 和 早 期 监 测 尤 为 重 要 。 常 规 监 测 筛 查 指 标 主 要 包 括 血 清 甲 胎 蛋 白 (alpha-fetoprotein， AFP)和肝 脏 超 声 检 查 (US)。 对 于 40岁 的 男 性 或 50岁 女 性 ， 具 有 HBV和 /或 HCV感染 ， 嗜 酒 、 合 并 糖 尿 病 以 及 有 肝 癌 家 族 史 的 高 危 人 群 ， 一 般 是 每 隔 6个 月 进行 一 次 检 查 。 2010版 AASLD指 南 不 将 AFP作 为 筛 查 指 标 ， 欧 美 学 者 认 为 AFP的 敏 感 性 和特 异 性 不 高 。 但 我 国 HCC与 HBV感 染 有 关 ， 与 西 方 国 家 多 为 HCV、 酒 精 和 代 谢 性 因 素 不 同 。 仍 将 AFP作 为 常 规 监 测 筛 查 的 指 标 。 标 准 仍 以 病 理 学 诊 断 为 诊 断 金 标 准 ， 国 内 外 公 认 的 所 有 实 体 肿 瘤 中 ， 惟 有HCC可 采 用 临 床 诊 断 标 准 。同 时 满 足 以 下 条 件 中 的 1+2(1)两 项 或 者 1+2(2)+3 三 项 时 ， 可 确 立 HCC。 1 具 有 肝 硬 化 以 及 HBV（ 或 ） HCV感 染 的 证 据 。 2 典 型 HCC影 像 学 特 征 ： CT和 （ 或 ） MRI检 查 显 示 肝 脏 占 位 在 动 脉 期 快 速 不均 质 血 管 强 化 ， 而 静 脉 期 或 延 迟 期 快 速 洗 脱 。 (1) 如 果 肝 脏 占 位 直 径 2 cm， CT和 MRI两 项 影 像 学 检 查 中 有 一 项 显 示 肝 脏占 位 具 有 上 述 肝 癌 的 特 征 ， 即 可 诊 断 HCC； (2)如 果 肝 脏 占 位 直 径 为 1-2 cm， 则 需 要 CT和 MRI两 项 影 像 学 检 查 都 显 示 肝脏 占 位 具 有 上 述 肝 癌 的 特 征 ， 方 可 诊 断 HCC。 3 血 清 AFP400ug/L持 续 1个 月 或 200ug/L持 续 2个 月 ， 并 排 除 其 他 原 因 引起 的 AFP升 高 ， 包 括 妊 娠 、 生 殖 系 胚 胎 源 性 肿 瘤 、 活 动 性 肝 病 及 继 发 性 肝 癌等 。尽 管 制 定 了 HCC临 床 诊 断 标 准 ， 但 由 于 疾 病 的 多 样 性 和 不 确 定 性 ， 临 床 上 具 体 病 例 仍 需 仔 细 鉴 别 、 严 密 追 踪 或 建 议 做 选 择 性 肝 动 脉 造 影 或 进 行 肝 穿 刺 活 检 诊 断 慢 性 肝 病 和 /或 肝 硬 化 患 者直 径 1cm每 3月 复 查保 持不 变 病 灶 增 大影 像 改 变 多 排 增 强 CT/ MRI 肝 穿 活 检 和 /或 DSA随 访发 现 结 节 无 结 节AFP (+) AFP (-）增 强 CT或 MRI 2cm1种 检 查典 型 影 像 1-2cm2种 检 查无 典 型 影 像AFP(-)AFP(+)明 确 不 确 定排 除诊 断 HCC 非 典 型 结 节典 型 结 节 无 结 节AFP+影 像随 访按 病 灶 大 小进 入 随 访 或其 他 诊 断 流程 原 发 性 肝 癌 诊 断 流 程 原 发 性 肝 癌 诊 断 流 程 中 可 以 看 出 ： CT MR DSA 相 互 结 合 效 果 更 佳 明 确 肝 癌 局 部 治 疗手 术 治 疗非 手 术 治 疗放 射 治 疗 化 疗激 素 治 疗免 疫 疗 法分 子 靶 向 治 疗肝 癌 系 统 治 疗 肝 癌 治 疗 综 合 系 统 治 疗 是 肝 癌 治 疗 的 趋 势 我国HCC患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决所有问题，有必要采取多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如一直以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评价和客观的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。 