孕产妇和儿童临床用药-李雄方

1 孕 产 妇 、 儿 童 临 床 用 药均 安 医 院 李 雄 方 2 3 广 东 省 孕 产 妇 及 儿 童 临 床 用 药 培 训 班培 训 内 容 ：1、 孕 产 妇 及 儿 童 临 床 用 药 管 理 的 相 关 法 律 、 法 规 。2、 二 三 级 医 院 基 本 用 药 目 录 中 孕 产 妇 及 儿 童 药 物 的 种类 和 结 构 。 孕 产 妇 及 儿 童 药 物 遴 选 制 度 。3、 孕 产 妇 及 儿 童 药 物 临 床 应 用 管 理 。4、 孕 产 妇 及 儿 童 用 药 处 方 点 评 。 4 生 命 的 奇 迹 5 6 7 8 生 命 的 脆 弱 9 孕 激 素 事 件 1950年 美 国 霍 普 金 斯 大 学 医 院 妇 产 科 和内 分 泌 （ 儿 科 ） 发 现 不 少 女 婴 及 女 童 外 生 殖器 男 性 化 ， 医 生 以 为 是 阴 阳 人 ， 直 到 青 春 期女 性 特 征 明 显 ， 手 术 探 查 发 现 ， 内 分 泌 系 统为 女 性 。 经 调 查 发 现 600多 名 畸 形 女 婴 的 母亲 在 妊 娠 期 均 使 用 过 孕 激 素 （ 主 要 是 炔 诺 酮 ）保 胎 有 关 。 10 20世 纪 60年 代 初 ， 德 、 加 、 日 、 欧 洲 、 澳 洲等 17国 妇 女 孕 早 期 使 用 反 应 停 治 疗 妊 娠 剧 吐 ，导 致 畸 胎 。 全 部 长 骨 缺 损 ， 如 无 臂 和 腿 ， 海豹 畸 形 10000余 例 ， 其 中 德 国 6000例 ， 日 本1000例 。 1111 60年 代反 应 停 事 件海 豹 儿德 国 5500例英 国 8000例日 本 300例(10个 月 间 ) 12 苯 甲 醇 致 儿 童 臀 肌 挛 缩 症 13 14 我 国 80%以 上 的 孕 妇 怀 孕 期 间 可 能 使用 处 方 药 或 非 处 方 药 ， 其 中 ：服 用 至 少 1种 药 物 ： 90%服 用 至 少 10种 药 物 ： 4%人 均 用 药 ： 4.6-13.6种数 据 摘 自 中 华 妇 产 科 杂 志 现 状 一 、 孕 产 妇 临 床 用 药 情 况 15 50年 来 形 成 的 共 识 ： 多 种 药 物 可导 致 流 产 、 死 胎 、 先 天 缺 陷 、 遗 传 疾病 等 ， 且 这 种 相 关 性 仍 在 不 断 发 现 中 。现 状 二 、 与 孕 产 期 用 药 相 关 疾 病 的 不 断 出 现 16 已 被 证 实 具 有 人 体 胚 胎 /胎 儿 毒 性 的 药 物 药 物 症 状四 环 素 （ 15周 后 ） 牙 齿 变 色氨 基 苷 类 耳 聋青 霉 胺 皮 肤 松 弛炔 诺 酮 女 童 外 生 殖 器 男 性 化雄 激 素 女 性 男 性 化 己 烯 雌 酚 阴 道 发 育 不 良 和 肿 瘤维 生 素 A（ 25000IU/d） 听 力 、 中 枢 神 经 系 统 、 心 脏 血 管 、 骨 骼 发 育 异 常 17 药 物 症 状可 卡 因 中 枢 神 经 系 统 、 肠 和 肾 损 伤丙 戊 酸 脊 柱 裂 和 多 发 性 畸 形抗 代 谢 药 ， 苯 巴 比 妥 /扑 米 酮 、 苯 妥 英 多 发 性 畸 形苯 二 氮 卓 类 药 物 婴 儿 松 弛 综 合 征卡 马 西 平 脊 柱 裂 和 多 种 畸 形已 被 证 实 具 有 人 体 胚 胎 /胎 儿 毒 性 的 药 物 18 药 物 症 状沙 利 度 胺 四 肢 畸 形 （ 海 豹 肢 畸 形 ） 、 自 闭 症米 索 前 列 醇 莫 比 乌 斯 序 列 征 和 四 肢 萎 缩香 豆 素 类 抗 凝 血 药 香 豆 素 综 合 征ACE抑 制 剂 和 AT-II受 体 拮 抗 剂 无 尿 症酒 精 胎 儿 酒 精 综 合 征碘 中 毒 可 逆 性 甲 状 腺 功 能 减 退 甲 基 汞 脑 瘫 和 智 力 低 下 已 被 证 实 具 有 人 体 胚 胎 /胎 儿 毒 性 的 药 物 19 “录 音 门 ” ； “ 弃 婴 门 ” ； “ 分 药门 ” 现 状 三 、 医 疗 风 险p 社 会 对 医 疗 服 务 的 要 求 越 来 越 高p公 众 对 医 疗 服 务 差 错 的 “ 零 容 忍 ”p医 疗 行 业 的 形 象 不 断 被 “ 妖 魔 化 ”p医 患 关 系 高 度 紧 张 ， 出 现 信 任 危 机 20 做 出 的 努 力但 这 些 远 远 不 够 ！ ！近 年 来 ， 医 务 人 员 和 孕 妇 ， 乃 至 全 社 会 ， 对 妊 娠 期 用 药的 风 险 意 识 明 显 提 高 ， 相 关 知 识 日 渐 丰 富 ； 针 对 药 物 致畸 的 三 级 预 防 ， 卓 有 成 效 ， 尽 管 有 许 多 新 药 上 市 ， 先 天缺 陷 的 比 例 控 制 在 3%-4%， 并 无 增 长 。