2014儿童慢性乙肝诊治指南

2014儿童慢性乙肝诊治指南(全文)导语：在世界范围内大约有3.6亿(占世界总人口的6%)乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus,HBV)慢性感染者。尽管随着乙肝疫苗免疫接种计划在许多 国家得到普及和实施以及对献血员的筛查，HBV的感染率已经大幅度下降， 但每年仍有大量的儿童感染HBV,且常常发展为慢性感染，需要得到相应的随 访观察。虽然慢性乙型肝炎在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程，但在 成人之前仍然分别有3%5%和0.01%0.03%的慢性携带者发展为肝硬化和 肝细胞癌。标签：慢性乙肝诊治指南儿童在世界范围内大约有3.6亿(占世界总人口的6%)乙型肝炎病毒(hepa tit is B virus,HBV)慢性感染者。尽管随着乙肝疫苗免疫接种计划在 许多国家得到普及和实施以及对献血员的筛查，HBV的感染率已经大幅度下 降，但每年仍有大量的儿童感染HBV,且常常发展为慢性感染，需要得到相应 的随访观察。虽然慢性乙型肝炎在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程， 但在成人之前仍然分别有3%5%和0.01 %0.03%的慢性携带者发展为肝硬 化和肝细胞癌。成人患者已经有了安全有效的抗病毒治疗，但几乎没有药物注明可应用 于儿童，也没有告诉人们哪些患儿需要治疗，或什么时候进行治疗，从而优 化治疗应答，减少耐药的风险。尽管国际上几个主要的专业学会发布了多部 成人CHB诊疗指南，但儿童乙肝的诊疗仍需进一步完善。由欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会(European society of Pediatrie Gas troen terology, Hepa tology and Nu triti on,ESPGHAN )挑选专家组共同 编写儿童慢性乙型肝炎诊治指南。该指南提出推荐的证据主要基于2012 年6月份之前公开发表的学术论文。如果不能获得证据，则依据专家个人经 验。指南作者对证据进行评估并进行分级，分级证据见表1.贡1 GRADE系统：!i|対賀区通也瑰洽并摊尋忻叶塑計耳医半碎墩嬰萨悄苗应用乂笺眾患古应请橹登島幕幷的迨仟行为太爵盛矗者会迪径*推押1忑亍医嗎匸.=1卩肓说不砲養1,不Ft速時2证歸分蛆定出手址KK*尊常确张实标的冶刊效果販干预期甄鼻A中萼樫產世舗凿書摆的诺呼奴果可能接蚯手珂厨茧;ft拧貳采.世也知可決常気匍兄幻不网卜百叩X碍的陆机対曲us；述垃，烏負年出奴熬B直理地确储治疗的茨右同武口帧|的效賈初 当平同亚璽拜仙寳.晌別擢蛊翌专憲蕙见C治疗终点及应答的定义儿童和成人抗HBV治疗的目标都是通过减少肝病进展、肝硬化及HCC的 风险来改善长期生存率和生活质量。对所有患者来说，理想的治疗终点是持 续HBsAg清除，因为这样可中止疾病进展，减少HCC的风险，尽管这种理想 的情况只发生在极少数接受治疗的患者（A1）。如果没有获得HBsAg血清学清除，对于HBeAg阳性患者，停止治疗后持 续病毒抑制（用敏感的实时PCR试剂测不出HBV DNA）和与此相关的持久的 HBeAg血清学转换，也是一个好的终点，与预后的改善包括降低HCC的风险 相关（A1）。如果不能达到停药后的病毒抑制，那么通过长期抗病毒治疗（维持病毒 学应答）使HBVDNA测不出，是次级理想终点。病毒血症的下降引起肝脏炎 症缓解，ALT水平随之复常，疾病进展的风险降低。治疗应答可在生化学、血清学、病毒学及组织学水平上评估。在很少的 几项儿童药物临床试验中，有几个治疗终点被用于评估治疗的应答。有关应 答的定义，需要达成共识，方能对不同的临床试验进行比较。目前美国肝病 研究学会（American Association for the Study of Liver Disease,AASLD） 或欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of the Liver,EASL ）对治疗应答的定义可应用于儿童药物临床试验：生化学应答：ALT复常，反映了组织学活动指数降低。但ALT水平是一 个较难评价的指标，因为ALT水平可在较长时间内大幅度波动，并且在出现 HBeAg血清学转换后仍持续升高达612个月。