最新心肌能量代谢治疗进展曲美他嗪的临床应用PPT课件

心肌能量代谢治疗进展曲美他嗪心肌能量代谢治疗进展曲美他嗪的临床应用的临床应用 心肌能量代谢治疗的概念心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制万爽力作用机制万爽力作用机制万爽力作用机制 万爽力的临床应用万爽力的临床应用内内 容容心脏心脏ATP来源来源60703040正常心肌的能量代谢正常心肌的能量代谢-底物的利用底物的利用心脏是心脏是“杂食者杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%11%的氧，在消耗等量氧的氧，在消耗等量氧的氧，在消耗等量氧的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATPATP，如果以每如果以每消消耗耗1升氧升氧产生的热量计算，脂肪产热产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，蛋白质产热卡，蛋白质产热4.60卡，糖卡，糖产热产热505卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少代价少刺激糖代谢和刺激糖代谢和刺激糖代谢和刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新 方案方案方案方案-优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢60703040万爽力作用机理万爽力作用机理 通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制3-3-酮酰辅酶酮酰辅酶酮酰辅酶酮酰辅酶A A硫解酶（硫解酶（硫解酶（硫解酶（3KAT3KAT）活性）活性）活性）活性，部分抑制游离脂肪酸氧，部分抑制游离脂肪酸氧，部分抑制游离脂肪酸氧，部分抑制游离脂肪酸氧 化化化化,促进葡萄糖氧化促进葡萄糖氧化促进葡萄糖氧化促进葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多利用有限的氧产生更多利用有限的氧产生更多利用有限的氧产生更多ATP,ATP,优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢Banani El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.vv通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制3-3-酮酰辅酶酮酰辅酶酮酰辅酶酮酰辅酶A A硫解酶（硫解酶（硫解酶（硫解酶（3KAT3KAT）活性，部分抑制游）活性，部分抑制游）活性，部分抑制游）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化，离脂肪酸氧化，离脂肪酸氧化，离脂肪酸氧化，减少了减少了减少了减少了NADH2NADH2的生成，减低了的生成，减低了的生成，减低了的生成，减低了NADH2NADH2对对对对丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶活性增加，丙酮酸脱氢酶活性增加，丙酮酸脱氢酶活性增加，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进葡萄促进葡萄促进葡萄促进葡萄糖氧化糖氧化糖氧化糖氧化,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多产生更多产生更多产生更多ATP,ATP,这一能量底物改变使心脏这一能量底物改变使心脏这一能量底物改变使心脏这一能量底物改变使心脏ATPATP生产效率增加生产效率增加生产效率增加生产效率增加Banani El,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.万爽力作用机理万爽力作用机理12%每每消消耗耗1个个氧氧分分子子，葡葡萄萄糖糖酵酵解解途途径径产产生生6.4分分子子ATP游游离离脂脂肪肪酸酸氧氧化化产产生生5.6分分子子ATP，也也即即消消耗耗同同等等量量的的氧氧，葡葡萄萄糖糖氧氧化化供供能能比比游游离离脂脂肪肪酸酸氧氧化化供供能能高出高出1228万爽力万爽力临床疗效临床疗效 优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢利用有限的氧产生更多利用有限的氧产生更多利用有限的氧产生更多利用有限的氧产生更多ATP,ATP,改善心肌能量代谢改善心肌能量代谢改善心肌能量代谢改善心肌能量代谢 减少心肌缺血发作减少心肌缺血发作-心绞痛心绞痛 增加心肌收缩力增加心肌收缩力-心力衰竭心力衰竭 减轻缺血再灌注损伤减轻缺血再灌注损伤 减轻心肌细胞凋亡和死亡减轻心肌细胞凋亡和死亡 减轻心肌纤维化减轻心肌纤维化 稳定细胞膜稳定细胞膜-减少心律失常减少心律失常万爽力临床应用与相关研究万爽力临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al(TEMS)1994Michaelides et al 1997Szwed et