三 级 预 防 的 开 展 ： 1级 ： 药 品 的 上 市 前 监 督 和 上 市 后 监 督 ； 2级 ： 防 止 有 缺 陷 的 胎 儿 出 生 ； 3级 ： 出 生 后 的 早 期 干 预 和 治 疗 。 21 如 何 规 避 孕 产 期 药 源 性 损 害 的 医 疗 风 险 ？ 加强药物临床应用管理； 规范医务人员诊疗行为！如何规范 22 p 患 者 困 惑 ： 我 吃 的 药 对 胎 儿 有 影 响 吗 ？ 这 一 胎 能 否 留 下 ？p 医 生 困 惑 ： 我 为 孕 产 妇 开 的 药 对 胎 儿 有 影 响 吗 ？ p 药 师 困 惑 ： 医 生 给 该 孕 产 妇 开 的 药 合 适 吗 ？ 这 需 要 一 个 最 大 确 定性 的 医 学 领 域 ， 但 它 具 有的 资 料 却 是 最 少 的 ， 也 是最 难 确 定 的 医 学 领 域 。 23 案 例v 2009年 期 间 ， 有 一 孕 妇 曾 在 我 院 门 诊 就 诊 ， 医 生 给她 开 具 的 处 方 药 品 中 其 中 有 一 个 为 西 米 替 丁 片 ， 患者 后 来 拿 西 米 替 丁 片 的 说 明 书 来 投 诉 ， 说 医 生 给 她开 具 了 孕 妇 禁 用 的 药 品 ， 并 声 称 如 果 她 的 小 孩 出 生后 有 什 么 问 题 的 话 要 我 们 医 院 负 责 。v 西 咪 替 丁 片 .docv 其 他 资 料 .doc v 24 国 外 ： FDA (美 国 食 品 药 物 管 理 局 )妊 娠 期 药 物 风 险 分 类 （ 2000年 ） 美 国 食 品 药 物 管 理 局 根 据 药 物 对 胎 儿 的 致 畸 情 况 ， 将 药 物 对 胎 儿 的 危 害 等 级 分为 A、 B、 C、 D、 X 5个 级 别 。 A级 ： 在 有 对 照 组 的 研 究 中 ， 在 妊 娠 3个 月 的 妇 女 未 见 到 对 胎 儿 危 害 的 迹 象 （ 并 且 也没 有 对 其 后 6个 月 的 危 害 性 证 据 ） ， 可 能 对 胎 儿 的 影 响 甚 微 。B级 ： 在 动 物 繁 殖 性 研 究 中 （ 并 未 进 行 孕 妇 的 对 照 研 究 ） ， 未 见 到 对 胎 儿 的 影 响 ；或 在 动 物 繁 殖 性 研 究 中 表 现 有 不 良 反 应 ， 但 这 些 不 良 反 应 并 未 在 妊 娠 3个 月 的 妇 女得 到 证 实 （ 也 没 有 对 其 后 6个 月 的 危 害 性 的 证 据 ）C级 ： 在 动 物 的 研 究 证 明 它 对 胎 儿 的 不 良 反 应 （ 致 畸 或 杀 死 胚 胎 ） ， 但 并 未 在 对 照组 的 妇 女 进 行 研 究 ， 或 没 有 在 妇 女 和 动 物 并 行 的 进 行 研 究 。 本 类 药 物 只 有 在 权 衡 了对 妇 女 的 好 处 大 于 对 胎 儿 的 危 害 之 后 ， 方 可 应 用 。 很 多 在 妊 娠 期 常 用 的 药 物 属 于 此类D级 ： 有 对 胎 儿 的 危 害 性 的 明 确 证 据 ， 尽 管 有 危 害 性 ， 但 孕 妇 用 药 后 有 绝 对 的 好 处 （ 例 如 孕 妇 受 到 死 亡 威 胁 或 患 有 严 重 的 疾 病 ， 因 此 需 用 它 ， 如 应 用 其 他 药 物 虽 然 安全 但 无 效 ）X级 ： 在 动 物 或 人 的 研 究 表 明 它 可 视 胎 儿 异 常 。 或 根 据 经 验 认 为 在 人 ， 或 在 人 及 在动 物 ， 是 有 危 害 性 的 。 在 妇 女 应 用 这 类 药 物 显 然 是 无 益 的 。 本 类 药 物 禁 止 用 于 妊 娠或 将 妊 娠 的 患 者 。 25 FDA分 类 意 义v 妊 娠 期 用 药 时 可 参 考 表 中 分 类 ， 以 及 用 药 后 患 者 的受 益 程 度 及 可 能 的 风 险 ， 充 分 权 衡 后 决 定 是 否 使 用 。 A类 ： 可 安 全 使 用 ； B类 ： 有 明 确 指 征 时 可 以 选 用 ； C类 ： 在 确 有 应 用 指 征 时 ， 充 分 权 衡 利 弊 决 定 是 否 选 用 ； D类 ： 避 免 应 用 ， 但 在 确 有 应 用 指 征 、 且 患 者 受 益大 于 可 能 的 风 险 时 严 密 观 察 下 慎 用 ； X类 ： 禁 用 。 26 国 外 ： 欧 洲 妊 娠 期 药 物 风 险 分 类 （ 2007年 ）首 选 药 物次 选 药 物单 次 用 药具 有 潜 在 致 畸 性 药 物禁 忌 用 药 物 27 国 内 ： 中 国 药 典 临 床 用 药 须 知 （ 2010年 版 ） 药 品 说 明 书 中 国 国 家 处 方 集 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 糖 皮 质 激 素 类 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 28 v用 药 依 据 ?v2010年 版 药 典 临 床 用 药 须 知 在 附 录 中 收载 了 “ 美 国 FDA妊 娠 期 药 物 安 全 性 分 级 ” 表 ，并 在 每 一 个 涉 及 孕 妇 使 用 的 药 品 品 种 “ 注 意事 项 ” 中 注 明 了 其 FDA分 级 。 