《肝的生物化学》PPT课件

Chapter 17 Biochemistry in Liver第 十 七 章 肝 的 生 物 化 学 肝 是 人 体 重 要 的 器 官 ， 重 约 11.5kg， 具 有 多种 多 样 的 代 谢 功 能 ， 它 在 体 内 糖 、 脂 、 蛋 白 质 、维 生 素 、 激 素 等 物 质 的 代 谢 中 均 起 着 重 要 的 作用 。同 时 ， 肝 还 有 分 泌 、 排 泄 、 生 物 转 化 等 方 面 的功 能 。 肝 的 组 织 结 构 和 化 学 构 成 特 征 :1. 具 有 肝 动 脉 和 门 静 脉 双 重 血 供 ；2. 具 有 丰 富 的 血 窦 ；3. 有 两 条 输 出 通 道 ；4. 含 有 丰 富 的 酶 类 。 肝 细 胞 结 构 与 功 能 的 异 质 性 (heterogeneity)原 因 ： 不 同 部 位 的 肝 细 胞 获 得 的 氧 和 营 养 物 质具 有 差 异 。分 带 ： 以 终 末 微 血 管 为 中 轴 ， 将 肝 小 叶 中 的 肝细 胞 分 为 三 条 带 ：I 带 (门 管 周 带 periportal zone)III 带 (小 叶 中 心 带 centrolobular zone)II 带 (介 于 I带 与 III带 之 间 ) 肝 细 胞 分 带 示 意 图肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管 Section 1 Function of Liver in Material Metabolism 第 一 节 肝 在 物 质 代 谢 中 的 作 用 作 用 ： 维 持 血 糖 浓 度 恒 定 ， 保 障 全 身 各 组 织 ， 尤其 是 大 脑 和 红 细 胞 的 能 量 供 应 。v 糖 异 生 ； v 肝 糖 原 的 合 成 与 分 解 ；v 糖 酵 解 途 径 。肝 内 进 行 的 糖 代 谢 途 径 :一 、 肝 在 糖 代 谢 中 的 作 用 不 同 营 养 状 态 下 肝 内 的 糖 代 谢饱 食 状 态肝 糖 原 合 成 ；过 多 糖 则 转 化 为 脂 肪 ， 以 VLDL形 式 输 出 。空 腹 状 态肝 糖 原 分 解 。饥 饿 状 态以 糖 异 生 为 主 ；脂 肪 动 员 酮 体 生 成 节 省 葡 萄 糖 。 二 、 肝 在 脂 类 代 谢 中 的 作 用肝 内 进 行 的 脂 类 代 谢 主 要 有 : 脂 肪 酸 的 氧 化 、 脂 肪 酸 的 合 成 及 酯 化 ； 酮 体 的 生 成 ； 胆 固 醇 的 合 成 与 转 变 ； 脂 蛋 白 与 载 脂 蛋 白 的 合 成 (VLDL, HDL, apoC )； 脂 蛋 白 的 降 解 (LDL)。作 用 ： 在 脂 类 的 消 化 、 吸 收 、 合 成 、 分 解 与 运输 均 具 有 重 要 作 用 。 肝 在 脂 类 代 谢 各 过 程 中 的 作 用消 化 吸 收分 泌 胆 汁 ， 其 中 胆 汁 酸 为 脂 类 消 化 吸 收 所 必 需 。合 成脂 肪 酸 、 甘 油 三 酯 、 酮 体 、 胆 固 醇 、 磷 脂 。 分 解脂 肪 酸 的 -氧 化 、 胆 固 醇 的 降 解 与 排 泄 、 LDL 的 降 解 。运 输合 成 与 分 泌 VLDL; HDL; apo C ; LCAT。 三 、 肝 在 蛋 白 质 代 谢 中 的 作 用在 血 浆 蛋 白 质 代 谢 中 的 作 用合 成 与 分 泌 血 浆 蛋 白 质 （ 球 蛋 白 除 外 ）清 除 血 浆 蛋 白 质 （ 清 蛋 白 除 外 ）在 氨 基 酸 代 谢 中 的 作 用氨 基 酸 的 脱 氨 基 、 脱 羧 基 、 脱 硫 、 转 甲 基等 （ 支 链 氨 基 酸 除 外 ） 。