因此，在治疗结束后的第一 年里每3个月应检测一次ALT（C1），治疗结束后第二年里每6个月检测一 次 ALT （C2）。HBeAg的血清学应答定义为HBeAg消失及血清学转换为抗HBe （只适用 于HBeAg阳性患者）；HBsAg血清学应答定义为HBsAg消失并产生抗HBs（适 用于所有CHB患者）。病毒学应答（virological response,VR）:对于NA治疗的患者，治疗 36个月后HBV DNA测不出（应用敏感的PCR试剂）；对于IFN治疗的患 者，在治疗6个月后和治疗结束时，HBV DNA 2D.(XX) UfE20001U/ml2000 IU/ml煜陶IU.rml曲 CGO fU.m-HBeAg-H-BeAn-”曲ghflm耳处IFN-aB*12$中厦9棗聲琳置牝lEhakUZ)ffl 1儿韭CHB世者治疔洗理ffi对看壽文戴山进疔維该石待口前评齐速行的针对危担耐凰朗L車CH日患者治疗的 茹砌临床试呛硏究结冥发芾后再请定谨项适谊的討弄愕特口前存齐进行的有黄賢乙二醇干扰熱的药搦临康试峻结果发 布厉,聚乙二那干扰素有可能取代干扌上童a应为儿奎CHB抗網还治疗的一线範物，患儿每次随访时都应评价是否需要抗病毒治疗，以便在发现肝损伤的最 早期征象时开始抗病毒治疗（C2）。CHB患儿应每6个月进行一次体格检查， 检测血清ALT和HBeAg/抗HBe水平（Cl）。HBeAg阳性伴ALT持续升高的 患者，上述指标应每3个月检测一次，持续至少1年（B1）。HBeAg阴性的患者，在第一年应每4个月检测血清ALT和HBV DNA水 平，以排除HBeAg阴性肝炎。如果已确定为非活动携带者（ALT正常， HBVDNA60 IU/ml （这个值在3个最 大的儿童药物临床试验中被用作纳入标准），建议考虑抗病毒治疗，以先达 到者为准（C2）。氨基转移酶较低的患者获得血清学应答的机会较少。在将 来的研究中可以使用较低的ALT阈值（该阈值来源于较大的儿童队列），以 避免低估肝脏损伤。但这个新方法有可能降低总体血清学应答率，使需要长 期应用抗病毒药物以维持病毒学应答的患儿增加。患儿的ALT水平升高至少6个月（HBeAg阴性者超过12个月）时，应 考虑抗病毒治疗，这样可以避免给予正在自发HBeAg血清学转换的患儿不必 要的治疗（C1）。出现血清ALT升高时，检测血清HBV DNA的水平非常重要， 因为高水平HBV DNA需要抗病毒治疗，而低水平HBV DNA则应当排除其他原 因的肝病。儿童的HBV DNA水平临界值还未确定。由于年轻患者的HBV复制程度高于成年人，许多研究者选择了 20 000IU/ml但是，低的HBV DNA在成年人也伴随有肝病的进展。因此，最新 的成人慢性乙肝诊疗指南确定2000 IU/ml作为一个比较可靠的临界值。这 个值显然也可应用于儿童（C1）。对于40岁以上的患者，仅有高病毒载量就可以启动抗病毒治疗，因为 高病毒载量是肝硬化和HCC的独立危险因素。但在儿童中没有资料支持这一 观点。由于目前能应用于儿童的抗病毒药物对于特殊人群只有部分或有限的 应答，因此建议在考虑治疗之前进行肝组织学检查，以评估肝脏的炎症程度 及肝纤维化分期（A1）。肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患 儿更有可能对干扰素a和NA都产生治疗应答（A1）。尽管目前还不能确定轻度炎症坏死或纤维化的患儿能否从治疗中获益， 但如果有HCC家族史，即使患儿仅有轻度组织学改变，也应该进行抗病毒治 疗，因为他们并发HCC的风险增高（B2）。目前虽然还没有得到充分肯定， 但应用非侵入性的方法例如FibroScan评价肝纤维化程度，已被证明在替代 肝活检方面是有用的，尤其是在随访过程中。但是，在儿童中还没有得到足够的数据。而且目前这些非侵入性的方法 在判断是否对一个CHB儿童或青少年进行治疗方面还不能取代肝活检，因为 这些方法评估的主要是肝纤维化的程度，而不是肝脏炎症坏死（C2）。接受肝移植的HBV感染患儿或接受抗HBc阳性供者的患儿，都应当接受 NA抗病毒治疗，以防止（或治疗）HBV感染的再发。准备接受免疫抑制治疗 或细胞毒性药物治疗的HBsAg阳性患者也应该接受预防性抗病毒治疗。因为 这样可以减少由于乙肝再活动导致的死亡或发病的风险（B1）。已发展至肝硬化、乙肝相关性肾小球肾炎、或合并感染HDV、HCV、HIV的 患儿，其肝病快速进展的风险增高。