抗癫痫药和抗惊厥药

第 十 六 章 抗 癫 痫 药 和 抗 惊 厥 药 本 章 要 求 第 一 节 抗 癫 痫 药 癫 痫 是 一 类 慢 性 、 反 复 性 、 突 然 发 作 性 的 神 经系 统 疾 病 ， 发 作 时 多 伴 有 脑 局 部 病 灶 的 神 经 元兴 奋 性 过 高 ， 而 产 生 阵 发 性 的 异 常 高 频 放 电 ，并 向 周 围 扩 散 而 出 现 大 脑 功 能 短 暂 失 调 的 综 合症 。 临 床 表 现 为 不 同 的 运 动 、 感 觉 、 意 识 和 植 物 神经 功 能 紊 乱 的 症 状 。 可 伴 有 脑 电 图 的 异 常 ， 发病 率 约 占 人 群 的 0.5%。 正 常 脑 细 胞异 常 高 频 放 电病 灶药 物 作 用 抑 制 放 电稳 定 膜 、 抑 制 放 电 扩 散 （ 主 要 的 ） 病 因 ： 遗 传 感 染 肿 瘤 脑 损 伤 -瘢 痕 “ GABA学 说 ”P/QCa2 ， Na ， K+,GABA-R 局 限 性 发 作 大 脑 局 部 异 常 放 电 且 扩 散 至大 脑 半 球 某 个 部 位 所 引 起 的 发 作 ， 只 表 现大 脑 局 部 功 能 紊 乱 的 症 状 。单 纯 性 局 限 性 发 作 ， 局 灶 性 癫 痫复 合 性 局 限 性 发 作 ， 精 神 运 动 性 发 作根 据 发 作 时 的 症 状 主 要 分 为 以 下 几 种 类 型全 身 性 发 作 异 常 放 电 涉 及 全 脑 ， 导 致 突 然 意识 丧 失 。 最 常 见 的 为失 神 性 发 作 （ 小 发 作 ）强 直 阵 挛 性 发 作 （ 大 发 作 ）肌 阵 挛 性 发 作 （ 1） 单 纯 性 局 限 性 发 作 ： 为 大 脑 皮 层 局 部 神经 细 胞 群 受 病 理 刺 激 而 引 起 ， 表 现 为 一 侧 面 部或 肢 体 肌 肉 抽 搐 或 感 觉 异 常 。 如 抽 搐 发 展 到 对侧 则 可 出 现 意 识 消 失 ， 全 身 抽 搐 。 （ 2） 复 合 性 局 限 性 发 作 （ 神 经 运 动 性 发 作 ） ：主 要 表 现 为 阵 发 性 精 神 失 常 ， 病 人 突 然 意 识 模糊 ， 伴 有 无 意 识 动 作 ， 可 持 续 数 分 钟 至 数 日 不等 。 （ 3） 部 分 性 发 作 继 发 为 全 面 性 强 直 阵 挛 性 发作 ， 也 称 先 兆 。 1、 失 神 性 发 作 ： 分 典 型 和 非 典 型 发 作 。 典 型 发 作也 称 小 发 作 ， 突 然 意 识 丧 失 ， 动 作 中 断 ， 但 不 抽 搐倒 地 ， 持 续 数 秒 钟 即 恢 复 ， 每 日 可 发 作 数 十 次 至 百次 ， 多 见 于 儿 童 。 非 典 型 者 意 识 丧 失 发 生 和 休 止 缓慢 ， 肌 张 力 改 变 明 显 。2、 强 直 -阵 挛 性 发 作 （ 大 发 作 ） ： 。 病 人 突 然 意 识丧 失 ， 先 出 现 全 身 强 直 ， 然 后 转 为 阵 挛 性 抽 搐 ， 持续 数 分 钟 ， 最 后 疲 劳 性 昏 睡 。如 连 续 发 作 ， 持 续 昏 迷 者 ， 称 为 癫 痫 持 续 状 态 。3、 肌 阵 挛 性 发 作 ： 突 然 、 短 暂 、 快 速 的 肌 肉 收 缩 ，可 能 遍 及 全 身 ， 也 可 能 限 于 局 部 。 