清 除 血 氨 及 胺 类 ， 合 成 尿 素 。 四 、 肝 在 维 生 素 代 谢 中 的 作 用脂 溶 性 维 生 素 的 吸 收 。维 生 素 的 储 存是 Vit A、 E、 K和 B12的 主 要 储 存 场 所 。维 生 素 的 运 输视 黄 醇 结 合 蛋 白 的 合 成 ， Vit D结 合 蛋 白 的 合 成 。维 生 素 的 转 化Vit D 3 25-(OH)-Vit D3；水 溶 性 维 生 素 辅 酶 的 组 成 成 分 。 五 、 肝 在 激 素 代 谢 中 的 作 用激 素 主 要 在 肝 中 转 化 ， 降 解 或 失 去 活 性 的 过 程称 为 激 素 的 灭 活 。激 素 灭 活 的 主 要 方 式 是 生 物 转 化 作 用 。激 素 的 灭 活 (inactivation of hormone)： Section 2 Biotransformation Function of Liver第 二 节 肝 的 生 物 转 化 作 用 体 内 物 质 代 谢 产 生 的 各 种 生 物 活 性 物 质 、 代 谢终 产 物 如 激 素 、 神 经 递 质 、 胆 色 素 、 氨 及 胺 等 ，以 及 由 外 界 进 入 人 体 的 各 种 异 物 、 毒 物 如 食 品添 加 剂 、 药 物 、 色 素 等 大 多 不 能 转 变 为 建 造 组织 细 胞 的 原 料 ， 也 不 能 彻 底 氧 化 分 解 供 能 ， 故称 为 非 营 养 物 质 。一 、 生 物 转 化 作 用 的 概 念 生 物 转 化 作 用 （ biotransformation） 是 指 各 种非 营 养 物 质 在 体 内 的 代 谢 ， 并 使 之 转 变 成 为 易于 排 泄 的 形 式 。 主 要 器 官 ： 肝 、 肺 、 肠 、 胃 。内 源 性 ： 如 激 素 、 胺 类 等外 源 性 ： 如 药 物 、 毒 物等转 化 对 象 ： 非 营 养 物 对 体 内 的 非 营 养 物 质 进 行 转 化 ， 使 其 灭 活 (inactivate)， 或 解 毒 (detoxicate)；更 为 重 要 的 是 可 使 这 些 物 质 的 溶 解 度 增 加 ， 易于 排 出 体 外 。但 有 些 化 合 物 经 生 物 转 化 后 毒 性 增 强 。生 物 转 化 的 意 义 生 物 转 化 的 方 式 （ 反 应 类 型 ） ：1 第 一 相 反 应 使 作 用 物 的 某 些 基 团 转 化 或 分 解 ，理 化 性 质 改 变 ， 包 括 ： 氧 化 、 还 原 和 水 解 反 应 。有 些 物 质 经 过 第 一 相 反 应 即 可 顺 利 排 出 体 外 。2 第 二 相 反 应 与 强 极 性 物 质 的 结 合 反 应 ， 使 其水 溶 性 增 强 ， 易 于 排 出 ， 包 括 结 合 反 应 。 氧 化 反 应 是 最 主 要 的 第 一 相 反 应 ， 由 肝 细 胞 微粒 体 中 的 加 单 氧 酶 系 、 线 粒 体 中 的 胺 氧 化 酶 系或 胞 液 及 线 粒 体 中 的 脱 氢 酶 系 催 化 。二 、 生 物 转 化 中 的 化 学 反 应（ 一 ） 氧 化 反 应 存 在 于 肝 细 胞 微 粒 体 ， 以 细 胞 色 素 P450为 终 末电 子 传 递 体 ， 能 直 接 激 活 氧 分 子 ， 使 一 个 氧 原子 加 到 作 用 物 分 子 上 ， 生 成 羟 基 化 合 物 ； 另 一个 氧 原 子 还 原 为 水 ， 因 此 又 称 为 羟 化 酶 或 混 合功 能 氧 化 酶 。1. 加 单 氧 酶 系 ： 催 化 的 基 本 反 应 :RH +O2+NADPH +H + ROH +NADP+H 2O产 物 ： 羟 化 物 或 环 氧 化 物 。