高等生化-4细胞信息转导

Chapter 4 Cellular Signal Transduction第 四 章 细 胞 信 息 转 导 对 于 多 细 胞 生 物 来 说 ， 为 了 协 调 和 配 合 各 组 织细 胞 之 间 的 功 能 活 动 ， 需 要 对 各 组 织 细 胞 的 物质 代 谢 或 生 理 活 动 进 行 调 节 。 此 外 当 外 界 环 境变 化 时 也 需 通 过 细 胞 间 复 杂 的 信 号 传 递 系 统 来传 递 信 息 ， 从 而 调 控 机 体 活 动 。细 胞 信 息 的 传 递 是 由 许 多 不 同 的 信 息 物 质 所 组成 的 信 息 传 递 链 来 完 成 的 。 细 胞 信 息 传 递 方 式 通 过 相 邻 细 胞 的 直 接 接 触 ； 膜 表 面 分 子 接 触 通 讯 ： 细 胞 膜 表 面 的 糖 蛋 白 、 脂 蛋白 分 子 作 为 细 胞 的 触 角 ， 可 以 与 其 他 细 胞 的 膜 表 面 分子 特 异 性 的 识 别 和 相 互 作 用 。 一 些 细 胞 分 泌 化 学 物 质 至 细 胞 外 （ 化 学 信号 ） 作 用 于 其 它 细 胞 （ 靶 细 胞 ） ， 调 节 其功 能 。具 有 调 节 细 胞 生 命 活 动 的 化 学 物 质 称 为 信 息 物 质 。 跨 膜 信 号 转 导 的 一 般 步 骤特 定 的 细 胞 释 放 信 息 物 质信 息 物 质 经 扩 散 或 血 循 环 到 达 靶 细 胞与 靶 细 胞 的 受 体 特 异 性 结 合受 体 对 信 号 进 行 转 换 并 启 动 细 胞 内 信 使 系 统靶 细 胞 产 生 生 物 学 效 应 胞 外 信 号 分 子膜 受 体 或 核 受 体调 节 细 胞 生 物 学 功 能 胞 内 信 号 转 导细 胞 信 号 转 导 ( CST)膜 受 体 介 导 的 跨 膜 信 号 转 导核 受 体 介 导 的 信 号 转 导 配 体受 体转 导 蛋 白靶 蛋 白 胞 外 信 号 分 子 与 膜 受 体 结合 ， 将 信 号 传 递 至 胞 浆 或 核 内 ，调 节 靶 细 胞 功 能 的 过 程 。配 体 受 体 信 号 转 导 蛋 白 靶 蛋 白transmembrane signal transduction跨 膜 信 号 转 导G蛋 白 偶 联 受 体 (GPCR)酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (TPK )型 受 体丝 /苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 型 受 体离 子 通 道 型 受 体细 胞 因 子 受 体 等 CST的 基 本 过 程 配 体 受 体 信 号 转 导 蛋 白 靶 蛋 白生 物 效 应信 号 接 受 信 号 转 导 第 一 节 信 息 物 质Section 1 Signal Molecules 凡 是 由 细 胞 分 泌 的 、 能 够 调 节 特 定 靶 细 胞 生理 活 动 的 化 学 物 质 都 称 为 细 胞 间 信 息 物 质(extracellular signal molecules） ， 或 称 为第 一 信 使 （ first messenger） 。 一 、 细 胞 间 信 息 物 质 类 固 醇 衍 生 物 ： 如 肾 上 腺 皮 质 激 素 、 性 激 素 等 ； 氨 基 酸 衍 生 物 ： 如 甲 状 腺 激 素 ， 儿 茶 酚 胺 类 激 素 ； 多 肽 及 蛋 白 质 ： 如 生 长 因 子 、 细 胞 因 子 、 胰 岛 素 、下 丘 脑 激 素 、 垂 体 激 素 、 甲 状 旁 腺 素 、 胃 肠 激 素 等 ； 脂 类 衍 生 物 ： 如 前 列 腺 素 。 气 体 分 子 ： 如 NO， CO等 。 