抗 癫 痫 药 物 的 作 用 方 式 ：药 物 作 用 抑 制 放 电稳 定 膜 、 抑 制 放 电 扩 散 （ 主要 的 ） 常 用 抗 癫 痫 药 又 名 大 仑 丁 (dilantin)， 为 二 苯 乙 内 酰 脲 的钠 盐 ， 1908年 合 成 ， 开 始 作 为 镇 静 催 眠 药 ，1938年 发 现 具 有 抗 癫 痫 作 用 ， 是 目 前 常 用 的 抗癫 痫 药 。苯 妥 英 钠 （ phenytoin sodium） 【 药 理 作 用 及 临 床 用 途 】u 抗 癫 痫 在 不 引 起 中 枢 全 面 抑 制 的 剂 量 就 能 起 到 抗 癫 痫作 用 ， 阻 止 惊 厥 症 状 的 发 生 。 由 于 作 用 缓 慢 ， 对 癫 痫 持 续 状 态 先 用 苯 巴 比妥 或 地 西 泮 等 控 制 症 状 ， 再 用 苯 妥 英 钠 预 防发 作 及 维 持 治 疗 。l大 发 作 （ 强 直 阵 挛 性 发 作 ） 和 局 限 性 发 作首 选l小 发 作 无 效 ， 甚 至 使 病 情 恶 化 。 v治 疗 中 枢 疼 痛 综 合 征 对 三 叉 神 经 痛 疗 效较 好 ， 服 药 后 1-2天 见 效 ， 疼 痛 减 轻 ， 发 作 次数 减 少 直 至 完 全 消 失 ； 对 舌 咽 神 经 痛 也 有 疗效 。 该 作 用 与 稳 定 神 经 细 胞 膜 有 关 。w抗 心 律 失 常 与 影 响 心 肌 细 胞 膜 的 电 生 理特 性 有 关 ， 见 第 19章 。 治 疗 室 性 心 律 失 常 。 【 作 用 机 制 】 膜 稳 定 作 用阻 断 电 压 依 赖 性 钠 通 道 使 钠 依 赖 性 动 作电 位 不 能 形 成 ， 降 低 兴 奋 性 。 （ 主 要 机制 ） 阻 断 电 压 依 赖 性 钙 通 道 阻 断 L型 和 N型钙 通 道 ， 抑 制 Ca2+内 流 ，对 T型 无 作 用 （ 失 神 发 作 无 效 ） 。 较 高 浓 度 时 还 能 抑 制 K+外 流 ， 延 长 动 作电 位 时 程 和 有 效 不 应 期 。 对 钙 调 素 激 酶 系 统 的 影 响 抑 制 钙 调 素激 酶 活 性 ， 影 响 突 触 传 递 ； 抑 制 突 触 前膜 磷 酸 化 ， 减 少 Ca2+依 赖 的 兴 奋 性 递 质的 释 放 ； 抑 制 突 触 后 膜 磷 酸 化 ， 减 弱 突触 后 膜 去 极 化 。 【 体 内 过 程 】口 服 吸 收 慢 而 不 规 则 （ 约 6 10天 起 效 ） ， 刺激 性 强 ， 不 作 肌 注 ； 静 注 用 于 癫 痫 持 续 状 态 。血 浆 蛋 白 结 合 率 高 （ 85 90 ） 。肝 脏 代 谢 ， 约 5%原 形 由 肾 脏 排 泄 。t1/2与 血 药 浓 度 相 关 。 低 于 10g/ml时 ， 按 恒 比消 除 ， t1/2为 6 24小 时 ， 超 过 此 浓 度 按 恒 量 消除 ， t1/2达 20 60小 时 。 【 不 良 反 应 】1.局 部 刺 激 碱 性 强 ， 刺 激 性 大 ， 不 肌 注 。 口 服刺 激 胃 肠 道 ， 与 食 物 同 服 可 减 轻 ； 静 脉 注 射可 发 生 静 脉 炎 ， 注 射 时 应 选 用 较 粗 大 的 血 管 。2.与 剂 量 有 关 的 毒 性 反 应 静 注 过 快 致 心 律 失 常 、 血 压 下 降 。 