举 例 : NH2 NH2HO苯 胺 对 氨 基 苯 酚 多 环 芳 烃 的 生 物 转 化 反 应 存 在 于 肝 细 胞 线 粒 体 ， 可 催 化 胺 类 氧 化 脱 氨 基生 成 相 应 的 醛 ， 并 进 一 步 受 胞 浆 脱 氢 酶 的 催 化脱 氢 氧 化 生 成 酸 。 RCH 2NH 2+O2+H 2O2 RCH O+NH 3+H 2O2. 单 胺 氧 化 酶 ( monoamine oxidase, MAO) 分 布 于 胞 液 ， 有 醇 脱 氢 酶 (alcohol dehydro-genase, ADH)及 醛 脱 氢 酶 (aldehyde dehydro-genase, ALDH)两 种 ， 均 以 NAD+为 辅 酶 ， 分 别作 用 于 醇 类 或 醛 类 ， 产 生 醛 或 酸 。3. 脱 氢 酶 系 ： 主 要 有 硝 基 还 原 酶 (nitroreductase)和 偶 氮 还原 酶 ( azoreductase)两 类 ， 存 在 于 微 粒 体 ，可 接 受 NADPH的 氢 ， 将 硝 基 化 合 物 和 偶 氮 化合 物 还 原 成 胺 类 。（ 二 ） 还 原 反 应 包 括 酯 酶 、 酰 胺 酶 及 糖 苷 酶 等 ， 主 要 分 布 于 胞液 ， 可 催 化 不 同 类 型 物 质 的 水 解 。（ 三 ） 水 解 反 应 某 些 非 营 养 物 质 ， 无 论 是 否 经 过 氧 化 、 还 原 与水 解 ， 它 们 的 极 性 基 团 可 与 一 些 内 源 性 小 分 子物 质 结 合 ， 使 其 生 物 活 性 、 分 子 大 小 、 溶 解 度等 发 生 改 变 ， 这 就 是 生 物 转 化 中 的 结 合 反 应 。（ 四 ） 结 合 反 应 u结 合 对 象 ： 凡 含 有 羟 基 、 羧 基 或 氨 基 的 药 物 、毒 物 或 激 素 均 可 发 生 结 合 反 应 。 结 合 反 应 大 多 数 在 肝 细 胞 的 微 粒 体 、 胞 液 或 线粒 体 内 进 行 。可 供 结 合 的 物 质 主 要 有 葡 萄 糖 醛 酸 （ GA） 、 硫酸 、 乙 酰 辅 酶 A、 谷 胱 甘 肽 、 甘 氨 酸 、 甲 基 等物 质 或 基 团 等 。 是 结 合 反 应 中 最 普 通 的 一 种 ， 在 微 粒 体 中 进 行 。凡 含 有 醇 、 酚 、 硫 酚 、 胺 及 羧 基 等 极 性 基 团 的化 合 物 在 酶 的 作 用 下 均 可 与 GA进 行 结 合 反 应 ，产 物 是 醚 型 或 酯 型 -葡 萄 糖 醛 酸 苷 。1. 葡 萄 糖 醛 酸 （ GA） 结 合 反 应 ： 反 应 所 需 GA来 自 胞 液 中 的 尿 苷 二 磷 酸 -葡 萄糖 醛 酸 （ UDPGA） ， UDPGA来 自 糖 代 谢 ， 由1-磷 酸 葡 萄 糖 和 UTP通 过 糖 醛 酸 循 环 生 成 。 2NAD+ 2NADH+ 2H +UDPG 脱 氢 酶 葡 萄 糖 醛 酸 基 的 直 接 供 体 ：尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 (UDPGA) 催 化 酶 ： 葡 萄 糖 醛 酸 基 转 移 酶 (UDP-glucuronyl transferase, UGT) 。举 例 ： + UDPGA OH苯 酚 C C O C C C OH OH OH H H H H H O COOH + UDP苯 -葡 糖 醛 酸 苷 在 胞 浆 中 进 行 ， 各 种 醇 、 酚 、 芳 胺 类 化 合 物 均可 在 硫 酸 转 移 酶 的 作 用 下 与 硫 酸 结 合 ， 生 成 硫酸 酯 。