肝 癌 治 疗 确 诊 HCC PS3-4或 Child-PughCPS0-2且Child-PughA-B 对 症 支 持 治 疗肝 外 转 移或 侵 犯 血 管 TACE/放 疗 /化 疗 /靶 向 治 疗无 肝 外 转 移无 血 管 侵 犯 肿 瘤 数 目 4个肿 瘤 数 目 1-3个 TACE/手 术 /消 融 治 疗手 术 /TACE/消 融 治 疗其 中 单 发 5cm/多 发 最 大 3cm且无 血 管 及 淋 巴 结 侵 犯 者 可 行 肝 移 植肝 癌 多 学 科 综 合 治 疗 模 式 建 议 肝 切 术 后 生 存 率 自 90年 代 以 来 未 有 明 显 提 高60年 代 至 90年 代 ， 肝 癌 手 术 治 疗 后 生存 率 明 显 提 高 ， 但 90年 代 至 今 ， 尽 管诊 断 、 治 疗 、 手 术 技 术 等 均 有 改 善 ， 但患 者 的 生 存 率 却 未 有 明 显 进 步 1998-20081988-19971978-19871968-1977 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生 存 时 间 （ 月 ）020406080100术后累积生存率（%） 复 旦 大 学 中 山 医 院 数 据 手 术 疗 效 肝 移 植 术 后 可 提 高 生 存 率 ， 但 复 发 率 高 也 不 容 小 视5年 生 存 率 达 65%-78% DFS: 无 疾 病 生 存 期 ； LDLT: 活 体 肝 移 植 ； DDLT： 尸 体 肝 移 植 ； P0.05Melloul E, et al. Semin Oncol.2012;39(4):510-21. 肝 移 植 疗 效 2002年 的 香 港 及 巴 塞 罗 那 研 究奠 定 TACE成 为 中 期 肝 癌 标 准 治 疗 的 基 础 3年 总 体 生 存 率 ： 262 29%1持 续 客 观 有 效 率 （ 3-6个 月 ） ： 351 39%2 化疗栓塞组对照组 化疗栓塞组对照组 100806040200p0.0091 p=0.0022生存率 (%) 生存率 (%) 随机分组 (月份)巴 塞 罗 那 香 港1. Llovet JM, et al.Lancet.2002;359:1734-9.2. Lo C-M, et al.Hepatology.2002;35:1164-71. 100806040200 0 12 24 36 48 60 6 1812 3024 360 42 介 入 治 疗 2002年 巴 萨 罗 那 分 期 奠 定 了 介 入 治 疗 在 肝 癌 中 的 地 位 远 期 疗 效 有 限 5年 生 存 率 欠 佳 达 不 到 临 床 治 愈 只 针 对 局 部 的 治 疗 措 施 难 以 栓 塞 肿 瘤 的 全 部 供 血 血 管 引 起 的 肿 瘤 缺 血 会 反 馈 刺 激 肿 瘤 血 管 的 进 一 步 生 长 治 疗 后 VEGF水 平 的 升 高 影 响 HCC预 后介 入 治 疗 射 频 消 融 (RFA) 微 波 消 融 (MWA) 冷 冻 治 疗 （ Cryoablation） 高 功 率 超 声 聚 焦 消 融 (HIFU) 无 水 乙 醇 注 射 治 疗 (PEI) 原 发 性 肝 癌 诊 疗 规 范 (2011年 版 ) 消 融 治 疗 总 生 存 率 ： 射 频 消 融 与 手 术 切 除 接 近 Minami Y, et al. Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11. 射 频 消 融 后 局 部 复 发 率 1.7%-41% Minami Y, et al. Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11. 以上数据都是高选择符合适应症的患者疗效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。消融治疗 适 应 症 不 严 消 融 治 疗 技 术 的 毁 灭 2012 EASL 指 南 （ 欧 洲 肝 脏 病 研 究 协 会 ） ：不 推 荐 采 用 系 统 化 疗 药 物 治 疗 肝 癌 EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43. 肝癌化疗 u EACH研 究 ： FOLFOX4方 案 *对 比 多 柔 比 星 治 疗 晚 期 HCC的随 机 、 开 放 、 多 中 心 期 临 床 研 究评 价 指 标 FOLFOX4治 疗 组 （ n=184） 多 柔 比 星 对 照 组 （ n=187） P值中 位 OS（ 月 ） 6.4 4.9 0.0859 中 位 TTP 2.9 1.7 0.0001 缓 解 率 8.2% 2. 