细 胞 间 信 息 物 质 可 按 照 其 化 学 本 质 的 不 同 分 为五 类 ： 根 据 细 胞 分 泌 和 传 递 信 息 物 质 方 式 的 不 同 ，又 可 将 细 胞 间 信 息 物 质 分 为 ： 神 经 递 质 ； 内 分 泌 激 素 ； 局 部 化 学 介 质 ； 气 体 信 号 。 1 神 经 递 质 (neural transmitter)：由 神 经 元 突 触 前 膜 释 放 的 信 息 物 质 ， 可 作 用 于突 触 后 膜 上 的 受 体 ， 传 递 神 经 冲 动 信 号 。作 用 距 离 最 近 ， 作 用 时 间 短 。如 乙 酰 胆 碱 、 去 甲 肾 上 腺 素 等 。 激 素 （ hormone） 是 由 特 殊 分 化 细 胞 合 成 并 分泌 的 一 类 生 理 活 性 物 质 ， 这 些 物 质 通 过 体 液 进行 转 运 ， 作 用 于 特 定 的 靶 细 胞 ， 调 节 细 胞 的 物质 代 谢 或 生 理 活 动 。在 体 内 ， 有 些 能 够 分 泌 激 素 的 特 殊 分 化 细 胞 集中 在 一 起 构 成 内 分 泌 腺 ； 有 些 细 胞 则 分 散 存 在 ；有 些 细 胞 兼 具 其 他 功 能 。 2 内 分 泌 激 素 ： 激 素 被 分 泌 后 ， 可 以 三 种 不 同 的 方 式 作 用 于 靶细 胞 ： 内 分 泌 （ endocrine） ： 激 素 分 泌 后 作 用 较 远的 靶 细 胞 ， 其 传 递 介 质 为 血 液 。 旁 分 泌 （ paracrine） ： 激 素 分 泌 释 放 后 作 用于 邻 近 的 靶 细 胞 ， 其 传 递 介 质 为 细 胞 间 液 。 自 分 泌 （ autocrine） ： 激 素 分 泌 释 放 后 仍 作用 于 自 身 细 胞 ， 其 传 递 介 质 为 胞 液 。激 素 的 作 用 方 式 局 部 化 学 介 质 又 称 为 旁 分 泌 信 号 ， 指 由 细 胞 分 泌 的 信息 分 子 通 过 扩 散 而 作 用 于 邻 近 的 靶 细 胞 ， 调 节 细 胞 的生 理 功 能 。不 进 入 血 液 循 环 。 作 用 时 间 短 。体 内 的 局 部 化 学 介 质 包 括 组 胺 、 花 生 四 烯 酸 （ AA） 、生 长 因 子 等 。 3 局 部 化 学 介 质 ： 4. 气 体 信 号 ： NO合 酶 （ NOS） 通 过 氧 化 L-精 氨 酸 的 胍 基 而产 生 NO ；血 红 素 单 加 氧 酶 氧 化 血 红 素 产 生 CO 。 二 、 细 胞 内 信 息 物 质 在 细 胞 内 传 递 特 定 调 控 信 号 的 化 学 物 质 称 为细 胞 内 信 息 物 质 （ intracellular signal molecules） 。细 胞 内 信 息 物 质 主 要 包 括 ： 第 二 信 使 、 第 三信 使 、 信 号 转 导 蛋 白 或 酶 等 。 1 第 二 信 使 ：在 细 胞 内 传 递 信 息 的 小 分 子 化 学 物 质 称 为 第二 信 使 （ secondary messenger） 。第 二 信 使 主 要 包 括 ： 环 核 苷 酸 类 ： 如 cAMP和 cGMP； 脂 类 衍 生 物 ： 如 甘 油 二 酯 （ DAG） ； 神 经酰 胺 ， 花 生 四 烯 酸 ； 无 机 物 ： 如 Ca 2+、 NO； 糖 类 衍 生 物 ： 1,4,5-三 磷 酸 肌 醇 （ IP3） 。 cAMP的 生 成 cGMP的 生 成 磷 脂 酰 肌 醇 4,5-二 磷 酸 (PIP2)三 磷 酸 肌 醇 (IP3)二 脂 酰 甘 油 (DAG) 磷 脂 酰 肌 醇 特 异 的磷 脂 酶 C (PI-PLC)+IP3和 DAG的 生 成 细 胞 膜 上 或 细 胞 内 能 够 传 递 特 定 信 号 的 蛋 白 质或 酶 分 子 ， 常 与 其 他 蛋 白 质 或 酶 构 成 复 合 体 以传 递 信 息 。 