过 量 致 急 性 中 毒 ， 影 响 小 脑 -前 庭 功 能 。 （ 10ug/ml 有 效 控 制 ） 20ug/ml 眩 晕 、 眼 球 震 颤 、 共 济 失 调 等 40ug/ml 精 神 错 乱 50ug/ml 昏 睡 、 昏 迷 3.慢 性 毒 性 反 应（ 1） 神 经 系 统 反 应 眩 晕 、 精 神 紧 张 、 头 痛 等 。（ 2） 齿 龈 增 生 长 期 应 用 可 使 齿 龈 增 生 ， 发 生 率为 20%， 为 胶 原 代 谢 改 变 引 起 结 缔 组 织 增 生 的 结果 。 口 服 Vc可 减 轻 。（ 3） 造 血 系 统 反 应 久 用 叶 酸 缺 乏 巨 细 胞 性 贫血 ， 可 能 本 药 抑 制 叶 酸 吸 收 和 代 谢 （ 抑 制 二 氢 叶酸 还 原 酶 ） 。 可 用 甲 酰 四 氢 叶 酸 预 防 。【 不 良 反 应 】 【 不 良 反 应 】（ 4） 骨 骼 系 统 加 速 Vit D代 谢 ， 长 期 应用 可 致 低 血 钙 。 必 要 时 应 用 Vit D预 防 。（ 5） 其 它 反 应 偶 见 男 性 乳 房 增 大 ， 女 性多 毛 症 ， 淋 巴 结 肿 大 。4.过 敏 反 应 及 肝 功 异 常 2-5%） ， 定 期 做 血 常 规 及 肝功 能 检 查 。 如 有 异 常 ， 及 早 停 药 。5.致 畸 反 应 孕 妇 服 用 可 偶 致 畸 胎 。 如 ： 小头 症 、 智 能 障 碍 、 斜 视 、 眼 距 过 宽 、 腭裂 等 ， 称 “ 胎 儿 妥 因 综 合 征 ” 【 药 物 相 互 作 用 】 与 苯 妥 英 钠 竞 争 血 浆 蛋 白 结 合 部 位 的 药 物 ：丙 戊 酸 钠 、 保 泰 松 、 磺 胺 药 、 水 杨 酸 类 、 苯 二 氮卓 类 、 口 服 抗 凝 血 药 等 。 肝 药 酶 抑 制 剂 能 提 高 苯 妥 英 钠 的 血 浓 度 ： 氯霉 素 、 异 烟 肼 等 。 肝 药 酶 诱 导 剂 可 加 速 苯 妥 英 钠 的 代 谢 ： 苯 巴比 妥 、 卡 马 西 平 。 本 身 具 有 肝 药 酶 诱 导 作 用 ， 能 加 速 皮 质 类 固醇 、 避 孕 药 等 的 代 谢 。 卡 马 西 平 (Carbamazepine) 又 称 酰 胺 咪 嗪 。 结 构 类 似 三 环 类 抗 抑 郁 药 。最 初 用 于 治 疗 三 叉 神 经 痛 ， 并 对 躁 狂 -抑 郁 症 有效 ， 现 主 要 用 于 治 疗 各 种 癫 痫 。 【 药 理 作 用 和 临 床 应 用 】1. 抗 癫 痫 作 用 ： 有 广 谱 抗 癫 痫 作 用 。l 复 合 性 局 限 性 发 作 有 良 效 ， 为 首 选 药 之 一l 大 发 作 和 单 纯 性 局 限 性 发 作 也 有 效l 小 发 作 效 果 差l 对 癫 痫 并 发 的 精 神 症 状 也 有 效 。 抗 癫 痫 机 制 与 苯 妥 英 钠 相 似 ， 包 括 对 神 经 细 胞 膜 的稳 定 作 用 和 加 强 G ABA能 神 经 的 功 能 。 【 药 理 作 用 和 临 床 应 用 】2. 抗 躁 狂 作 用 锂 盐 无 效 的 躁 狂 、 抑 郁 病 人 应用 ， 副 作 用 少 而 疗 效 好 。3. 抗 中 枢 性 疼 痛 优 于 苯 妥 英 钠 。 与 稳 定 细 胞膜 有 关 。4. 