反 应 中 的 硫 酸 必 须 首 先 活 化 成 3-磷 酸 腺 苷 -5-磷 酰 硫 酸 （ PAPS） ， 才 能 进 行 结 合 反 应 。 2. 硫 酸 结 合 反 应 ： 硫 酸 供 体 ： 3-磷 酸 腺 苷 5-磷 酰 硫 酸 ( PAPS)。催 化 酶 ： 硫 酸 转 移 酶 (sulfate transferase ) 举 例 ： O HO3SO雌 酮 O OH PAPS +PAP雌 酮 硫 酸 酯 芳 胺 类 化 合 物 （ -NH2） 主 要 在 胞 液 乙 酰 基 转 移酶 作 用 下 与 来 自 糖 、 脂 、 蛋 白 质 代 谢 的 乙 酰 辅酶 A的 乙 酰 基 结 合 。苯 甲 酸 、 苯 乙 酸 （ -COOH） 则 可 在 线 粒 体 酶系 作 用 下 ， 先 与 辅 酶 A结 合 形 成 酰 基 辅 酶 A，再 与 甘 氨 酸 或 谷 氨 酰 胺 结 合 。3. 酰 基 结 合 反 应 ： N OCNHNH2 + CH3CO CoA NOCNHNHCOCH3+ HS-CoA异 烟 肼 乙 酰 辅 酶 A 乙 酰 异 烟 肼 辅 酶 A 酰 基 结 合 反 应 4. 谷 胱 甘 肽 结 合 反 应 ：环 氧 萘 谷 胱 甘 肽 S-二 氢 萘 醇 谷 胱 甘 肽 5. 甘 氨 酸 结 合 反 应 ：苯 甲 酰 CoA 甘 氨 酸 马 尿 酸 辅 酶 A 6. 甲 基 化 反 应 ： N CONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶 N CONH2 CH3+ + S-腺苷同型半胱氨酸尼 克 酰 胺 N-甲 基 尼 克 酰 胺 甲 基 的 供 体 ： S - 腺 苷 甲 硫 氨 酸 (SAM) 1 反 应 的 连 续 性 一 种 物 质 在 体 内 的 转 化 往 往 同时 或 先 后 发 生 多 种 反 应 ， 产 生 多 种 产 物 ， 一 般 先氧 化 再 结 合 。 2 反 应 类 型 的 多 样 性 同 一 类 或 同 一 种 物 质 在体 内 也 可 进 行 多 种 不 同 反 应 。 3 解 毒 与 致 毒 的 双 重 性 一 种 物 质 经 过 一 定 的转 化 后 ， 其 毒 性 可 能 减 弱 （ 解 毒 ） 也 可 能 增 强（ 致 毒 ） 。三 、 生 物 转 化 作 用 的 若 干 特 点 1 药 物 或 毒 物 对 生 物 转 化 酶 类 的 诱 导 作 用 。2 药 物 或 毒 物 对 生 物 转 化 的 抑 制 作 用 。3 年 龄 对 生 物 转 化 的 影 响 ： 胎 儿 、 新 生 儿 、 老 年 人 生 物 转 化 能 力 减 弱 。4 肝 的 病 变 对 生 物 转 化 的 影 响 ： 对 药 物 或 毒 物 的 摄 取 、 转 化 作 用 减 弱 。 四 、 影 响 生 物 转 化 的 因 素 Section 3 Metabolism of Bile and Bile Acids第 三 节 胆 汁 和 胆 汁 酸 的 代 谢 胆 汁 （ bile） 是 肝 细 胞 的 分 泌 液 ， 由 肝 细 胞 分泌 后 经 胆 道 系 统 流 入 胆 囊 储 存 ， 在 经 总 胆 管 流入 十 二 指 肠 。胆 汁 既 作 为 消 化 液 促 进 脂 类 的 消 化 吸 收 ， 又 作为 一 种 排 泄 液 将 体 内 某 些 代 谢 产 物 及 生 物 转 化的 产 物 如 胆 红 素 ， 药 物 、 毒 物 等 输 送 至 肠 道 ，随 粪 便 排 出 。 一 、 胆 汁 胆 汁 中 特 有 的 化 学 成 分 包 括 胆 汁 酸 盐 （ bile salts） 、 胆 色 素 、 胆 固 醇 和 卵 磷 脂 等 。胆 汁 酸 盐 是 胆 汁 酸 的 盐 类 ， 含 量 最 多 ， 占 胆 汁固 体 成 分 的 一 半 以 上 。 