在这种情况下，即使血清ALT、HBV DNA 及肝组织学未满足上述的抗病毒治疗标准，抗病毒治疗也可使患者受益（C2）。处于免疫耐受期的儿童，不应当进行抗病毒治疗，但应当监测。而在出 现ALT升高、提示免疫激活时，再进行抗病毒治疗（A1）。现有抗病毒药物的有效性美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批准5种 药物可用于治疗儿童CHB :干扰素a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及 最近批准的替诺福韦。干扰素a可用于12个月以上儿童，拉米夫定可用于 3岁以上儿童，阿德福韦酯和替诺福韦可用于12岁及以上儿童，恩替卡韦 可用于16岁以上患者。这些药物都有优缺点（表2）。迄今为止，上述药物 无一得到欧洲药品管理局批准用于儿童。治疗应答的预测因素干扰素a和拉米夫定治疗的儿童中已确定了若干个基线和治疗中的应 答预测因素，而其他NA尚无儿童研究数据HBeAg阳性患者对干扰素a的 应答与以下因素有关：治疗前低病毒载量及高水平ALT （超过2倍ULN）、 年轻及女性（A1）。基线ALT高水平患者与停药后更高的持久血清学转换率 相关（B2）。对干扰素a早期应答的患者较之延迟应答和无应答患者，更容易出现 HBsAg消失（C2）。在成年患者，病毒基因A型和B型较之C型和D型患 者，对干扰素a的应答更好。目前还没有关于儿童病毒基因型对抗病毒治疗应答影响的相关研究。因 此在确定病毒基因型是否会影响到儿童CHB治疗的选择及是否可以预测治 疗应答之前，目前不推荐在抗病毒治疗开始前检测病毒基因型（C2）。基线 高ALT水平（至少是ULN的2倍）、高组织学活动度指数的患儿，拉米夫 定治疗更容易获得应答（A1）。治疗策略目前对于HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿，有限疗程的干扰素a抗 病毒治疗仍是治疗策略的首要选择（A1），因为这部分患者人群主要的治疗 目标是HBsAg的血清学转换。干扰素a是目前唯一可用的能使患者停药后 持续应答的药物。一旦聚乙二醇干扰素治疗儿童CHB的临床试验结果发布， 聚乙二醇干扰素很可能将会成为推荐药物。虽然干扰素a有较大的副反应 且其长期获益有待进一步确定，但应用干扰素不会出现相关的基因耐药。推 荐方案是5百万1千万单位/平方米体表面积，每周3次，疗程6个月（A1）。干扰素a在儿童中的禁忌证包括肝硬化失代偿期、血细胞减少、自身 免疫性疾病、心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植（B1）。应用糖皮质激 素诱导治疗能否使患者获益还没有被证实（C2）。无论在成人还是儿童中， 干扰素a与拉米夫定联用治疗的应答率均高于单用干扰素a，但停药后的 应答率未见优势。因此目前不推荐联合治疗（C2）。干扰素a是唯一获准用于3岁以下患儿的药物，而这些患儿罕有需要 治疗的（A1）。对于该年龄段，应考虑干扰素相关的神经毒性（尽管多数属 轻度或一过性）。如果干扰素a治疗无应答，在考虑其他治疗前也应当先 观察612个月，因为有的患儿在停用干扰素a治疗6个月内还有可能获 得VR （B1）。对于12岁以上患者，替诺福韦（或恩替卡韦对于鼻16岁的患者）将 是最佳选择，因为其病毒应答率高，耐药率低（A1）。替诺福韦的推荐剂量 是300 mg/天，恩替卡韦的推荐剂量是0.5 mg/天（对于初治患者）（A1）。 尽管替诺福韦还未获批准用于治疗12岁以下CHB患者，但对这部分患儿也 应该是安全的，因为替诺福韦已广泛应用于（获得FDA批准）2岁以上HIV感 染者。一项211岁CHB的3期临床试验正在进行中。因为替诺福韦已获准 用于青少年，就不再推荐阿德福韦酯,原因是耐药风险较高、应答率较低（B1）。如果在治疗过程中获得HBeAg血清学转换，替诺福韦或恩替卡韦的治疗 也可成为有限疗程（C2）。NA治疗的疗程还未确定，但在达到HBV DNA测 不出和HBeAg血清学转换后还应至少再治疗12个月（B1）。由于有相当一 部分成年患者在停止治疗后不能维持血清学和病毒学应答，因此对于组织学 证实肝纤维化较严重的患者，更安全的选择是将治疗的疗程延长至HBsAg消 失（C2）。在停止治疗后应加强监测，因为有可能出现停药后的肝炎活动（B1）。