7% 0.0233疾 病 控 制 率 52.2% 31.6% 0.0001不 良 事 件 两 组 4级 不 良 事 件 发 生 率 相 似OS： 总 生 存 期 ； TTP： 至 肿 瘤 进 展 时 间* FOLFOX4方 案 ： 奥 沙 利 铂 +5-氟 尿 嘧 啶 +亚 叶 酸 钙 Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008) . FOLFOX4方 案 优 于 多 柔 比 星 方 案化 疗 研 究 最 新 进 展 EACH研 究 FOLFOX4 方 案 优 于 多 柔 比 星 方 案 亚 组 研 究 他 莫 昔 芬 组n/N 对 照 组 *n/N Peto Odds RatioExp(O-E)/V Fixed. 95%CI Peto Odds RatioExp(O-E)/V Fixed. 95%CIChow 2002 120mg 117/120 60/65 1.291.04, 1.60Chow 2002 60mg 68/74 60/65 1.080.84, 1.38Elba 1994 6/11 10/11 0.420.14, 1.24CLIP 2002 209/237 211/240 0.970.81, 1.16Riestra 1998 26/40 22/37 1.300.80, 2.13Liu 2000 60/61 58/58 0.140.00, 7.10Melia 1987 20/25 22/28 0.820.46, 1.44Martinez Cereyo 1994 8/20 11/16 0.560.22, 1.39Barbare 2002 0/210 0/210 0.00.0, 0.0Castells 1995 35/58 40/62 0.910.60, 1.37Coll 1995 21/29 23/32 1.000.65, 1.53Total (95%CI) 1.050.94, 1.16 1. Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-9.2. Nowak A, et al. Cochrane Database Syst Rev.2004;(3):CD001024. 3. Becker G, et al. Hepatology. 2007;45(1):9-15. 支 持 他 莫 昔 芬 组 支 持 对 照 组*安 慰 剂 或 无 治 疗总 体 效 应 检 测 ： Z= 0.86 (P=0.39)异 质 性 ： Chi2=1214, df=9(P=0.21); I2=26% 激 素 治 疗 未 证 实 获 益 作 者 杂 志 ， 年 入 组 患 者 治 疗 结 果Lai LC, et al. Hepatology. 1993 n=71，不 可 切 除HCC 干 扰 素 vs无 抗 肿 瘤 治 疗 明 显 生 存 获 益（ 14.5周 vs7.5周 ，P=0.0471）Llovet JM, et al. Hepatology. 2000 n=58，不 可 切 除HCC 干 扰 素 vs对 症 治 疗 无 生 存 获 益(1年 生 存 率 :58%vs36%, P=0.192年 生 存 率 :38%vs12%, P=0.14)Reinisch W, et al. J Immunother 2002 n=15，不 可 切 除HCC 干 扰 素 联 合 粒 -巨 噬 细 胞 集落 刺 激 因 子 未 发 现 临 床 缓 解 Lee WC, et al. J Immunother 2005 n=31，晚 期 HCC 树 突 细 胞 有 效 率 为 12.9%， 1年 生 存率 为 40% 目 前 ， 在 HCC中 常 用 的 有 干 扰 素 和 树 突 状 细 胞 1. Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-9.2. Thomas MB, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(4):1008-14. 免疫疗法探索中 Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74. BCLC分 期 和 治 疗 策 略 (2010) 消 融 术 0期PST 0, ChildPugh A级极 早 期 （ 0） 1 HCC 2cm原 位 癌 早 期 (A)1个 HCC或 3个 结 节2, ChildPugh C级HCC中 期 (B)多 结 节 ，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级 索 拉 非 尼 靶向药物 BCLC分 期 和 治 疗 策 略 (2010) 推 荐 索 拉 非 尼 作 为 晚 期 HCC标 准 治 疗 尽 管 索 拉 菲 尼 在 肝 癌 的 治 疗 中 备 受 关 注 ， 但 仍 不 能 满 足亚 太 地 区 的 需 求 。 