二 、 胆 汁 酸 的 代 谢 与 功 能胆 汁 酸 （ bile acid） 是 胆 汁 中 的 主 要 化 学 成 分 ，它 是 胆 固 醇 在 肝 中 的 主 要 转 化 产 物 。 按 来 源 分 初 级 胆 汁 酸 (primary bile acid)次 级 胆 汁 酸 (secondary bile acid)游 离 胆 汁 酸 (free bile acid)结 合 胆 汁 酸 (conjugated bile acid)按 结 构 分（ 一 ） 胆 汁 酸 的 分 类 初 级 胆 汁 酸 是 以 胆 固 醇 为 原 料 在 肝 中 合 成 的 。初 级 胆 汁 酸 合 成 的 关 键 酶 是 7-羟 化 酶 。（ 二 ） 胆 汁 酸 的 代 谢1 初 级 胆 汁 酸 的 生 成 ： 游 离 型 初 级 胆 汁 酸 主 要 是 胆 酸 （ cholic acid）和 鹅 脱 氧 胆 酸 （ chenodeoxycholic acid） 两种 。 游 离 型 初 级 胆 汁 酸 H COOH OH O H O H 3 12 7 24胆 酸 COOH HOH OH3 7 12 鹅 脱 氧 胆 酸 初 级 胆 汁 酸 通 常 在 其 羧 酸 侧 链 上 结 合 有 一 分 子甘 氨 酸 或 一 分 子 牛 磺 酸 ， 从 而 形 成 结 合 型 初 级胆 汁 酸 ， 如 甘 氨 胆 酸 ， 甘 氨 鹅 脱 氧 胆 酸 、 牛 磺胆 酸 和 牛 磺 鹅 脱 氧 胆 酸 。 结 合 型 初 级 胆 汁 酸 CONH CH 2CH 2SO3H HOH OH OH 3 12 7 牛 磺 胆 酸 甘 氨 胆 酸CONH CH 2COOH HOH OH OH 3 12 7 次 级 胆 汁 酸 是 初 级 胆 汁 酸 在 肠 道 细 菌 的 作 用 下生 成 的 。进 入 小 肠 下 部 及 大 肠 的 结 合 型 初 级 胆 汁 酸 可 在肠 道 细 菌 的 作 用 下 水 解 或 /和 7位 脱 羟 基 而 生 成结 合 型 或 游 离 型 的 次 级 胆 汁 酸 。2 次 级 胆 汁 酸 的 生 成 ： 主 要 的 游 离 型 次 级 胆 汁 酸 是 脱 氧 胆 酸 （ deoxy-cholic acid） 和 石 胆 酸 （ lithocholic acid）两 种 ， 分 别 由 胆 酸 和 鹅 脱 氧 胆 酸 在 7位 脱 羟 基后 生 成 。 H COOH OH OH OH 3 12 7 胆 酸7-羟 基 脱 氧 H COOH OH OH 3 12 7 脱 氧 胆 酸 初 级 胆 汁 酸次 级 胆 汁 酸初 级 胆 汁 酸 转 变 为 次 级 胆 汁 酸 H COOH OH 3 12 7 石 胆 酸 H COOH OH OH3 12 7 鹅 脱 氧 胆 酸7-羟 基 脱 氧次 级 胆 汁 酸初 级 胆 汁 酸 游 离 型 次 级 胆 汁 酸 也 可 与 甘 氨 酸 或 牛 磺 酸 结 合 ，形 成 结 合 型 次 级 胆 汁 酸 ， 主 要 包 括 甘 氨 脱 氧 胆酸 和 牛 磺 脱 氧 胆 酸 。石 胆 酸 由 于 溶 解 度 较 低 ， 通 常 随 粪 便 排 出 体 外 。 在 肠 道 内 大 部 分 初 级 和 次 级 胆 汁 酸 被 重 吸 收 入血 ， 经 门 静 脉 入 肝 ， 被 肝 细 胞 摄 取 ， 游 离 型 胆汁 酸 被 摄 取 后 重 新 结 合 为 结 合 型 胆 汁 酸 ， 再 随胆 汁 排 入 肠 道 ， 形 成 胆 汁 酸 的 肠 肝 循 环 。三 、 胆 汁 酸 的 肠 肝 循 环 胆 汁 酸 肠 肝 循 环 的 过 程 正 常 成 人 肝 、 胆 内 胆 汁 酸 代 谢 池 约 35g， 每 餐后 胆 汁 酸 可 进 行 24次 肠 肝 循 环 。