表 明 “ FDA分级 ” 在 我 国 正 式 具 有 了 法 律 效 力 ！v药 典 附 录 美 国 FDA分 级 表 .docv国 内 资 料 对 比 .doc 29 资 料 对 比1.沙 丁 胺 醇 片 药 品 说 明 书 写 明 ： “ 孕 妇 禁 用 ” ； 但 产 科 学 、 广 东 省常 见 病 基 本 诊 疗 规 范 在 治 疗 早 产 时 都 利 用 其 抑 制 子 宫 收 缩 的 作 用 ， 用于 推 迟 分 娩 以 争 取 新 生 儿 存 活 ； 按 FDA分 级 为 C级 ， 即 是 说 在 权 衡 早 产婴 儿 死 亡 和 足 月 产 婴 儿 存 活 的 利 弊 中 应 该 选 用 。2. 国 内 解 热 镇 痛 药 说 明 书 ， 除 了 少 部 分 含 对 乙 酰 氨 基 酚 成 份 的 药 品 说 明 书写 “ 孕 妇 慎 服 ” 外 ， 大 部 分 说 明 书 都 写 “ 孕 妇 禁 用 、 避 免 使 用 、 不 宜 使用 ” 等 内 容 。 但 按 FDA分 类 ， 乙 酰 氨 基 酚 在 整 个 妊 娠 期 间 都 为 B级 ， 布洛 芬 （ B、 D 如 在 妊 娠 晚 期 或 临 近 分 娩 期 用 药 ） ， 萘 普 生 （ B、 D 如在 妊 娠 晚 期 或 临 近 分 娩 期 用 药 ） ， 吲 哚 美 辛 （ B、 D 如 在 妊 娠 晚 期 或 持续 使 用 超 过 48小 时 ） ， 即 是 说 在 妊 娠 早 、 中 期 如 有 发 热 指 征 时 短 期 使 用上 述 这 些 退 热 药 都 是 可 以 的 。3. 国 内 大 部 分 头 孢 类 抗 菌 药 物 说 明 书 都 写 “ 安 全 性 尚 未 确 定 、 孕 妇 慎 用 、权 衡 利 弊 使 用 ” 等 字 眼 。 但 按 FDA分 类 ， 绝 大 部 分 头 孢 类 药 物 都 为 B级 ，只 要 有 用 药 指 征 是 可 以 选 用 的 。 30 国 内 资 料 对 比 说 明 ： 我 国 药 厂 水 平 参 差 不 齐 ， 药 监 部 门 监 管不 到 位 ， 由 厂 家 负 责 书 写 的 药 品 说 明 书 内 容还 很 不 规 范 ， 严 谨 性 、 依 时 俱 进 性 都 受 到 质疑 。 中 国 药 典 临 床 用 药 须 知 的 内 容 还 是相 对 严 谨 的 ， 有 些 内 容 甚 至 比 厂 家 说 明 书 还更 依 时 俱 进 。 因 此 我 们 临 床 药 学 室 还 是 将 中 国 药 典 临 床 用 药 须 知 作 为 合 理 用 药 的第 一 依 据 。 31 中 成 药 的 妊 娠 分 级v 中 成 药 尚 无 FDA分 级 资 料 ， 建 议 按 如 下 标 准 划 分 ： A级 ： 基 本 上 没 有 。 B级 ： 少 部 分 安 胎 药 ： 例 如 孕 康 口 服 液 、 保 胎 灵 、 滋 肾 育 胎 丸 等 。 C级 ： 相 当 于 说 明 书 中 “ 慎 用 ” 、 “ 孕 妇 用 药 的 安 全 性 尚 未 建 立 ” 、“ 尚 不 明 确 ” 等 ， 选 用 时 要 小 心 谨 慎 ， 服 用 后 要 细 心 地 观 察 有 无 不 良 反应 出 现 ， 如 有 就 必 须 立 即 停 止 服 用 ， 如 没 有 就 可 继 续 使 用 ， 同 时 应 按 说明 书 剂 量 给 药 ， 应 及 时 停 药 。 D级 ： 相 当 于 “ 忌 用 ” 、 “ 不 适 宜 使 用 ” 、 “ 应 避 免 使 用 ” ， 说 明 其 不 良 反 应比 较 明 确 ， 发 生 不 良 后 果 的 可 能 性 很 大 ， 经 权 衡 利 弊 后 如 果 用 药 后 有 绝 对 的 好处 可 考 虑 选 用 。 X级 ： 相 当 于 说 明 书 中 的 “ 禁 用 ” ， 应 绝 对 禁 止 使 用 。 32 如 何 正 确 去 解 读 FDA分 级1. 不 同 的 用 药 方 式 ， 可 能 有 不 同 的 分 级 。 用 药 方 式 首 先 分 为 全 身 用 药 、 局 部 外 用 两 大 类 。 全 身用 药 又 分 为 口 服 给 药 、 肠 道 外 给 药 （ 是 指 静 脉 注 射 、 肌 注 、吸 入 、 直 肠 给 药 等 非 经 肠 道 吸 收 而 进 入 全 身 血 液 循 环 的 给药 方 式 ） 。 局 部 外 用 包 括 皮 肤 外 用 、 眼 部 给 药 、 耳 部 给 药 、鼻 腔 给 药 、 牙 科 给 药 、 阴 道 给 药 等 。 只 有 少 部 分 药 物 给 药 方 式 不 同 ， 分 级 也 不 同 。 