主 要 包 括 ：G蛋 白 及 其 调 节 蛋 白 ， 如 GEF、 GAP等 ；信 号 连 接 蛋 白 ， 如 SOS， GRB2等 ；具 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 的 胰 岛 素 受 体 底 物 -1/2（ IRS1/2） ；各 种 蛋 白 激 酶 和 磷 蛋 白 磷 酸 酶 等 。 2 信 号 转 导 蛋 白 或 酶 ： 3. 第 三 信 使 ：负 责 细 胞 核 内 、 外 信 息 传 递 的 物 质 称 为 第 三 信使 （ third messenger） ， 又 称 为 DNA结 合蛋 白 。第 三 信 使 是 一 类 可 与 靶 基 因 特 异 序 列 结 合 的 核蛋 白 ， 能 调 节 基 因 的 转 录 。 如 立 早 基 因（ immediate-early gene） 的 编 码 蛋 白 质 。 细 胞 间 信 息 物 质 影 响 细 胞 功 能 的 途 径 第 二 节 受 体Section 2 Receptors 受 体 （ receptor） 是 指 存 在 于 靶 细 胞 膜 上 或 细胞 内 能 特 异 识 别 与 结 合 生 物 活 性 分 子 （ 配 体 ） ，进 而 引 起 靶 细 胞 生 物 学 效 应 的 分 子 。绝 大 部 分 受 体 为 蛋 白 质 ， 少 数 为 糖 脂 。能 与 受 体 呈 特 异 性 结 合 的 生 物 活 性 分 子 则 称 配体 （ ligand） 。 CST的 基 本 过 程 配 体 受 体 信 号 转 导 蛋 白 靶 蛋 白生 物 效 应信 号 接 受 信 号 转 导 受 体 的 生 物 学 功 能 有 三 个 方 面 ： 识 别 与 结 合 ； 信 号 转 导 ； 产 生 相 应 的 生 物 学 效 应 。 一 、 受 体 的 分 类 、 结 构 与 功 能（ 一 ） 膜 受 体这 类 受 体 是 细 胞 膜 上 的 结 构 成 分 ， 一 般 是 糖 蛋白 、 脂 蛋 白 或 糖 脂 蛋 白 。多 肽 及 蛋 白 质 类 激 素 、 儿 茶 酚 胺 类 激 素 、 前 列腺 素 以 及 细 胞 因 子 通 过 这 类 受 体 进 行 跨 膜 信 号传 递 。当 配 体 与 受 体 结 合 后 ， 往 往 引 起 细 胞 膜 结 构 和功 能 的 改 变 ， 导 致 细 胞 内 某 种 化 学 物 质 的 浓 度改 变 ， 由 此 触 发 一 系 列 的 化 学 和 生 理 变 化 。 根 据 受 体 的 分 子 结 构 可 将 膜 受 体 分 为 ： 即 配 体 依 赖 性 离 子 通 道 ， 主 要 在 神 经 冲 动 的快 速 传 递 中 起 作 用 。此 型 受 体 的 共 同 结 构 特 点 是 由 均 一 性 的 或 非均 一 性 的 亚 基 构 成 一 寡 聚 体 ， 而 每 个 亚 基 则含 有 46个 跨 膜 区 。 1. 环 状 受 体 ： 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 的 分 子 结 构 此 型 受 体 包 括 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 (N-AchR)、A型 -氨 基 丁 酸 受 体 (GABAAR)、 谷 氨 酸 受 体 、甘 氨 酸 受 体 及 5-羟 色 胺 受 体 (5-HTR)等 。其 中 ， GABAAR及 甘 氨 酸 受 体 对 Cl -、 HCO3-离子 的 通 透 性 具 有 选 择 性 ， 5-HTR对 Na+、 K+离 子的 通 透 性 具 有 选 择 性 ， N-AchR和 谷 氨 酸 受 体 对Na+、 K+及 Ca2+离 子 的 通 透 性 具 有 选 择 性 。 G蛋 白 偶 联 受 体 （ G-protein coupled receptor, GPCR） 又 称 蛇 型 受 体 。