生 理 意 义 ： 使 有 限 的 胆 汁 酸 反 复 使 用 ， 最 大 限度 地 发 挥 其 生 理 作 用 。 四 、 胆 汁 酸 的 功 能胆 汁 酸 的 立 体 构 型 具 有 亲 水 和 疏 水 的 两 个 侧 面 ，表 现 出 很 强 的 界 面 活 性 ， 能 降 低 水 和 油 两 相 间的 表 面 张 力 。 13 149 8 10 1711 15 16 5 61 42 OH CH3 OH CH3 CO HN CH2 HOOC CH3 OH 疏 水 侧 亲 水 侧甘 氨 胆 酸 的 立 体 构 型 胆 汁 酸 的 主 要 生 理 功 能1. 促 进 脂 类 物 质 的 消 化 吸 收 。2. 维 持 胆 汁 中 胆 固 醇 的 溶 解 ： 即 胆 汁 中 胆 汁 酸 、卵 磷 脂 与 胆 固 醇 的 正 常 比 值 10 1。 第 四 节 胆 色 素 的 代 谢 与 黄 疸Section 4 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 胆 色 素 （ pigment） 是 铁 卟 啉 化 合 物 在 体 内 分解 代 谢 的 主 要 产 物 ， 包 括 胆 红 素 (bilirubin)、胆 绿 素 (biliverdin)、 胆 素 原 (bilinogens)和 胆素 (bins)等 多 种 化 合 物 。 正 常 情 况 下 ， 铁 卟 啉 化 合 物 在 体 内 的 分 解 代 谢产 物 主 要 随 胆 汁 排 出 。 因 其 具 有 一 定 的 颜 色 ，故 称 胆 色 素 。体 内 的 铁 卟 啉 化 合 物 有 血 红 蛋 白 (Hb)、 肌 红 蛋白 (Mb)、 过 氧 化 物 (氢 )酶 及 细 胞 色 素 等 。 一 、 胆 红 素 的 来 源胆 红 素 主 要 来 源 于 血 红 蛋 白 分 解 （ 80 ） 。Hb是 红 细 胞 （ RBC） 的 主 要 成 分 ， 由 一 分 子珠 蛋 白 和 四 分 子 血 红 素 构 成 。血 红 素 由 Fe2+与 原 卟 啉 IX组 成 ， 故 称 为 铁 卟 啉化 合 物 。在 单 核 吞 噬 细 胞 系 统 中 ， 衰 老 的 RBC被 破 坏 ，其 中 的 血 红 素 在 这 些 组 织 中 分 解 生 成 胆 色 素 。 另 外 小 部 分 的 胆 红 素 来 自 非 血 红 蛋 白 的 血 红 素 ，分 别 为 肌 红 蛋 白 、 过 氧 化 物 （ 氢 ） 酶 、 细 胞 色素 等 。极 少 部 分 的 胆 红 素 是 由 造 血 过 程 中 骨 髓 内 的Hb、 血 红 素 或 新 生 RBC少 量 分 解 而 来 ， 即 所谓 无 效 造 血 产 生 的 胆 红 素 。 二 、 胆 色 素 的 代 谢 血 红 素 在 肝 、 脾 、 骨 髓 的 单 核 -吞 噬 细 胞 系 统 的微 粒 体 血 红 素 加 氧 酶 的 作 用 下 ， 卟 啉 环 分 子 中的 -次 甲 基 桥 （ =CH-） 被 氧 化 断 裂 ， 释 放 出CO、 Fe3+， 并 使 两 侧 的 吡 哆 环 羟 化 生 成 胆 绿 素 。此 反 应 需 要 O2和 NADPH参 加 ， 并 且 是 胆 红 素生 成 的 限 速 步 骤 。（ 一 ） 胆 红 素 的 生 成 胆 绿 素 进 一 步 在 胞 液 中 胆 绿 素 还 原 酶 （ 辅 酶 为NADPH） 的 催 化 下 ， 迅 速 被 还 原 成 胆 红 素 。 胆 红 素 的 生 成血 红 蛋 白 血 红 素 珠 蛋 白氨 基 酸胆 红 素胆 绿 素 胆红素的生成过程 胆 红 素 的 性 质由 于 分 子 内 氢 键 形 成 ， 亲 水 性 基 团 被 屏 蔽 ， 故胆 红 素 具 有 很 强 的 亲 脂 疏 水 性 ， 对 大 脑 细 胞 有毒 性 作 用 。 