抗 利 尿 促 进 抗 利 尿 激 素 分 泌 ， 用 于 神 经 性尿 崩 症 。 【 不 良 反 应 】 常 见 头 昏 、 眩 晕 、 恶 心 、 呕 吐 、 共 济 失调 、 手 指 震 颤 、 皮 疹 、 粒 细 胞 减 少 及 血小 板 减 少 。 严 重 时 出 现 骨 髓 抑 制 、 肝 损 害 。 本 类 除 具 有 镇 静 催 眠 作 用 外 ， 尚 有 抗 癫 痫作 用 。 其 抗 癫 痫 作 用 的 机 理 与 加 强 中 枢 内G ABA能 神 经 的 抑 制 能 力 有 关选 择 性 抑 制 病 灶 的 放 电 ，提 高 病 灶 周 围 正 常 组 织 的 兴 奋 阈 值 ， 阻 止 放电 向 周 围 脑 组 织 的 扩 散 。苯 巴 比 妥 和 扑 米 酮 (primidone) 扑 米 酮 在 体 内 代 谢 转 化 为 苯 巴 比 妥 和 苯 乙基 丙 二 酰 胺 。 药 物 原 型 和 2个 代 谢 产 物 均 有 抗 癫痫 作 用 。 对 大 发 作 和 局 限 性 发 作 疗 效 较 好 ， 对 精 神运 动 性 发 作 也 有 效 ， 但 对 小 发 作 无 效 。 不 良 反 应 为 镇 静 、 嗜 睡 、 眩 晕 和 共 济 失 调等 。 偶 可 发 生 巨 幼 红 细 胞 性 贫 血 、 白 细 胞 减 少 、血 小 板 减 少 。 乙 琥 胺 (Ethosuximide)只 对 失 神 小 发 作 有 效 ， 其 疗 效 不 及 氯 硝 西 泮 。但 副 作 用 少 ， 耐 受 性 产 生 少 ， 是 防 治 小 发 作 的 首选 药 物 。 对 其 他 癫 痫 无 效 。 机 制 抑 制 T型 钙 通 道 ， 从 而 抑 制 3H z异 常 放 电 的发 生 。 高 于 治 疗 浓 度 时 还 可 抑 制 Na+-K + ATP酶 ，抑 制 G ABA转 氨 酶 。 副 作 用 有 嗜 睡 、 眩 晕 、 呃 逆 、 食 欲 不 振 及 恶心 、 呕 吐 等 。 偶 见 白 细 胞 、 粒 细 胞 减 少 ， 严 重 者出 现 再 障 。 早 年 作 有 机 溶 剂 用 ， 后 发 现 其 本 身 即 具 有 抗 惊厥 作 用 ， 而 且 对 大 多 数 动 物 惊 厥 模 型 都 有 效 。 丙 戊 酸 钠 (Sodium valproate)二 丙 基 醋 酸 钠 丙 戊 酸 钠 (Sodium valproate) 广 谱 抗 癫 痫 药 。 是 大 发 作 合 并 小 发 作 时 的 首 选 药 。 大 发 作 不 及 苯 妥 英 钠 小 发 作 优 于 乙 琥 胺 复 杂 部 分 发 作 似 卡 马 西 平 非 典 型 小 发 作 不 及 氯 硝 西 泮 对 顽 固 性 癫 痫 可 能 有 效 抗 癫 痫 作 用 机 理 ： (1)增 加 谷 氨 酸 脱 羧 酶 的 活 性 ， 抑制 GABA转 氨 酶 的 活 性 ， 增 加 脑 内 GABA的 浓 度 ；(2)稳 定 神 经 细 胞 膜 ， 阻 滞 Na+通 道 。 不 良 反 应 ： 较 轻 ， 如 轻 微 的 胃 肠 道 反 应 。 近 年 发 现 有肝 损 害 ， 表 现 为 谷 草 转 氨 酶 升 高 ， 少 数 有 肝 炎 发 生 ，已 有 肝 衰 竭 的 死 亡 报 告 。 注 意 丙 戊 酸 钠 的 药 物 相 互 作 用 问 题 。 苯 二 氮 卓 类1. 