例 如 ： 庆 大 霉 素 局 部 外 用 （ 眼 、 耳 、 皮 肤 使 用 ） 为 C级 ， 全 身 用药 （ 肠 道 外 给 药 ） 为 D级 ； 双 氯 芬 酸 局 部 外 用 为 C、 D级 ，全 身 用 药 B、 D级 。 布 地 萘 德 吸 入 、 鼻 腔 给 药 B， 口 服 、 直肠 给 药 为 C。 33 如 何 正 确 去 解 读 FDA分 级2. 不 同 的 给 药 剂 量 或 疗 程 ， 可 能 有 不 同 的 分 级 。v 维 生 素 类妊 娠 期 维 生 素 A需 要 量 增 多 ， 在 营 养 合 理 均 衡 情 况 下 无 须服 用 ， 正 常 剂 量 下 为 A级 ， 每 天 用 量 不 宜 超 过 6000IU； 但摄 入 大 量 维 生 素 A时 有 报 导 可 能 致 胎 儿 畸 形 ， 属 D级 。维 生 素 A衍 生 物 （ 类 视 黄 醇 、 异 维 甲 酸 、 阿 维 A等 用 于 治疗 痤 疮 和 牛 皮 癣 的 药 物 ) 对 人 类 有 致 畸 风 险 ， 就 算 在 正常 剂 量 下 服 用 也 属 X级 ， 妊 娠 期 应 禁 用 。正 常 剂 量 的 维 生 素 D属 A级 ， 但 使 用 高 剂 量 维 生 素 D， 会 导致 孕 妇 和 新 生 儿 的 高 钙 血 症 ， 属 D级 ， 应 忌 用 。 其 他 维 生素 类 药 （ 维 C、 维 E、 维 B等 ） 也 类 似 。 v 哌 替 啶 口 服 给 药 、 注 射 给 药 都 为 B级 ， 但 在 临 床 分 娩 时 长 期 、大 量 使 用 则 为 D级 。 34 v3. 不 同 的 妊 娠 时 期 ， 可 能 有 不 同 的 分 级 。表 中 大 致 分 为 以 下 几 个 时 期 ： 妊 娠 早 期 ： 是 指 12周 以 前 ; 妊 娠 中 期 ： 是 指 12-28周 ； 妊 娠 晚 期 ： 是 指 28周 之 后 ； 临 近 分 娩 期 ： 是 指 估 计 分 娩 前 2小 时 如 果 没 有 注 明 ， 是 指 整 个 妊 娠 期 间 。 如 何 正 确 去 解 读 FDA分 级 35 妊 娠 期 267（ 天 ） 肺 芽 出 现 28胚 泡 4-6 后 肢 芽 出 现 29-30着 床 6-7 肠 疝 形 成 34原 条 16-18 眼 色 素 34-35神 经 板 18-20 骨 化 开 始 40-43心 跳 开 始 22 Mullerian管 出 现 40口 咽 膜 穿 孔 24 直 肠 和 尿 生 殖 孔 形 成 43前 神 经 孔 闭 合 24-25 睾 丸 组 织 分 化 43耳 泡 25 心 分 隔 形 成 46-47中 肾 管 通 入 泄 殖 腔 25 眼 睑 闭 锁 56-58甲 状 腺 出 现 26 口 盖 闭 锁 56-58前 肢 芽 27-28 肠 疝 缩 回 60 后 神 经 孔 闭 合 26-27 女 性 尿 道 形 成 90 36 p 受 精 后 15天 内 ： 细 胞 尚 未 进 一 步 定 向 分 化 ， 如 少 量 细 胞受 损 害 ， 可 以 由 细 胞 分 裂 补 偿 ， 如 大 量 细 胞 被 杀 死 ， 则可 致 胚 胎 死 亡 ， 因 而 不 会 出 现 致 畸 现 象 。p 受 精 后 15-25天 间 ： 中 枢 神 经 系 统 分 化 。p 受 精 后 20-30天 间 ： 头 和 脊 柱 骨 骼 、 肌 肉 前 体 、 肢 芽 出 现 。p 受 精 后 24-40天 间 ： 眼 、 下 肢 分 化 。p 受 精 60天 后 ： 器 官 分 化 趋 完 善 ， 许 多 已 分 化 完 成 。p 受 精 90天 后 ： 全 部 分 化 完 成 且 渐 成 熟 。 有 害 物 致 大 的 畸形 较 少 见 ， 但 其 它 结 构 上 畸 形 仍 可 能 发 生 （ 显 微 镜 下 才可 看 到 ） ， 以 后 会 造 成 功 能 和 发 育 异 常 。 37 致畸敏感期 孕 卵 期 （ zygote state） ： 受 精 后 前 2周胚 胎 期 （ embryonic state） ： 第 3周 到 第 8周胎 儿 期 （ fetal state） ： 第 9周 到 38周 38 v不 同 的 妊 娠 时 期 ， 分 级 不 同1.可 的 松 （ C， D 如 在 妊 娠 早 期 用 药 ）2.地 塞 米 松 （ C， D 如 在 妊 娠 早 期 用 药 ）3.厄 贝 沙 坦 （ C， D 如 在 妊 娠 中 、 晚 期 用 药 ）4.美 托 洛 尔 （ C， D 如 在 妊 娠 中 、 晚 期 用 药 ）5.磺 胺 嘧 啶 （ C， D 如 在 临 近 分 娩 时 用 药 ）6.芬 大 尼 （ C， D 如 在 临 近 分 娩 时 长 期 、 大 量使 用 ） 39 4. 治 疗 不 同 的 疾 病 ， 可 能 有 不 同 的 分 级 。