胆 红 素 的 空 间 结 构 示 意 图 在 单 核 吞 噬 细 胞 系 统 中 形 成 的 胆 红 素 透 出 细 胞 ，进 入 血 液 ， 主 要 与 清 蛋 白 结 合 成 复 合 物 并 转 运至 肝 。这 种 结 合 作 用 既 增 加 了 胆 红 素 在 血 浆 中 的 溶 解度 ， 又 限 制 了 胆 红 素 自 由 透 过 生 物 膜 所 造 成 的对 组 织 细 胞 的 毒 性 作 用 。 （ 二 ） 胆 红 素 的 转 运 正 常 成 人 每 100ml血 浆 能 结 合 2025mg胆 红 素 ，而 正 常 血 浆 的 胆 红 素 浓 度 只 有 0.11.0mg /100ml (1.717.0mol/L)， 故 在 正 常 情 况 下 ，不 致 有 大 量 游 离 胆 红 素 进 入 细 胞 产 生 毒 性 作 用 。 某 些 有 机 阴 离 子 如 磺 胺 类 、 抗 生 素 、 水 杨 酸 、胆 汁 酸 、 脂 肪 酸 可 与 胆 红 素 竞 争 与 清 蛋 白 结 合 ，而 促 使 胆 红 素 游 离 出 来 ， 增 加 其 透 入 细 胞 的 可能 性 。 未 经 肝 细 胞 转 化 的 胆 红 素 ， 称 为 未 结 合 胆 红 素或 游 离 胆 红 素 。这 种 与 清 蛋 白 结 合 的 胆 红 素 不 能 被 肝 外 组 织 细胞 摄 取 ， 惟 有 肝 细 胞 能 摄 取 它 。（ 三 ） 胆 红 素 的 转 化 血 液 入 肝 后 ， 胆 红 素 先 要 从 复 合 物 中 游 离 出 来 ，被 肝 细 胞 上 特 异 的 受 体 蛋 白 质 摄 取 后 ， 立 即 与胞 浆 中 的 载 体 蛋 白 （ Y蛋 白 与 Z蛋 白 ） 结 合 ，并 被 运 送 至 内 质 网 ， 经 酶 促 转 化 作 用 形 成 葡 萄糖 醛 酸 胆 红 素 。此 过 程 需 要 的 UDPGA作 为 GA的 供 体 ， 由 葡 萄糖 醛 酸 基 转 移 酶 催 化 进 行 。 胆 红 素 葡 糖 醛 酸 一 酯 + UDP -葡 糖 醛 酸UDP-葡 糖 醛酸 基 转 移 酶胆 红 素 葡 糖 醛 酸 二 酯 + UDP 胆 红 素 + UDP -葡 糖 醛 酸胆 红 素 葡 糖 醛 酸 一 酯 + UDPUDP-葡 糖 醛酸 基 转 移 酶 葡 葡 糖 醛 酸 胆 红 素 的 生 成 HNHNHNHNO OHH CH2 CH2CH 2CO O CH2CO OO HHOHHOH HOOC HH OH O H OH HOH H HOHH COOH H H 胆 红 素 葡 糖 醛 酸 二 酯 的 结 构 经 肝 细 胞 处 理 后 转 变 成 的 葡 萄 糖 醛 酸 胆 红 素 称为 结 合 胆 红 素 。结 合 胆 红 素 在 肝 细 胞 内 经 溶 酶 体 、 高 尔 基 复 合物 转 运 至 毛 细 胆 管 ， 随 胆 汁 排 入 肠 道 。 胆 红 素 转 化 的 意 义 ： 胆 红 素 经 转 化 后 ， 性 质 发 生 了 改 变 ， 从极 性 很 低 的 脂 溶 性 游 离 型 变 成 为 极 性 较 强 的水 溶 性 化 合 物 ， 从 胆 汁 排 入 小 肠 。 解 除 了 胆 红 素 的 毒 性 ， 结 合 胆 红 素 对 机体 无 毒 性 ， 它 为 胆 红 素 经 肝 解 毒 而 来 。 胆 红 素 排 入 肠 道 后 ， 在 肠 道 细 菌 的 作 用 下 ， 先脱 掉 GA， 再 被 逐 步 还 原 成 为 胆 素 原 （ 包 括 中胆 素 原 、 粪 胆 素 原 和 少 量 尿 胆 素 原 ） 。