多 数 患 者 由 于 药 物 成 本 及 副 作 用 ， 无 法使 用 索 拉 菲 尼 进 行 治 疗 。研 究 表 明 ： 服 用 索 拉 菲 尼 ， 100%出 现 毒 副 作 用 ， 72、 5%因 毒 副 作 用 减 少 索 拉 菲 尼 用 量 ， 41%因 毒 副 作 用 永 久 停 止服 用 。 停 药 原 因 分 别 是 手 足 综 合 征 、 血 小 板 降 低 、 高 血 压 、低 磷 血 症 、 中 性 粒 细 胞 减 少 。 Eur J Cancer,2011,47:2117-2127 由于肝癌的恶性程度高，进展迅速，对于不能手术切除的原发性肝癌目前尚没有具明显优势的治疗手段，需要包括放疗在内的多学科综合治疗体系共同应对 放疗与手术、放疗与TACE、以及放疗与系统性药物的结合已成为治疗原发性肝癌肝内或肝外病灶的重要组成部分卫 生 部 原 发 性 肝 癌 放 射 治 疗 规 范 2011 肝 癌 放 射 治 疗 随 着 科 学 技 术 及 对 肝 脏 的 认 识 的 发 展 ， 肝 癌 放 射 治 疗 在 最近 10年 得 到 重 新 肯 定 ， 治 疗 疗 效 已 经 得 到 业 内 认 可 ， 并 作 为 中晚 期 患 者 的 治 疗 手 段 ， 在 原 发 性 肝 癌 诊 治 指 南 中 得 到 推 荐 ， 估计 有 65%的 原 发 性 肝 癌 患 者 在 某 一 阶 段 需 要 放 射 治 疗 。 放 射 治 疗 放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一20世纪90年代以前，由于放疗的效果差，且对肝脏损伤也大，因此HCC患者较少进行放疗90年代中期之后，现代精确放疗技术的发展，出现了三维适形放疗（3DCRT）、调强适形放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）等技术。为放疗治疗肝癌提供了新的机会国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除、经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25%30% 自1956年Ariel 应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史放射治疗技术经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等不同的过程肝脏被认为是放射治疗“禁区”。全肝的放射耐受剂量一般不超过30Gy RARA 实际上肝癌属于放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌 （如鼻咽癌） 随着CT 的普及，电脑处理图像技术突飞猛进，放射治疗设备和影像学的进步，精确放疗成为可能 三维适形放疗（3D-CRT）是应用最为广泛的立体定向放疗系统，通过共面或非共面高能射线束入射形状的调整，形成与靶区三维空间形状相符合的剂量分布， 此技术可减少正常肝组织损伤，同时提升肿瘤剂量， 目前已得到普遍认可。 一般认为，下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除或患者拒绝手术另外, 对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等 主要适用于下列情况：一般情况好，如KPS70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶手术后有残留病灶者需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移及骨转移，可减轻患者的症状，改善生活质量 作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下：限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期 肝癌放疗绝对禁忌症：肝 癌 放 疗 绝 对 禁 忌 症肝 功 能 Child-Pugh C 大 分 割 照 射 ， 如 每 次 5Gy， 每 周 照 射 3次 ， 总 剂 量 50Gy， 对肿 瘤 的 杀 灭 效 应 强 ， 但 是 对 正 常 肝 脏 的 放 射 损 伤 也 大常 规 分 割 放 射 ， 如 2Gy/次 ， 每 日 1次 ， 每 周 照 射 5次 ， 总 剂量 50-62 Gy， 正 常 肝 脏 的 耐 受 性 好 ， 对 肿 瘤 也 有 明 显 的 抑 制哪 种 分 割 方 法 更 好 ？ 