此 型 受 体 通 常 由 单 一 的 多 肽 链 或 均 一 的 亚 基 组成 ， 其 肽 链 可 分 为 细 胞 外 区 、 跨 膜 区 、 细 胞 内区 三 个 区 。2. G蛋 白 偶 联 受 体 ： 受 体 的 跨 膜 区 由 7个 螺 旋 结 构 组 成 ； 多 肽 链 的N-端 位 于 细 胞 外 区 ， 而 C-端 位 于 细 胞 内 区 ； 在第 五 及 第 六 跨 膜 螺 旋 结 构 之 间 的 细 胞 内 环 部分 （ 第 三 内 环 区 ） ， 是 与 G蛋 白 偶 联 的 区 域 。大 多 数 常 见 的 激 素 受 体 和 慢 反 应 神 经 递 质 受 体是 属 于 G蛋 白 偶 联 型 受 体 。 G蛋 白 偶 联 受 体 的 分 子 结 构 G蛋 白 （ guanylate binding protein） 即 鸟 苷酸 调 节 蛋 白 ， 是 一 类 位 于 细 胞 膜 胞 液 面 的 外 周蛋 白 ， 通 常 由 、 和 三 种 亚 基 构 成 的 异 三 聚体 。其 中 ， 亚 基 可 与 GTP或 GDP结 合 ， 并 具 有GTPase活 性 。G蛋 白 的 分 子 结 构 G蛋 白 介 导 的 CST通 路uG蛋 白 活 性 调 节G蛋 白 分 类 G蛋 白 是 指 能 结 合 GTP或 GDP， 并具 有 内 在 GTP酶 活 性 的 蛋 白 。包 括 Ras家 族 等 G GDP异 三 聚 体 G蛋 白小 分 子 G蛋 白 GGDPG蛋 白 家 族 等 G蛋 白 异 三 聚 体 的 分 子 结 构 G蛋 白 有 许 多 种 类 ， 不 同 的 G蛋 白 能 特 异 地 将受 体 与 相 应 的 效 应 酶 偶 联 起 来 ， 将 特 异 的 信 息传 递 到 细 胞 内 。现 已 发 现 ， 在 哺 乳 动 物 中 ， G蛋 白 的 亚 基 有20余 种 ， 亚 基 有 5种 ， 亚 基 有 12种 。 信 息 传 递 过 程 中 的 蛋 白 G蛋 白 存 在 有 活 性 和 无 活 性 两 种 状 态 。当 亚 基 与 GDP结 合 ， 并 构 成 异 三 聚 体 时呈 无 活 性 状 态 ； 当 亚 基 与 GTP结 合 ， 并 与 亚 基 分 离 时 呈 活 性 状 态 ； 当 亚 基 将 GTP水 解为 GDP后 ， 即 可 再 与 亚 基 结 合 而 失 活 。 当 配 体 与 受 体 结 合 后 ， 受 体 的 构 象 发 生 变 化 ，与 亚 基 的 C-端 相 互 作 用 ， 促 使 GDP从 亚 基上 脱 落 而 与 GTP结 合 ， G蛋 白 被 激 活 。此 时 ， 亚 基 与 亚 基 分 离 ， 可 分 别 与 效 应 蛋白 （ 酶 ） 发 生 作 用 。接 着 ， 亚 基 的 GTPase将 GTP水 解 为 GDP， 亚 基 重 新 与 亚 基 结 合 而 失 活 。 两 种 G蛋 白 的 活 性 型 和 非 活 性 型 的 互 变 G蛋 白 活 性 的 调 节分 子 开 关包 括 多 种 激 素 （ NE、 AE、ADH、 TSH、 AngII等 ） 、神 经 递 质 以 及 光 、 味 等GPCR:指 配 体 -受 体 复 合 物 与 靶 蛋 白 的作 用 要 通 过 与 G蛋 白 的 偶 联 在 细 胞 内产 生 第 二 信 使 ， 从 而 将 胞 外 信 号 跨 膜传 递 到 胞 内 影 响 细 胞 的 行 为 。 GDP GTPGTPGTP GTP GTP 3. 单 个 跨 膜 螺 旋 受 体 ：此 型 受 体 一 般 是 由 均 一 性 的 多 肽 链 构 成 的 单体 或 寡 聚 体 。 每 个 单 体 或 亚 基 的 跨 膜 -螺 旋区 只 有 一 个 ， 通 常 由 2226个 氨 基 酸 残 基 构 成 ，具 高 度 疏 水 性 。受 体 的 细 胞 膜 外 区 较 大 ， 配 体 即 结 合 于 此 区域 。 受 体 的 细 胞 膜 内 区 可 分 为 近 膜 区 和 酪 氨 酸 蛋 白激 酶 区 ， 位 于 C末 端 ， 包 括 ATP结 合 和 底 物 结合 两 个 功 能 区 。