v例 如 利 尿 药 用 于 治 疗 普 通 水 肿 时 与 用 于 治 疗妊 娠 高 血 压 时 ， 其 级 别 是 不 同 的 ： 氨 苯 蝶 啶（ C、 D） 、 呋 噻 米 （ C、 D） 、 氢 氯 噻 嗪 （ B、D）如何正确去解读FDA分级 40 孕 产 妇 用 药 基 本 原 则 p 既 要 慎 重 、 又 要 合 理 、 能 不 用 则 不 用 ；p 明 确 指 征 、 权 衡 利 弊 ， 评 估 分 险 ;p 选 择 经 长 期 考 验 有 安 全 记 录 的 药 物 ， 尽 量 避 免 用 新 药 ；， 尽 量 避 免 用 任 何 药 物 ，p 必 须 熟 悉 各 种 药 物 性 能 及 对 孕 产 妇 、 胎 儿 的 影 响 ；p 严 格 掌 握 适 应 证 、 剂 量 、 用 药 时 间 ；p 注 意 药 物 对 胎 儿 迟 发 不 良 反 应 ； p 禁 止 在 未 经 患 者 同 意 情 况 下 ， 对 孕 妇 使 用 已 明 确 可 导 致 致 畸 或 其 它 危害 胎 儿 的 药 物 （ D、 X级 ） ；p 禁 止 对 孕 妇 的 药 物 试 验 。 41 v 医 务 人 员 应 对 妊 娠 期 用 药 ， 特 别 是 受 孕 期 用 药以 及 职 业 或 环 境 性 暴 露 持 审 慎 的 态 度 。v 给 孕 产 期 妇 女 开 具 处 方 前 要 遵 守 选 择 基 本 原 则 ， 并 进 行 风 险 评 估 。风 险 评 估 的 主 要 依 据 有v药 品 上 市 前 的 临 床 毒 理 学 研 究 结 果vFDA妊 娠 用 药 风 险 分 类v上 市 后 的 观 察 和 使 用 经 验 42 选 择 基 本 原 则 ：1.孕 期 可 用 可 不 用 的 药 物 尽 量 少 用 ， 尤 其 是在 妊 娠 的 前 3个 月 ；2.必 须 用 药 时 ， 应 查 找 妊 娠 期 用 药 的 依 据 资料 ， 引 用 依 据 资 料 顺 序 : 药 典 临 床 用 药 须知 FDA分 级 表 、 药 品 说 明 书 、 教 科 书 及 其他 权 威 资 料 。3.尽 量 选 用 有 效 且 对 胎 儿 比 较 安 全 的 药 物 （ A、B级 ） 。4.当 选 用 对 胎 儿 可 能 有 影 响 的 药 物 时 （ C级 ） ，要 进 行 风 险 评 估 ， 权 衡 利 弊 。 43 5.对 于 选 用 有 明 确 证 据 可 能 对 孕 产 妇 造 成 损 害 的药 物 （ D、 X级 ） ， 要 与 患 者 充 分 进 行 沟 通 ， 充 分保 证 患 者 的 选 择 权 和 知 情 权 ， 并 签 署 知 情 同 意 书 ; 6. 能 用 单 药 ， 就 避 免 联 合 用 药 ； 7.能 用 结 论 比 较 肯 定 的 药 物 ， 就 避 免 用 尚 未 肯 定 对 胎 儿 是 否 有 不 良 影 响 的 新 药 ； 8.严 格 掌 握 用 药 剂 量 ， 尽 量 选 择 最 低 剂 量 ， 并 及时 停 药 。 选 择 基 本 原 则 ： 44 哺 乳 期 用 药 的 基 本 原 则1. 乳 母 用 药 应 具 明 确 指 征 ；2. 选 用 进 入 乳 汁 最 少 、 对 新 生 儿 影 响 最 少 的 药 物 ；3. 可 在 服 药 后 立 即 哺 乳 ， 并 尽 可 能 将 下 次 哺 乳 时 间 推 迟 ， 有 利 于 乳 儿 吸 吮母 乳 时 避 开 药 物 高 峰 期 ， 还 可 根 据 药 物 的 半 衰 期 来 调 整 用 药 与 哺 乳 的 最佳 间 隔 时 间 ；4. 乳 母 应 用 的 药 物 剂 量 较 大 或 疗 程 较 长 ， 有 可 能 对 乳 儿 产 生 不 良 影 响 时 ，应 检 测 乳 儿 的 血 药 浓 度 ；5. 对 哺 乳 期 妇 女 慎 用 的 药 物 ， 应 权 衡 利 弊 使 用 ， 具 体 资 料 可 查 找 药 品 说 明书 或 参 考 其 他 相 关 资 料 。 例 如 新 编 药 物 学 中 的 哺 乳 期 妇 女 慎 用 的 药物 表 格 内 容 。5. 若 乳 母 必 须 用 药 ， 又 不 能 证 实 该 药 对 新 生 儿 是 否 安 全 时 可 暂 停 哺 乳 ；6. 若 乳 母 应 用 的 药 物 也 能 用 于 治 疗 新 生 儿 疾 病 ， 一 般 不 影 响 哺 乳 。 45 儿 童 用 药 几 大 问 题一 、 滥 用 抗 菌 药 物 类 ：1、 在 治 疗 上 呼 吸 道 感 染 或 普 通 感 冒 方 面 。2、 感 染 性 腹 泻 ， 不 都 是 细 菌 感 染 。二 、 滥 用 营 养 及 保 健 药 ：1、 维 生 素 过 度 使 用 ， 易 引 起 中 毒 ， 或 无 效 治 疗 。2、 类 激 素 成 分 的 营 养 品 。3、 免 疫 球 蛋 白 及 各 种 调 节 免 疫 功 能 的 制 剂 。4、 钙 、 锌 、 铁 微 量 元 素 制 剂 。5、 中 药 进 补 。 如 ： 人 参 蜂 皇 浆 导 致 性 早 熟 。 