al(TRIMPOL)1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病Szwed et al(TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2003 Kolbel et al(TIGER)2003Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005非缺血性心肌病非缺血性心肌病 心肌能量代谢治疗的概念心肌能量代谢治疗的概念心肌能量代谢治疗的概念心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制万爽力作用机制万爽力作用机制万爽力作用机制 万爽力的临床应用万爽力的临床应用内内 容容慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛介入治疗相关的心肌损伤介入治疗相关的心肌损伤左心功能不全左心功能不全冠心病合并糖尿病冠心病合并糖尿病临床应用临床应用-1万爽力治疗稳定性心绞痛万爽力治疗稳定性心绞痛PCI+优化药物治疗优化药物治疗 心绞痛控制不理想心绞痛控制不理想1.N Engl J Med.2007;356:1503 2.N Engl J Med.2011;364:1016COURAGE研究：n=2287，稳定性冠心病患者，随机接受PCI+最佳药物治疗或单用最佳药物治疗，随访4.6年SYNTAX研究：n=1800，三支病变或左主干病变患者，在标准药物治疗基础上随机予PCI或CABG治疗 缺氧状态下代谢途径的变化缺氧状态下代谢途径的变化正常情况正常情况糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，酸中毒，Ca Ca 2+2+，NaNa+过载过载心肌耗能增加，心肌损伤心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩心肌收缩低氧状况低氧状况代谢途径代谢途径正常情正常情况况低氧状低氧状况况 葡萄糖有氧氧化葡萄糖有氧氧化20-50%2-5%游离脂肪酸氧化游离脂肪酸氧化50-75%80-90%无氧糖酵解无氧糖酵解5-10%5-10%在产生同等量在产生同等量ATP的条件下的条件下FFA耗氧多于葡萄糖耗氧多于葡萄糖评价心肌缺血的指标评价心肌缺血的指标冠心病的主冠心病的主观观指指标标 心心绞绞痛痛发发作次数，作次数，硝酸甘油用量硝酸甘油用量冠心病的客冠心病的客观观指指标标 运运动试验动试验STST段下降段下降1mm1mm的的时间时间万爽力万爽力显著降低心绞痛发作显著降低心绞痛发作每周心绞痛发作次数万爽力更佳安慰剂更佳单药Bermudez-NT 1995Passeron 1986Prasad 1989Sellier 1986a联合Aksoyek 1996Brochier 1986Manchanda 1997Szwed 2001Chutz 1984Manchanda 2003小计小计全部Bermudez-NT 1995Brottier 1990a入选23项研究，n=1378,稳定性心绞痛患者Cochrane Database of Systematic Reviews.2005,4:CD00361440%万爽力万爽力万爽力万爽力 ：显著减少硝酸甘油用量并提高心肌缺血阈值显著减少硝酸甘油用量并提高心肌缺血阈值显著减少硝酸甘油用量并提高心肌缺血阈值显著减少硝酸甘油用量并提高心肌缺血阈值N Danchin et al.ICCAD 2009 Abstract 至ST段压低1 mm时间84s48s万爽力万爽力较安慰剂组较安慰剂组每周硝酸甘油用量总运动耐量1.7入选18项RCT研究，n=2713，稳定性心绞痛2009META2009META分析分析万爽力万爽力心绞痛联合用药的优选方案心绞痛联合用药的优选方案Eur Heart J 2007;28(Abst Suppl):770.02040608075.9%61.6%78.9%63.2%每周心绞痛发作次数风险降低（%）每周硝酸甘油用量n=903,稳定性心绞痛（CCS IIIII），在受体阻滞剂基础上随机联合曲美他嗪（35 bid）或硝酸异山梨酯（20 bid）治疗12周万爽力+受体阻滞剂硝酸异山梨酯+受体阻滞剂稳定性心绞痛稳定性心绞痛万爽力在指南中的地位万爽力在指南中的地位代谢性药物：代谢性药物：曲美他嗪曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓解化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用常受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用常用剂量为用剂量为60mg/d，分，分3次口服（次口服（bb，B B）中国中国2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南年慢性稳定性心绞痛诊疗指南万爽力万爽力是惟一明确指出的代谢类药物是惟一明确指出的代谢类药物慢性稳定性心绞痛诊疗指南慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007,中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2007，35：195 是是美国心脏病学会（美国心脏病学会（ACCACC）、美国心脏学）、美国心脏学会会 (AHA(AHA）和美国医师学会）和美国医师学会-美国内科学会美国内科学会（ACP-ASIMACP-ASIM）稳定型心稳定型心 绞痛治疗指南绞痛治疗指南中惟中惟一明确指出的一明确指出的代谢代谢类类药物药物欧洲心脏病学会（欧洲心脏病学会（ESCESC）稳定型心绞痛治稳定型心绞痛治疗指南疗指南 惟惟一明确指出的代谢类药物一明确指出的代谢类药物 Ref:1.Guidelines Management of stable angina pectoris,European Heart Journal(1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197.3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.曲美他嗪得到欧美指南的一致推荐曲美他嗪得到欧美指南的一致推荐Authors:Douglas P.Zipes MD,MACC Peter Libby MDRobert O.Bonow MDEugene Braunwald MD,MD(hon),ScD(hon),FRCPBRAUNWALDS HEART DISEASE“曲美他嗪曲美他嗪(万爽力万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”最新第最新第最新第最新第8 8版版版版临床应用临床应用-2 万爽力在血运重建中的应用万爽力在血运重建中的应用 每每100例例STEMI梗死患者接受急诊梗死患者接受急诊PCI，只有，只有35例患者取例患者取得心得心 肌水平的灌注，约肌水平的灌注，约2-5%的病例发生急性血管闭塞并发的病例发生急性血管闭塞并发症，术后症，术后6个月再狭窄率可高达个月再狭窄率可高达20-30%，急性心肌梗死患者，急性心肌梗死患者即使接受正确的血运重建治疗，仍有近即使接受正确的血运重建治疗，仍有近5-10%的死亡率和的死亡率和25%的梗死后心衰发生率的梗死后心衰发生率 缺血再灌注损伤、操作过程、边支闭塞、远端栓塞、无缺血再灌注损伤、操作过程、边支闭塞、远端栓塞、无复流等是其主要原因复流等是其主要原因 霍勇霍勇.中国医学论坛报中国医学论坛报.2010.1.28PCI围术期心肌损伤围术期心肌损伤定义PCI围手术期心肌损伤主要是由围手术期心肌损伤主要是由于心肌缺血导致的于心肌缺血导致的代谢异常代谢异常所所致致诊断标准PCI术任何术任何心肌损伤标记物心肌损伤标记物超超过正常上限，并呈上升、下降过正常上限，并呈上升、下降模式均可以诊断为围模式均可以诊断为围PCI手术手术期心肌损害期心肌损害European Heart Journal(2005)26,2493-2519PCI围术期缺血心肌损伤定义围术期缺血心肌损伤定义2.50.0201.00.50510301525PCI围术期缺血心肌损伤影响预后围术期缺血心肌损伤影响预后Circ Cardiovasc Intervent.2008;1:10-19.1.52.0PCI后天数Pre0.01,Post0.01Pre=0.01Pre=0.01048105012243660152025PCI后月数Pre0.01,Post0.01Pre=0.01Pre=0.0130P0.001P0.001死死亡亡率率(%)死死亡亡率率(%)5487名接受非急诊名接受非急诊PCI的患者在围手术的患者在围手术cTnT水平水平Heart.2007;93:709万爽力显著降低万爽力显著降低PCIPCI术中心肌损伤术中心肌损伤n=266，择期PCI患者，随机分为万爽力或安慰剂两组，万爽力组于PCI术前30分钟口服负荷剂量万爽力（60 mg）0612182402468曲美他嗪安慰剂*p0.01小时肌钙蛋白（cTnI,ng/ml）*万爽力显著降低万爽力显著降低CABGCABG术中心肌损伤术中心肌损伤300250200150100500350Kardiologia.2009,2:15n=306，择期性CABG的CAD患者，随机分为曲美他嗪组和对照组，曲美他嗪组与术前两周予曲美他嗪缓释片治疗(35 mg，bid)并持续使用至术后3年CKCK-MB曲美他嗪对照心肌酶血浆浓度（ng/mL）*p0.05Curr Med Res Opin.2004,1447-1454n=94，血运重建患者，在接受-受体阻滞制治疗的基础上给予万爽力或安慰剂治疗12周万爽力万爽力显著降低显著降低PCIPCI术后心绞痛复发风险术后心绞痛复发风险TRIMPOL II研究P 0.01平均每周心绞痛发作次数43210美托洛尔+万爽力美托洛尔+安慰剂45%45%万爽力万爽力万爽力万爽力显著降低显著降低显著降低显著降低CABGCABGCABGCABG患者术后心绞痛复发风险患者术后心绞痛复发风险患者术后心绞痛复发风险患者术后心绞痛复发风险心绞痛发生率15%10%5%7.27.212.412.4万爽力对照组n=306，CAD患者，术前随机予曲美他嗪或安慰剂治疗，并持续用药3年2010 ESC年会 论文摘要P 0.05临床应用临床应用-3万爽力治疗冠心病合并左心功能不全万爽力治疗冠心病合并左心功能不全心功能不全患者存在心功能不全患者存在“能量饥饿能量饥饿”European Heart Journal.2006;27:942Braunwalds Heart Disease,8th edition,P558万爽力万爽力显著提高心功能不全患者心肌能量储备显著提高心功能不全患者心肌能量储备Eur.Heart J 2006,27:942-948.