此 型 受 体 的 主 要 功 能 与 细 胞 生 长 及 有 丝 分 裂 的调 控 有 关 。 含 TPK结 构 域 的 受 体 非 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 型 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 型 （ 催 化 型 受 体 ）与 配 体 结 合 后 ， 可 与 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 偶 联而 表 现 出 酶 活 性 ， 如 生 长 激 素 受 体 、 干 扰 素受 体 。受 体 本 身 具 有 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (TPK)活 性 ，如 胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体 (IGF-R)， 表 皮 生 长因 子 受 体 (EGF-R)。单 个 跨 膜 螺 旋 受 体 的 类 型 4. 具 有 鸟 嘌 呤 环 化 酶 活 性 的 受 体 ：胞 外 胞 内 膜 受 体 可 溶 性 受 体PK H GC GC 具 有 鸟 苷 酸 环 化 酶 活 性 的 受 体 结 构 PK H： 激 酶 样 结 构 域 GC： 鸟 苷 酸 环 化 酶 结 构 域 胞 内 受 体 （ intracellular receptor） 位 于 细 胞液 或 细 胞 核 内 ， 通 常 为 单 纯 蛋 白 质 。某 些 激 素 进 入 细 胞 后 ， 能 与 特 异 性 的 胞 内 受 体结 合 形 成 活 性 复 合 物 ， 作 用 于 染 色 体 DNA，调 节 基 因 表 达 ， 从 而 影 响 细 胞 的 物 质 代 谢 和 生理 活 动 。 （ 二 ） 胞 内 受 体 胞 内 受 体 主 要 包 括 ： 类 固 醇 激 素 受 体 ：如 糖 皮 质 激 素 受 体 （ GR） 、 雌 激 素 受 体（ ER） 、 孕 激 素 受 体 （ PR） 、 雄 激 素受 体 （ AR） 、 盐 皮 质 激 素 受 体 （ MR） ； 维 生 素 D3受 体 （ VDR） ； 甲 状 腺 激 素 受 体 （ TR） 。 雌 激 素 受 体 的 分 子 结 构 胞 内 受 体 通 常 为 单 体 蛋 白 ， 含 4001000个 氨基 酸 残 基 ， 分 为 四 个 功 能 区 域 ： 1.高 度 可 变 区 ： 位 于 受 体 N-端 ， 不 同 受 体 间 无同 源 性 ， 具 有 转 录 激 活 作 用 ， 也 是 抗 体 结 合 区 。2. DNA结 合 区 ： 含 6668个 氨 基 酸 ， 富 含Cys， 不 同 受 体 此 域 有 较 高 同 源 性 ， 含 有 两 个锌 指 结 构 ， 为 DNA结 合 所 必 需 。 3. 绞 链 区 ： 为 DNA结 合 区 与 配 体 结 合 区 之 间 的 段 序 列 ， 可 能 含 有 与 转 录 因 子 相 互 作 用 和受 体 向 核 内 移 动 的 信 号 。4. 配 体 结 合 区 ： 位 于 C-端 ， 不 同 受 体 有3060%的 同 源 性 ， 其 结 构 与 功 能 最 复 杂 ， 包括 ： 与 配 体 结 合 ； 与 HSP结 合 ； 使 受 体 二 聚化 和 激 活 转 录 。 二 、 受 体 作 用 的 特 点 1 高 度 的 亲 和 力 （ high affinity） ：激 素 及 细 胞 因 子 等 配 体 与 其 受 体 的 结 合 具 有 高 度亲 和 力 。 通 常 用 其 解 离 常 数 （ Kd） 来 表 示 其 亲和 力 的 大 小 ， 多 数 配 体 与 受 体 的 解 离 常 数 为 10-11 10-9 mol/L。