46 儿 童 用 药 几 大 问 题三 、 盲 目 相 信 新 药 、 贵 药 、 进 口 药1、 新 药 一 般 上 市 时 间 不 长 ， 临 床 用 药 经 验 少 ， 安 全性 资 料 有 限 。2、 贵 药 不 一 定 疗 效 就 好 ， 关 键 要 对 症 。3、 进 口 药 一 般 由 于 原 创 方 面 的 优 势 ， 临 床 疗 效 较 好 ，但 价 格 相 对 较 高 。四 、 不 合 理 使 用 糖 皮 质 激 素 类多 数 使 用 在 门 诊 作 为 ” 退 烧 药 ” 。五 、 盲 目 使 用 增 高 药 与 益 智 药 。 疗 效 不 可 靠 。 47 儿 童 用 药 几 大 问 题六 、 滥 用 解 热 镇 痛 药 ： 目 前 “ OTC”药 品 目 录 有 部 分 儿 童 制 剂 ， 患儿 家 长 随 时 可 以 在 药 店 购 买 到 。 但 儿 童 患 者最 好 在 医 生 指 导 和 推 荐 下 用 药 。 3个 月 内 小 儿 不 推 荐 使 用 退 烧 药 ， 可 采 用 物 理降 温 的 方 法 降 温 。 3个 月 以 上 儿 童 体 温 38. 5 或 出 现 明 显 不 适 时 ,建 议 用 药 。 “ 尼 美 舒 利 事 件 ” 48 儿 童 的 生 理 与 用 药 特 点v 儿 童 期 包 括 新 生 儿 期 、 婴 儿 期 、 幼 儿 期 、 学 龄 前 期 、 学 龄 期 、少 年 期 (15岁 以 下 )等 生 长 阶 段 。v 全 身 组 织 和 器 官 逐 步 成 长 ， 体 格 和 神 经 系 统 不 断 发 育 ， 遗 传性 先 天 疾 患 最 为 多 见 ， 感 染 性 及 其 它 后 天 性 病 症 容 易 发 生 。环 境 因 素 对 机 体 的 影 响 也 非 常 明 显 。 此 期 发 病 率 和 死 亡 率 都远 超 过 成 人 时 期 ， 因 此 儿 童 用 药 机 会 较 多 。v 儿 童 是 处 于 迅 猛 生 长 发 育 过 程 中 不 成 熟 个 体 ， 具 有 独 特 的 生理 特 点 和 对 药 物 特 殊 的 反 应 性 。v 儿 童 生 长 发 育 的 特 殊 性 ， 不 能 把 他 们 看 成 “ 成 人 的 缩 版 ” 。v 儿 童 与 成 人 之 间 、 不 同 年 龄 阶 段 的 儿 童 之 间 的 药 动 学 、 对 药物 的 反 应 性 均 不 相 同 。 应 通 过 研 究 药 物 在 小 儿 体 内 的 药 动 学和 药 效 学 特 点 来 指 导 临 床 合 理 用 药 。 49 新 生 儿 的 生 理 与 用 药 特 点新 生 儿 是 指 自 脐 带 结 扎 至 生 后 满 28天 。一 、 新 生 儿 特 殊 生 理 状 态 1. 新 生 儿 胃 液 接 近 中 性 ， PH值 达 6-8， 胃 排 空 时 间 延 长 达 6-8小时 ， 很 难 估 计 新 生 儿 口 服 给 药 的 吸 收 量 。 2. 新 生 儿 肌 内 组 织 和 皮 下 脂 肪 少 、 局 部 血 流 灌 注 不 足 ， 肌 内 注射 吸 收 量 少 、 吸 收 缓 慢 ， 容 易 在 局 部 蓄 积 而 产 生 “ 储 库 效 应 ” ，应 尽 量 避 免 肌 内 或 皮 下 注 射 。 50 新 生 儿 的 生 理 与 用 药 特 点3. 新 生 儿 体 表 面 积 相 对 较 大 ， 皮 肤 角 化 层 薄 ， 经 皮 肤 吸收 较 成 人 迅 速 广 泛 ， 吸 收 过 多 易 发 生 中 毒 反 应 ， 因 此应 慎 用 皮 肤 外 用 药 ： (1） .出 生 不 久 的 新 生 儿 ， 切 忌 用 胶 布 、 氧 化 锌 药 膏 及 中 医 膏药 ， 容 易 引 起 接 触 性 皮 炎 ； （ 2） .患 皮 肤 病 或 进 行 皮 肤 消 毒 时 ， 一 般 不 使 用 刺 激 性 很 强 的 药物 ， 如 水 杨 酸 、 浓 碘 酊 等 ， 以 免 使 皮 肤 发 生 水 泡 、 脱 皮 及 腐 蚀 。如 必 须 使 用 ， 应 从 低 浓 度 开 始 ； （ 3） 局 部 涂 药 面 积 不 可 过 大 ， 浓 度 不 宜 太 高 。 如 硼 酸 ， 一 般 用于 小 面 积 湿 敷 ， 毒 性 不 大 ， 但 如 果 用 于 大 面 积 皮 肤 涂 药 治 疗 ，则 可 能 发 生 急 性 中 毒 。 (4） 酒 精 用 后 不 挥 发 也 会 中 毒 ； 皮 质 激 素 软 膏 大 面 积 外 用 ， 会引 起 全 身 水 肿 。 51 新 生 儿 的 生 理 与 用 药 特 点4. 新 生 儿 血 浆 总 蛋 白 和 白 蛋 白 浓 度 均 较 低 。 白 蛋 白 为 胎 儿 白 蛋 白 ， 与 药 物 的 亲 和 力 也 较 低 ， 因 此游 离 药 物 浓 度 相 对 成 人 和 年 长 儿 高 。 