心力衰竭患者，随机分为万爽力及安慰剂治疗90天，90天后两组交叉再随访90天，使用31P-MR 光谱法测定心肌磷酸肌酐/三磷酸腺酐比值(PCr/ATP）评价心肌储备P=0.031.001.502.00Pcr/ATP 比率安慰剂万爽力1.351.80+33%万爽力显著提高左心功能万爽力显著提高左心功能Heart.2011;97:278万爽力改善左心功能不全症状万爽力改善左心功能不全症状NYHA 4NYHA 4NYHA 2NYHA 3Heart.2005;91:161-165.n=61，缺血性心肌病，平均基线LVEF=30%，在常规治疗基础上随机予万爽力（20 mg t.i.d.）或安慰剂，随访18个月NYHA 3NYHA 2100%80%60%40%20%0M0M18M0M18万爽力对照患者比例NYHA 3NYHA 4NYHA 3NYHA 2NYHA 2NYHA 1万爽力万爽力显著提高心功能不全患者运动耐量显著提高心功能不全患者运动耐量Acta Cardiol.2007,62(5):493n=82,缺血性心肌病，随机予万爽力或安慰剂治疗，随访3个月245p0.001基线万爽力组对照组210.2215208.2第3个月14%14%2002102202302402506分钟步行走试验米临床应用临床应用-4万爽力治疗冠心病合并糖尿病万爽力治疗冠心病合并糖尿病糖尿病人心肌能量代谢的变化糖尿病人心肌能量代谢的变化糖尿病时心肌能量代谢异常的始动因素是高血糖，其在糖酵解和糖糖尿病时心肌能量代谢异常的始动因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化氧化2个环节存在明显缺陷，导致了能量代谢底物发生变化，研究个环节存在明显缺陷，导致了能量代谢底物发生变化，研究表明，表明，糖尿病时葡萄糖的利用度下降糖尿病时葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降，糖氧化下降16%，脂肪，脂肪酸的氧化升高酸的氧化升高2倍，倍，由此引发了一系列病理生理改变。其最重要的由此引发了一系列病理生理改变。其最重要的机制是心肌细胞膜葡萄糖受体明显减少，另外，心肌代谢底物变化机制是心肌细胞膜葡萄糖受体明显减少，另外，心肌代谢底物变化导致的游离脂肪酸增加，从而抑制了丙酮酸脱氢酶复合物，导致糖导致的游离脂肪酸增加，从而抑制了丙酮酸脱氢酶复合物，导致糖氧化减少，进入恶性循环氧化减少，进入恶性循环糖尿病人发生缺血性心脏病较非糖尿病人常见且严重，治疗效果欠糖尿病人发生缺血性心脏病较非糖尿病人常见且严重，治疗效果欠佳，其原因在于佳，其原因在于FFA的的-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化这一氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化这一最佳产能途径又受到抑制最佳产能途径又受到抑制万爽力万爽力直接抑制脂肪酸直接抑制脂肪酸-氧化并且增加葡萄糖氧化氧化并且增加葡萄糖氧化万爽力万爽力：显著减少糖尿病患者心绞痛发作显著减少糖尿病患者心绞痛发作2.80.9每周心绞痛发作次数每周硝酸甘油用量（片）2.50.9P0.001P0.001n=580，冠心病合并2型糖尿病患者，随机曲美他嗪 20 mg t.i.d.或安慰剂治疗6个月00.51.01.52.02.53.0DIETRIC研究Rev Clin Esp.2005;205:57万爽力万爽力万爽力万爽力 ：显著降低显著降低显著降低显著降低糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者无症状心肌缺血发作无症状心肌缺血发作无症状心肌缺血发作无症状心肌缺血发作缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测010-10-20-30-4028%42%万爽力安慰剂无症状心肌缺血发作次数/24h心肌缺血发作总时间min/24hP0.01P0.01Int J Cardiol.2007;120:79与基线相比变化比例（%）100例外周血管病变伴有间歇性跛行患者例外周血管病变伴有间歇性跛行患者 在标准运动训练（包括有氧运动和等张运动，每周至少在标准运动训练（包括有氧运动和等张运动，每周至少5 天）的基础上，随机分为万爽力治疗组和安慰剂组，治疗天）的基础上，随机分为万爽力治疗组和安慰剂组，治疗3 个月所有患者进行基础状态下和治疗个月所有患者进行基础状态下和治疗3个月后运动平板试个月后运动平板试 验，评估最大步行距离、和踝臂指数验，评估最大步行距离、和踝臂指数 结果：与试验前比较，结果：与试验前比较，2组踝臂指数均无明显改变；最大步组踝臂指数均无明显改变；最大步 行距离行距离2组均有显著提高，但万爽力组增加更为明显（组均有显著提高，但万爽力组增加更为明显（23%vs 14%,P0.0001）万爽力改善外周动脉血管病变患者的运动能力万爽力改善外周动脉血管病变患者的运动能力Vitale C,et al.Pharmacological Research.2011,in press万爽力改善外周动脉血管病变患者最大步行距离万爽力改善外周动脉血管病变患者最大步行距离Vitale C,et al.Pharmacological Research.2011,in pressTHANKS