2 高 度 的 特 异 性 （ high specificity） ：指 一 种 激 素 或 细 胞 因 子 只 能 选 择 性 与 相 应 的 受 体结 合 的 性 质 。 其 原 因 即 在 于 配 体 通 过 具 有 特 定 结构 的 部 位 与 受 体 上 的 特 定 结 合 部 位 相 结 合 。 3 可 逆 性 （ reversibility） ：配 体 与 受 体 通 常 通 过 非 共 价 键 而 结 合 ， 因 此 可 以采 用 简 单 的 方 法 将 二 者 分 离 开 。4 可 饱 和 性 （ saturability） ：由 于 存 在 于 细 胞 膜 上 或 细 胞 内 的 受 体 数 目 是 一 定的 ， 因 此 配 体 与 受 体 的 结 合 也 是 可 以 饱 和 的 。 当全 部 受 体 被 配 体 占 据 后 ， 可 使 其 效 应 达 到 最 大 。5 特 定 的 作 用 模 式 ：在 不 同 细 胞 中 ， 受 体 的 种 类 和 含 量 分 布 不 同 ， 表现 为 特 定 的 作 用 模 式 。 三 、 受 体 活 性 的 调 节 位 于 细 胞 膜 上 或 细 胞 内 的 受 体 的 数 目 或 与 配 体的 结 合 能 力 是 可 以 改 变 的 。如 果 受 体 的 数 目 增 加 或 与 配 体 的 结 合 能 力 提 高 ，则 称 为 向 上 调 节 （ up regulation） ； 反 之 ，则 称 为 向 下 调 节 （ down regulation） 。 影 响 受 体 活 性 的 因 素 主 要 有 ：1 受 体 的 修 饰 ： 如 磷 酸 化 或 脱 磷 酸 化 修 饰 。2 膜 磷 脂 代 谢 的 影 响 ： 质 膜 脑 磷 脂 被 甲 基 化为 卵 磷 脂 后 ， 可 明 显 增 强 某 些 受 体 的 活 性 。3. 受 体 的 内 在 化 ： 受 体 与 配 体 结 合 后 ， 可 被内 吞 入 细 胞 ， 然 后 被 溶 酶 体 所 降 解 。4. 受 体 的 二 聚 化 ： 受 体 与 配 体 结 合 后 ， 形 成聚 合 体 ， 降 低 与 配 体 的 结 合 能 力 。5. G蛋 白 的 调 节 ： 活 化 后 的 G蛋 白 影 响 受 体 与配 体 的 结 合 能 力 。 第 三 节 信 息 的 转 导 途 径Section 3 Transduction Pathways of Signal 一 、 膜 受 体 介 导 的 信 息 转 导 1 信 号 转 导 途 径 的 组 成 ：胞 外 信 息 分 子 （ 第 一 信 使 ） ；膜 受 体 ；G蛋 白 ；腺 苷 酸 环 化 酶 （ adenylate cyclase， AC） ；第 二 信 使 cAMP；蛋 白 激 酶 A （ protein kinase A， PKA） 。（ 一 ） cAMP-蛋 白 激 酶 A信 息 转 导 途 径 胞 外 信 息 分 子 及 其 受 体 ：通 过 这 一 途 径 传 递 信 号 的 第 一 信 使 主 要 有 儿 茶酚 胺 类 激 素 、 胰 高 血 糖 素 、 腺 垂 体 的 激 素 、 下丘 脑 激 素 、 甲 状 旁 腺 素 、 降 钙 素 、 前 列 腺 素 等 。 参 与 这 一 信 息 转 导 途 径 的 受 体 大 部 分 为 G蛋 白偶 联 型 膜 受 体 。 G蛋 白 及 其 效 应 酶 ：参 与 这 一 途 径 的 G蛋 白 主 要 是 两 类 ， 即 激 活 型G蛋 白 （ Gs） 和 抑 制 型 G蛋 白 （ Gi） 。G蛋 白 （ Gs或 Gi） 的 效 应 酶 主 要 是 腺 苷 酸 环 化酶 （ AC） ， 可 催 化 第 二 信 使 cAMP的 产 生 ， 从而 将 胞 外 的 信 号 传 递 到 细 胞 内 。 第 二 信 使 ：第 二 信 使 为 AC催 化 生 成 的 cAMP， 可 被 磷 酸 二酯 酶 （ PDE） 降 解 为 AMP而 失 活 。