治疗中未出现HBeAg血清学转换者、罕见的HBeAg阴性CHB及肝硬化 患儿均需NA长期治疗（B1）。若年龄允许，替诺福韦或恩替卡韦为首选（A1）。 成人长期有效性和安全性数据支持该策略，但迄今尚无青少年数据。NA长期 治疗中，应每3个月检测一次HBV DNA，因为将HBV DNA降低至测不出的水 平对于避免耐药至关重要（B1）。拉米夫定应当限制在以下少见的几类患儿使用：对干扰素a治疗无应 答、需要快速抑制病毒及其他特殊人群（见下文）等（C1）。推荐的拉米夫 定治疗剂量为3 mg/kg/d （最大剂量100 mg/d），口服，每天1次（A1）。 最佳疗程难以确定，应当持续治疗直到获得VR,在获得HBeAg血清学转换后 可能需要再治疗12个月（B1）。由于治疗时间越长，耐药风险越大，因此 建议如果治疗6个月没有获得完全病毒学抑制或出现耐药突变，应停用拉米 夫定（B1）。停药后ALT可能升高，建议患儿在停药后密切监测。对于病情 严重和ALT显著升高的患儿，应再次服用拉米夫定（对于未出现拉米夫定耐 药的患者）或换药（若年龄允许，可用替诺福韦）（A1）。肝硬化患儿需长 期抗病毒治疗，可换用替诺福韦（鼻12岁时）单用或联合恩替卡韦（鼻16 岁时），也可维持拉米夫定（12岁时），尽管是不完全VR,也如此推荐（C2）。干扰素a与拉米夫定联合治疗前景很好，但需要更多的儿童患者数据 （C2）。阿德福韦酯与拉米夫定联用仅在阿德福韦酯单药治疗无应答患者中 进行试验，其疗效还未与单药治疗进行比较。尽管还没有来自儿童研究的数据，但目前成人的诊治指南建议HBeAg阴 性患者如果持续ALT升高（在12个月内至少检测到3次升高）且HBV DNA高 水平时，应当考虑采用与HBeAg阳性患者同样的抗病毒治疗流程（C1）。但 应特别注意这类患者有更高的复发率，需要治疗更长时间。治疗失败和抗病毒耐药对NA治疗部分应答或原发性无应答常常与基因耐药株病毒的出现或患 者的依从性较差有关。无应答患者应进行HBV基因序列分析以鉴别耐药或依 从性差（C1）。在青少年患者，依从性差可能是主要问题，特别是在需要长 期治疗以获得维持性应答的患者。在应答患者，病毒学突破（随后可能会出现生化学突破）通常继发于病 毒耐药。出现病毒学突破的可能性决定于NA药物内在的耐药屏障作用（耐 药性拉米夫定替比夫定阿德福韦酯恩替卡韦替诺福韦）。所有NA治 疗患儿都应通过每3个月检测一次HBV DNA来发现病毒学突破（C1）。理想 状态下，应及早确定病毒学突破，并在ALT升高前更改治疗方案。由于批准 可用于儿童的有效药物很少，因此当儿童出现对某种NA的耐药时，应基于患 者肝穿活检及年龄调整治疗方案。如果是轻度肝损伤，患者可换用恩替卡韦（用于阿德福韦酯耐药，$16 岁且拉米夫定初治的患者）或替诺福韦（用于鼻12岁，拉米夫定耐药或拉 米夫定经治又出现阿德福韦酯耐药的患者）（C2）。对于低龄儿童，目前除 了拉米夫定以外没有其他NA批准应用，可以换用干扰素a （当聚乙二醇干 扰素获得批准时，也可应用）（C2）。若患儿在治疗后出现病情加重，应停 用拉米夫定，并密切随访（C2）。对于中度肝损伤/肝纤维化的患者，如果 三12岁，应换用替诺福韦；如果在12岁以下，换用干扰素a （C2）。如果肝活检发现重度肝损伤，换用替诺福韦是唯一可行的选择（可单用, 如果患者鼻16岁且高病毒载量时可与恩替卡韦联合应用）（C2）。替诺福 韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者都有效，但这类人群换用恩替卡韦后耐药 增加（治疗2年后耐药的发生率8%），需要应用大剂量（1 mg/d）（Bl）。 换用恩替卡韦后应停用拉米夫定，以减少耐药突变的风险（C2）。替诺福韦 可用于拉米夫定耐药突变株病毒，因为替诺福韦的活性不受耐药株影响（B1）对于治疗24周（应用拉米夫定患者）或48周（应用阿德福韦酯患者） 仅获得部分病毒学应答的患者，若年龄允许，建议换用替诺福韦或恩替卡韦 （B1）。对于12岁以下患儿，难以确定治疗策略。如果既往未用过干扰素 a的可换用干扰素a （或聚乙二醇干扰素），或继续拉米夫定治疗直至达 到12岁（对于严重肝纤维化或肝硬化患者，这是唯一的选择）或停用拉米 夫定治疗，停药后合理随访（C2）。由于耐药突变株正逐渐成为一个严重的公共卫生问题，因此如果应用这 些已批准的药物不太可能获益，建议儿科医生先不给予抗病毒治疗，可考虑 等待更有效的药物上市（C1）。