新 生 儿 还 易 出 现 生 理性 血 清 胆 红 素 升 高 和 游 离 脂 肪 酸 浓 度 增 高 ， 它 们 均 能 置 换与 血 浆 蛋 白 结 合 的 药 物 ， 使 游 离 的 药 物 浓 度 明 显 增 高 ， 导致 药 理 作 用 增 强 ， 甚 至 出 现 毒 性 。 另 外 有 些 药 物 可 与 血 清胆 红 素 竞 争 白 蛋 白 的 结 合 部 位 ， 将 胆 红 素 置 换 出 来 ， 成 为游 离 胆 红 素 ， 新 生 儿 血 脑 屏 障 功 能 不 成 熟 ， 大 量 胆 红 素 极易 进 入 脑 组 织 中 ， 引 起 核 黄 疸 。 可 引 起 高 胆 红 素 血 症 药 物 ：吲 哚 美 辛 、 维 生 素 K、 毛 花 苷 C、 地 西 泮 、 磺 胺 、 红 霉 素 、肾 上 腺 素 等 。 52 新 生 儿 的 生 理 与 用 药 特 点5. 新 生 儿 肝 状 羟 化 、 水 解 功 能 及 酯 酶 的 活 性 很 差 ，药 物 在 肝 内 代 谢 缓 慢 ， 导 致 药 物 半 衰 期 延 长 ， 易造 成 药 物 蓄 积 中 毒 。6. 新 生 儿 肾 脏 对 药 物 的 清 除 能 力 明 显 低 于 年 长 儿 ，用 药 剂 量 宜 小 ， 给 药 的 间 隔 时 间 宜 长 。二 、 新 生 儿 用 药 特 点 因 此 新 生 儿 应 视 具 体 药 物 选 择 给 药 途 径 ， 对危 重 新 生 儿 最 好 选 择 静 脉 注 射 给 药 ， 因 为 吸 收 最快 ， 药 效 最 可 靠 。 有 条 件 最 好 能 够 通 过 血 药 浓 度监 测 来 指 导 药 物 剂 量 ， 并 根 据 药 物 半 衰 期 决 定 给药 间 隔 时 间 。 53 婴 幼 儿 的 生 理 与 用 药 特 点婴 幼 儿 期 儿 童 是 指 1个 月 3岁 的 儿 童 。一 、 婴 幼 儿 生 理 特 点 ： 体 格 发 育 显 著 加 快 ， 体 重 增 长 迅 速 ， 各器 官 功 能 渐 趋 完 善 ， 但 抵 御 外 界 的 侵 袭 能 力较 弱 ， 表 达 能 力 较 差 ， 特 别 注 意 婴 幼 儿 时 期儿 童 极 易 发 生 消 化 功 能 紊 乱 。 54 婴 幼 儿 的 生 理 与 用 药 特 点二 、 婴 幼 儿 用 药 特 点1.要 注 意 药 物 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 与 消 化 不 同 于 新 生儿 ， 也 不 同 于 年 长 儿 和 成 人 ；2.应 密 切 注 意 有 些 药 物 通 过 不 同 的 机 制 影 响 儿 童 的 生长 发 育 ；3.警 惕 某 些 药 物 ， 特 别 是 中 枢 神 经 抑 制 性 药 物 对 智 力 、听 力 等 某 些 中 枢 神 经 系 统 损 害 ；4.特 别 要 关 注 某 些 婴 幼 儿 很 难 表 达 或 反 映 出 来 的 药 物早 期 不 良 反 应 ；5.要 关 切 乳 母 用 药 对 乳 儿 的 影 响 。 55 一 、 生 理 特 点 生 长 发 育 速 度 较 前 缓 慢 ， 个 体 组 织 器 官 日趋 成 熟 ， 各 生 理 功 能 日 趋 完 善 ， 但 对 水 、 电解 质 调 节 能 力 差 ， 易 受 外 界 或 疾 病 影 响 而 引起 平 衡 失 调 ； 到 后 期 由 于 激 素 分 泌 改 变 ， 生长 发 育 特 别 快 ， 第 二 性 征 开 始 出 现 ， 步 入 儿童 青 春 发 育 早 期 ， 逐 渐 向 成 人 期 过 渡 。 56 二 、 用 药 特 点 ：1.可 说 服 儿 童 主 动 服 药 ， 对 一 般 病 症 能 用 口 服药 达 到 治 疗 目 的 的 ， 尽 量 避 免 注 射 给 药 ， 但应 注 意 给 药 剂 量 的 准 确 性 和 给 药 的 安 全 性 。2.儿 童 新 陈 代 谢 旺 盛 ， 代 谢 物 排 泄 快 ， 应 注 意药 物 引 起 的 低 钠 、 低 钾 、 酸 中 毒 等 现 象 。3. 有 些 药 物 可 能 影 响 儿 童 的 听 力 、 肝 肾 功 能 、营 养 吸 收 等 ； 4.有 些 药 物 长 期 应 用 可 影 响 生 长 发 育 等 。 57 儿 童 用 药 基 本 原 则v一 . 严 格 掌 握 适 应 症 ， 禁 止 超 范 围 用 药 ；v二 . 严 格 掌 握 禁 忌 症 ， 选 择 合 适 的 药 物 。 一 般 情 况 下 应 首 选 适 合 患 者 年 龄 使 用 的 药 物 。如 因 病 情 需 要 ， 经 充 分 权 衡 利 弊 ， 进 行 风 险 评 估 后必 须 选 用 “ 禁 用 “ 、 ” 忌 用 “ 、 ” 避 免 使 用 “ 等 类药 物 ， 要 与 患 者 及 其 家 属 充 分 进 行 沟 通 ， 充 分 保 证患 者 的 选 择 权 和 知 情 权 ， 并 签 署 知 情 同 意 书 。 58 儿 童 用 药 基 本 原 则v 三 . 