还 需 进 一 步 的 临 床 实 践 和 研 究 比 较 ； 但 是 对 需 要 在 短 期缓 解 临 床 症 状 的 患 者 ， 更 适 用 于 大 分 割 放 疗 ， 因 为 肿 瘤 的 退缩 较 快 ， 症 状 改 善 明 显对 需 要 在 短 期 缓 解 临 床 症 状 的 患 者 更 适 于 大 分 割 放 疗肝 癌 放 疗 剂 量 放 疗 （ 伴 化 疗 ） 治 疗 不 能 切 除 的 HCC组 别 患 者人 数 放 射 剂 量 （ Gy） 化 疗 有 效 率（ %）Stillwagon等（ RTOG） 135 21,3qd 合 用 ARD、 5-FU 22Order等（ RTOG） 105 21,3qd+131碘 10-12 2疗程 合 用 ARD和 5-FU 48Seong等 27 51.8(平 均 ),1.8qd 无 67Dawson等 25 58.5(中 位 数 ),1.5qd 合 并 HAI氟 尿 嘧 啶 脱 氧 核苷 68RTOG： 放 疗 肿 瘤 研 究 组 ； qd： 每 天 ； ADR： 多 柔 比 星 HCC放 疗 指 南肝 脏 的 非 肿 瘤 部 分 靛 氰 绿 实 验 （ Gy）10% 10.1%-20% 20.1%-30% 1/3 40Gy 不 放 疗 不 放 疗1/3-1/2 50Gy 40Gy 不 放 疗 1/2 60Gy 50Gy 40Gy Cheng SH,Lin YM,Chuang VP,et al. A pilot study of three-dimensional conformal radiotherapy in unresectable hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1999;14;1025-1033. 国 外 放 射 治 疗 还 参 考 肝 癌 术 前 ICG实 验 肝 大 部 分 位 于 右 季 肋 区 和 腹 上 区 ， 小部 分 达 左 季 肋 区 肝 大 部 分 被 肋 所 掩 盖 ， 仅 在 腹 上 区的 左 、 右 肋 弓 之 间 有 小 部 分 露 于 剑 突下 在 呼 吸 时 肝 可 随 膈 肌 上 下 移 动 ， 两个 呼 吸 间 肝 脏 动 度 为 ： 2.6-23.7mm。左 右 为 ： 0.1-5.9 mm前 后 为 ： 2.2-5.9 mm上 下 为 ： 0.2-11.7mm肝 脏 解 剖 位 置 及 动 度靶 区 勾 画 1486-9 大 体 肿 瘤 的 范 围 （ GTV） ： 采 用 CT和 MRI图 像 融 合 技 术 ， 结 合 TACE后 的 碘 油 沉 积来 确 定 PET-CT在 肝 癌 在 靶 区 勾 画 中 作 用 ？ ？ ？ PET-CT在肝癌治疗中作用 目前PET中最常用的显像剂为1 8 F2 FDG(氟代脱氧葡萄糖),利用1 8 F-FDG与葡萄糖的分子结构相似性行代谢显像,肿瘤组织葡萄糖代谢活跃,表现为肿瘤组织的高摄取。肝脏本身就是糖原储存地，本身对F-FDG聚集程度较高，进而使得分化好的恶性肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示。对原发肝细胞癌的诊断研究指出：原取发性肝细胞癌PET诊断的敏感性仅有5 0 %左右。 分 化 好 的 恶 性 肝 脏 肿 瘤 与 肝 脏 本 身 对 比 不 明 显 ， 有 时 无 法 显 示 PET-CT在 肝 癌 放 射 治 疗 中 靶 区 勾 画 没 有 太 大 参 考 作 用 1 、患者治疗前准确分期2 、预后评估提供有意义的信息 基因表达方面 高摄取FDG的肝脏肿瘤病灶较低摄取的肝脏肿瘤病灶有更强的生物侵袭性，分化程度低。 肝脏肿瘤病与灶正常肝脏组织SUV比值1 .5 者生存期明显缩短。3 、疗效评价 PET-CT、血管造影DSA、CT分析肿瘤残留病灶检出的灵敏度和准确度分别为： PET-CT 血管造影DSA CT 灵敏度 9 0 .3 % 9 3 .6 % 6 1 .3 % 准确度 9 2 .3 % 9 6 .2 % 7 5 %PET-CT在肝癌治疗中作用 2.5.6.7 实施放疗前先进行TACE，再重新评估，进一步放射治疗。