粪 胆 素 原 在 肠 管 下 段 或 随 粪 便 排 出 后 与 空 气 接触 ， 可 被 氧 化 成 粪 胆 素 ， 成 为 粪 便 中 的 主 要 色素 。（ 四 ） 胆 色 素 的 肠 肝 循 环 结 合 胆 红 素 胆 素 原肠 菌 葡 萄 糖 醛 酸 还原胆 素 氧 化胆 素 原 和 胆 素 的 生 成 过 程 胆 素 原 ： 中 胆 素 原 ， 粪 胆 素 原 ， d -尿 胆 素 原 胆 素 ： 中 胆 素 ， 粪 胆 素 ， d -尿 胆 素游 离 胆 红 素 胆素原与胆素的生成反应 在 小 肠 下 段 生 成 的 胆 素 原 约 有 1020%可 被 肠粘 膜 重 吸 收 ， 经 门 静 脉 入 肝 ， 其 中 大 部 分 再 由肝 排 入 胆 道 ， 构 成 胆 色 素 的 肠 肝 循 环 (bilinogen enterohepatic circulation)。小 部 分 进 入 体 循 环 经 肾 随 尿 排 出 ， 即 为 尿 胆 素原 。 它 们 被 进 一 步 被 氧 化 成 尿 胆 素 ， 成 为 尿 液的 主 要 有 色 成 分 。 胆色素的代谢过程 三 、 血 清 胆 红 素 与 黄 疸 胆 红 素 按 其 结 构 和 性 质 的 不 同 可 分 为 两 类 ：u凡 未 经 肝 细 胞 结 合 转 化 的 胆 红 素 称 为 未 结 合 胆红 素 ， 它 不 能 直 接 和 重 氮 试 剂 起 反 应 ， 必 须 先加 入 酒 精 或 尿 素 破 坏 氢 键 后 才 能 与 重 氮 试 剂 生成 紫 红 色 偶 氮 化 合 物 ， 故 称 为 间 接 反 应 胆 红 素 。u凡 经 过 肝 细 胞 结 合 转 化 ， 已 与 GA结 合 成 酯 者 为结 合 胆 红 素 ， 它 与 重 氮 试 剂 能 直 接 产 生 偶 氮 反应 ， 故 又 称 为 直 接 反 应 胆 红 素 。 游 离 胆 红 素 与 结 合 胆 红 素 的 区 别 在 正 常 情 况 下 ， 体 内 胆 红 素 不 断 生 成 ， 又 不 断地 经 肝 随 胆 汁 排 出 ， 其 生 成 和 排 出 处 于 动 态 平衡 。正 常 人 血 清 中 胆 红 素 的 总 量 极 少 ， 不 超 过1mg% (17.0mmol/L)， 其 中 未 结 合 胆 红 素 占80%， 结 合 胆 红 素 占 20%。 凡 能 造 成 胆 红 素 的 生 成 过 多 ， 或 使 肝 细 胞 对胆 红 素 的 摄 取 、 结 合 、 排 泄 过 程 发 生 障 碍 的因 素 ， 都 可 导 致 血 中 胆 红 素 浓 度 增 高 ， 出 现高 胆 红 素 血 症 。胆 红 素 是 金 黄 色 色 素 ， 在 血 浆 中 浓 度 过 高 ，则 能 扩 散 入 组 织 ， 致 组 织 黄 染 ， 称 为 黄 疸（ jaundice） 。 黄 疸 按 病 变 发 生 的 主 要 部 位 大 致 分 为 三 型 ：1 溶 血 性 黄 疸 (hemolytic jaundice)：是 由 于 红 细 胞 在 单 核 - 吞 噬 细 胞 系 统 破 坏 过多 ， 超 过 肝 细 胞 的 摄 取 转 化 和 排 泄 能 力 ， 造成 血 清 游 离 胆 红 素 浓 度 过 高 所 致 。 3 阻 塞 性 黄 疸 (obstructive jaundice)：是 由 于 总 胆 管 压 力 上 升 （ 胆 道 阻 塞 ） 引 起 胆 汁排 泄 不 畅 ， 结 合 胆 红 素 排 出 肠 腔 受 阻 而 返 回 体循 环 所 致 。2 肝 细 胞 性 黄 疸 (hepatocellular jaundice)：是 由 于 肝 的 疾 病 ， 导 致 肝 细 胞 处 理 胆 红 素 能力 不 足 或 下 降 所 致 。 各 种 黄 疸 时 血 、 尿 、 粪 中 某 些 指 标 的 改 变