严 格 掌 握 不 同 时 期 的 儿 童 用 法 用 量 特 点 ， 不 超 剂 量 用 药 ； 小 儿 的 年 龄 、 体 重 逐 年 增 加 ， 体 质 各 不 相 同 ， 用药 的 适 宜 剂 量 也 就 有 较 大 的 差 别 。 一 定 要 谨 慎 计 算并 认 真 核 对 。 小 儿 药 物 剂 量 计 算 方 法 很 多 ， 包 括 按、 或 等 方 法 计 算 。 其 中 按 体 重 计算 法 科 学 方 便 ， 为 临 床 常 用 的 最 基 本 的 计 算 方 法 ；按 体 表 面 积 计 算 方 法 ， 结 果 更 为 准 确 合 理 ， 但 比 较繁 琐 ， 较 为 少 用 ； 按 年 龄 折 算 ， 剂 量 相 对 偏 小 ， 然而 较 安 全 ， 可 用 于 剂 量 不 需 要 十 分 准 确 的 药 物 。 59 儿 童 用 药 基 本 原 则 2010年 版 药 典 临 床 用 药 须 知 儿 科 常 用药 物 剂 量 表 采 用 的 是 ： 每 次 （ 日 ） 药 量 /kg，可 根 据 推 荐 的 小 儿 剂 量 乘 于 小 儿 体 重 计 算 。对 于 药 典 或 说 明 书 未 提 供 儿 童 剂 量 时 ， 可 用以 下 公 式 ： 儿 童 用 量 =成 人 剂 量 儿 童 体 重/70kg； 此 公 式 对 年 幼 儿 剂 量 偏 小 ， 而 对 年 长儿 ， 特 别 是 体 重 过 重 儿 ， 剂 量 偏 大 。v药 典 儿 科 用 药 剂 量 表 .doc 60 儿 童 用 药 基 本 原 则v 四 、 严 格 选 择 必 需 的 治 疗 药 物 ， 谨 慎 联 合 用 药 。v 联 合 使 用 药 品 时 ， 应 考 虑 间 隔 时 间 及 药 物 相 互 作 用 等 因素 。v 五 . 严 格 监 控 整 个 用 药 过 程 ， 减 少 药 害 事 件 的 发 生 。 儿 童 因 其 各 项 机 能 发 育 不 完 善 ， 对 药 物 毒 副 作 用 耐 受 差 ，更 易 发 生 药 物 不 良 反 应 。 数 据 库 显 示 ： 儿 童 不 良 反 应 发 生 率明 显 高 于 成 人 ， 尤 其 是 3岁 以 下 儿 童 发 生 率 较 高 。 因 此 在 用药 过 程 中 要 密 切 留 意 可 能 发 生 的 药 品 不 良 反 应 现 象 ， 及 时 停药 并 采 取 适 当 处 理 措 施 ， 减 少 药 害 事 件 的 发 生 。 61 1. 建 立 孕 产 妇 、 儿 童 用 药 分 级 管 理 制 度 明 确 本 院 孕 产 妇 用 药 分 级 目 录 ， 对 不 同管 理 级 别 的 孕 产 妇 用 药 处 方 权 进 行 严 格 限 定 ，明 确 各 级 医 师 使 用 孕 产 妇 用 药 的 处 方 权 限 ，例 如 明 确 D、 X级 药 物 只 能 由 副 高 职 称 或 产 科医 生 开 具 。 对 儿 科 剂 型 药 品 应 限 定 儿 童 使 用 ， 成 人因 特 殊 原 因 须 使 用 儿 科 剂 型 药 品 进 应 注 明 原因 。 建 议 62 建 议2.在 药 事 管 理 与 药 物 治 疗 学 委 会 下 设 立 孕 产 妇 、儿 童 临 床 用 药 专 家 组 ， 负 责 制 定 医 院 孕 产 妇 、儿 童 临 床 合 理 用 药 原 则 ， 负 责 制 定 孕 产 妇 、儿 童 临 床 用 药 目 录 ， 并 定 期 对 目 录 内 药 品 的 用 药情 况 进 行 分 析 评 估 ， 淘 汰 质 量 欠 佳 的 药 品 ， 对 申 请新 药 进 行 遴 选 审 核 。3.产 科 、 儿 科 应 根 据 专 业 特 点 和 临 床 需 要 ， 适当 申 请 一 些 适 合 孕 产 妇 使 用 的 药 品 品 种 或 剂型 。 63 4、 儿 科 现 使 用 专 用 处 方 ， 但 孕 产 妇 无 专 用 处方 ， 是 否 可 在 处 方 上 作 特 殊 标 识 ， 以 提 醒药 师 加 强 对 孕 产 妇 用 药 处 方 的 审 核 。5 、 收 集 和 整 理 各 类 孕 产 妇 用 药 风 险 资 料 ；发 生 严 重 不 良 反 应 的 药 物 要 及 时 采 取 停 购 、清 退 等 措 施 ， 保 障 临 床 用 药 安 全 。6、 加 强 药 品 不 良 反 应 监 测 工 作 ， 发 现 孕 产 妇 、儿 童 用 药 不 良 反 应 ， 应 及 时 处 理 和 上 报 。 64 结 束 语p孕 产 妇 、 儿 童 的 用 药 安 全 关 系 重 大 ， 加 强 管理 十 分 必 要 ！p孕 产 妇 、 儿 童 的 用 药 安 全 未 知 太 多 ， 资 料 太少 ， 困 惑 ！p孕 产 妇 、 儿 童 的 用 药 应 特 别 谨 慎 ， 防 范 医 疗风 险 ！p重 视 药 物 不 良 反 应 监 测 ， 积 累 循 证 医 学 资 料 ！ 65Thank you!