这种方案具有以下好处： 发现和治疗小的肝癌病灶 肿瘤靶区的认定 完成放疗计划实施前的验证 可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散 的时间TECA在 肝 癌 治 疗 中 作 用 靶区定位：临床肿瘤体积（CTV）： 为GTV外加5 10 mm 计划体积（PTV）： 在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。 在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定 在 没 有 使 用 ABC时 靶 区 外 放 情 况 ：计 划 体 积 （ PTV） ：在 CTV基 础 上左 右 方 向 外 扩 ： 6-9mm前 后 方 向 外 扩 ： 9-12mm向 上 外 扩 ： 10mm向 下 外 扩 ： 19-21mm 1486 放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小因此一般先用3DCRT技术; 如果达不到剂量学的要求，则用IMRT技术IMRT更适用于下述患者： 肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射 或患者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时 急性期（放疗期间）毒副作用主要包括： 厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血急性肝功能损害：胆红素升高，血清ALT 升高骨髓抑制急性肝损伤往往可逆、易修复 放疗的后期（4个月内）损伤主要是放射诱导的肝病（RILD），临床表现和诊断标准如下：已接受过肝脏高剂量的放疗在放疗结束后发生临床表现有两种：典型的RILD：发病快，短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP正常值的2倍，或ALT正常值的5倍非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤，没有肝脏肿大和腹水能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害 RILD是一种严重的放射并发症，不可逆，一旦发生，死亡率高达80% 治疗主要是对症治疗预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内（国人为22 Gy）国 内 资 料 表 明我 国 肝 癌 患 者 肝 脏 的 耐 受 剂 量 (全 肝 平 均 剂 量 )是 ：Chlild-Pugh A级 患 者 23Gy， Chlild-Pugh B 级 患 者 可 能 是 6Gy避 免 RILD发 生 的 关 键 是 在 设 计 放 疗 计 划 时 ， 把 正 常 肝 脏 受 照剂 量 限 制 在 能 够 耐 受 的 范 围 内 RILD的诱因：包括原有的肝脏功能差，如Child-Pugh B级肝脏的受照体积大，剂量高同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓如果放疗的同时使用TACE，则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如RTOG II级肝损伤，如继续放疗，则以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对此类患者应停止放疗，避免治疗后RILD的出现 小结 2 0 1 1 年卫生部颁布的 原发性诊疗规范 中的放射治疗，都是常规普通放疗。随着近年的科技发展，尤其是第四代CK、TOM0 等先进放疗设备的出现，使的肝脏肿瘤在SBRT治疗中取得良好进展。 立 体 定 向 放 射 治 疗 肝 癌 的 疗 效 研 究报 告 者 报 告 时 间 肿 瘤 情 况 例 数 剂 量 18个 月控 制 率 （ %）Wulf等 2001 肝 脏 转 移 癌 及 胆 管 细 胞 癌 24 30Gy/3次 61Herfarth9(5):479-487 应 用 比 例 （ %）* 数 据 来 源 于 2008 2009年 的 中 国 肝 癌 特 征 和 治 疗 分 析 调 研中 国 肝 癌 治 疗 分 析 调 研放 射 治 疗消 融 治 疗系 统 药 物手 术 治 疗介 入 治 疗