PPiATP ACMg 2+ cAMP 5-AMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Mg2+ NOCH2O OHO N NN NH2 PO OH cAMP NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOPOOHOPOOHOH ATP ACPPi NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOHAMP PDE H2O磷 酸 二 酯 酶(phosphodiesterase, PDE)腺 苷 酸 环 化 酶(adenylate cyclase,AC)cAMP的 产 生 与 分 解 蛋 白 激 酶 A（ PKA） ：这 是 一 种 由 四 个 亚 基 构 成 的 寡 聚 体 。 其 中 有 两个 亚 基 为 催 化 亚 基 ， 另 两 个 亚 基 为 调 节 亚 基 。当 调 节 亚 基 与 cAMP结 合 后 发 生 变 构 （ 每 一 调节 亚 基 可 结 合 两 分 子 cAMP） ， 与 催 化 亚 基 解聚 ， 从 而 激 活 催 化 亚 基 。PKA可 促 使 多 种 酶 或 蛋 白 质 丝 氨 酸 或 苏 氨 酸 残基 的 磷 酸 化 ， 从 而 酶 的 催 化 活 性 或 蛋 白 质 的 生理 功 能 。 cAMP 的作用与PKA 的激活 RRcAMP蛋 白 激 酶 A的 激 活 机 制 （ 演 示 ） Gs ACATP cAMPCC RR C C 底 物 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBN Pi Pi Pi 转 录 活 化 域 DNA结 合 域 细 胞 膜核 膜2 cAMP-蛋 白 激 酶 A的 信 息 转 导 过 程 ： 细胞核PiPi PiPi 结 构 基 因 DNA 蛋 白 质PKA对 基 因 表 达 的 调 节 作 用 （ 演 示 ） 磷 酸 化 酶 激 酶 磷 酸 化 酶 激 酶 ATP磷 酸 化 酶 磷 酸 化 酶 ATP Pi磷 蛋 白 磷 酸 酶磷 蛋 白 磷 酸 酶 H2OPi PK A 抑 制 物 a抑 制 物 b ATP 磷 蛋 白 磷 酸 酶PiPKA对 代 谢 的 调 节 作 用 肾 上 腺 素 受 体 肾 上 腺 素 受 体 复 合 物激 活 蛋 白 激 活 ACATP cAMP PK A cAMP-蛋 白 激 酶 A信 息 转 导 途 径 及 其 调 节 作 用 （ 二 ） Ca2+依 赖 性 信 息 转 导 途 径1 信 息 转 导 途 径 的 组 成 ：胞 外 信 息 分 子 及 其 受 体 ；G蛋 白 ；磷 脂 酶 （ PLC） ；甘 油 二 酯 （ DAG） 和 三 磷 酸 肌 醇 （ IP3） ；IP3受 体 ；Ca2+；钙 调 蛋 白 （ calmodulin , CaM） ；依 赖 CaM的 蛋 白 激 酶 （ CaMPK） ；蛋 白 激 酶 C（ PKC） 。 通 过 此 途 径 传 递 信 号 的 第 一 信 使 主 要 有 ： 激 素 ： 儿 茶 酚 胺 、 血 管 紧 张 素 、 抗 利 尿 激 素 、生 长 激 素 等 。 生 长 因 子 ： 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 （ PDGF） 、表 皮 生 长 因 子 （ EGF） 、 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子（ FGF） 、 集 落 刺 激 因 子 （ CSF） 、 胰 岛 素 样生 长 因 子 （ IGF） 等 。 神 经 递 质 ： 乙 酰 胆 碱 、 5-羟 色 胺 等 。这 些 胞 外 信 息 分 子 的 受 体 可 为 G蛋 白 偶 联 型 ，也 可 为 单 跨 膜 催 化 型 。 