地 西 泮 ： 是 治 疗 癫 痫 持 续 状 态 的 首 选 药 物 ，具 有 显 效 快 、 较 其 他 药 物 安 全 的 优 点 。 静 注偶 致 呼 吸 抑 制 。 2. 氯 硝 西 泮 ： 是 这 类 药 物 中 抗 癫 痫 谱 比 较 广 的药 物 。 可 用 于 各 型 癫 痫 ， 尤 其 用 于 小 发 作 ，静 脉 注 射 也 用 于 治 疗 癫 痫 持 续 状 态 。 对 肌 阵挛 性 发 作 、 婴 儿 痉 挛 也 有 效 果 。3. 硝 西 泮 ： 主 要 用 于 癫 痫 小 发 作 ， 特 别 是 肌 阵挛 性 发 作 及 婴 儿 痉 挛 等 。 抗 癫 痫 药 总 结 表 抗 癫 痫 药 总 结 表 1.根 据 发 作 类 型 选 药失 神 发 作 首 选 乙 琥 胺 、 次 选 氯 硝西 泮 、 丙 戊 酸 钠卡 马 西 平 、 苯 妥 英钠 、 丙 戊 酸 钠抗 癫 痫 药 应 用 注 意单 纯 局 限 性 发 作大 发 作 苯 妥 英 、 丙 戊 酸 钠 、卡 马 西 平 、 苯 巴 比 妥 2、 是 否 联 合 用 药 ？3、 长 期 用 药不 得 突 然 停 药 ； 不 随 意 换 药 ；定 期 查 血 象 、 肝 功 ； 过 渡 式 换 药 !4、 致 畸 、 死 胎 第 三 节 抗 惊 厥 药 (Anticonvulsion drugs) 惊 厥 (convulsion)是 由 于 各 种 原 因 引 起 的 中 枢 神经 系 统 过 度 兴 奋 的 一 种 症 状 ， 表 现 为 全 身 骨 骼 肌 不自 主 的 强 烈 收 缩 ， 呈 强 直 性 或 阵 挛 性 抽 搐 ， 常 见 于高 热 、 子 痫 、 破 伤 风 、 癫 痫 大 发 作 及 某 些 药 物 中 毒等 。 常 用 药 物 有 巴 比 妥 类 、 苯 二 氮 卓 类 、 水 合 氯 醛等 ， 本 节 介 绍 另 外 一 个 可 供 静 注 或 肌 注 的 药 物 ： 硫酸 镁 。 硫 酸 镁 （ magnesium sulfate)药 理 作 用吸 收 作 用 （ 肌 注 或 静 注 ）1.抗 惊 厥 作 用 肌 肉 松 弛 、 中 枢 抑 制2.扩 张 血 管 ， 降 低 血 压不 吸 收 作 用 （ 口 服 ）导 泻 、 利 胆临 床 应 用 子 痫 首 选 破 伤 风 惊 厥 ； 高 血 压 危 象 。 作 用 机 制 神 经 化 学 传 递 和 骨 骼 肌 收 缩 均 需 Ca2+参 与 。Mg2+与 Ca2+由 于 化 学 性 质 相 似 ， 可 以 特 异 性 地竞 争 Ca2+受 点 ， 拮 抗 Ca2+的 作 用 ， 抑 制 神 经 化 学递 质 和 骨 骼 肌 收 缩 ， 从 而 使 肌 肉 松 弛 （ 主 要 减少 了 Ach的 释 放 )。 作 用 于 血 管 平 滑 肌 ， 导 致 血压 下 降 。 同 时 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 ， 引 起 感 觉和 意 识 消 失 。 不 良 反 应 及 防 治 静 脉 注 射 速 度 过 快 或 过 量 致 血 镁 过 高 ， 引起 呼 吸 抑 制 、 血 压 剧 降 和 心 脏 停 跳 而 死 亡 。 腱反 射 消 失 常 为 呼 吸 抑 制 的 先 兆 ， 因 此 ， 连 续 用药 时 应 经 常 检 查 腱 反 射 。 中 毒 解 救 ： 钙 剂 思 考 与 练 习