胞 外 信 息 分 子 及 其 受 体 ： 也 是 由 、 、 三 种 亚 基 构 成 的 三 聚 体 ， 为 Gp型 ， 其 激 活 机 制 与 前 述 G蛋 白 相 同 。 G蛋 白 ： 通 过 Gp蛋 白 介 导 ， 存 在 于 细 胞 膜 上 的 PLC可被 激 活 ； 而 PLC则 是 在 受 体 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶催 化 下 ， 其 酪 氨 酸 残 基 被 磷 酸 化 修 饰 而 激 活 。PLC激 活 后 ， 可 催 化 质 膜 上 的 磷 脂 酰 肌 醇 -4,5-双 磷 酸 （ PIP2） 水 解 产 生 两 种 第 二 信 使 ， 即 甘油 二 酯 （ DAG） 和 1,4,5-三 磷 酸 肌 醇 （ IP3） 。 磷 脂 酶 C（ PLC） ： PLC催 化 DAG和 IP3的 生 成 DAG和 IP3 ：DAG： 在 磷 脂 酰 丝 氨 酸 和 Ca2+协 同 下 激 活 PKC。IP3 ： 与 内 质 网 和 肌 浆 网 上 的 IP3受 体 结 合 ， 促使 细 胞 内 Ca2+释 放 。 存 在 于 内 质 网 和 肌 浆 网 膜 表 面 ， 为 四 聚 体 ， 其亚 基 的 羧 基 端 部 分 构 成 钙 通 道 。当 受 体 与 IP3结 合 后 ， 受 体 变 构 ， 钙 通 道 开 放 ，贮 存 于 内 质 网 中 的 Ca2+释 放 进 入 胞 液 ， 引 起 胞液 中 Ca2+浓 度 升 高 。 IP3受 体 与 Ca2+： 钙 调 蛋 白 （ calmodulin , CaM） 是 一 种 分 子量 为 17kD， 耐 热 、 耐 酸 的 蛋 白 质 ， 由 148个 氨基 酸 残 基 构 成 。一 分 子 的 CaM可 结 合 四 分 子 的 Ca2+。 当 其 与Ca2+结 合 后 ， 可 发 生 变 构 ， 从 而 激 活 依 赖CaM的 蛋 白 激 酶 。 钙 调 蛋 白 ： 钙 调 蛋 白 的 分 子 结 构 CaMPK是 一 种 作 用 底 物 非 常 广 泛 的 蛋 白 激 酶 ，目 前 已 知 能 被 该 酶 催 化 磷 酸 化 的 酶 或 蛋 白 质 达数 十 种 。 通 过 对 这 些 酶 或 蛋 白 质 的 磷 酸 化 修 饰 ，产 生 相 应 的 调 节 作 用 。 依 赖 CaM的 蛋 白 激 酶 （ CaMPK） ： 存 在 于 胞 液 中 ， 可 催 化 底 物 蛋 白 质 丝 氨 酸 或 苏氨 酸 残 基 的 磷 酸 化 ， 有 12种 同 工 酶 。经 典 的 蛋 白 激 酶 C需 在 Ca2+， DAG和 磷 脂 酰 丝氨 酸 （ PS） 的 存 在 下 才 能 被 激 活 。 蛋 白 激 酶 C： 结 构 与 分 型 ： PKC的 氨 基 酸 序 列 有 四 个 保 守 区（ C1、 C2、 C3、 C4 )和 可 变 区 （ ） ， 分 为 调 节 域和 催 化 域 。C1： 富 含 Cys， DAG、 TPA 结 合 部 位C2： Ca2+ 结 合 部 位 调 节 域 C3： ATP 结 合 部 位C 4： 结 合 底 物 并 进 行 磷 酸 化 转 移 的 场 所 催 化 域 分 类 Ca2+ 依 赖 型 ： ， ， ，Ca2+ 非 依 赖 型 ： 、 、 、 、 调 节 域 催 化 域C1 C2 C3 C4， ， C1 C3 C4 、 、 、 C 3 C4C1 PKC 对 基 因 的 早 期 活 化 和 晚 期 活 化 2. Ca2+依 赖 性 信 息 转 导 过 程 ：酶 蛋 白 磷 酸 化 物 质 代 谢 改 变离 子 通 道 蛋 白 磷 酸 化 膜 通 透 性 改 变信 息 转 导 蛋 白 磷 酸 化 信 息 传 递 改 变转 录 因 子 磷 酸 化 基 因 表 达 改 变H + RGpPLCPIP2 DAGIP3 PKC内 质 网IP 3受 体 胞 液 Ca2+ CaM CaMPK靶 酶 /蛋 白 质 磷 酸 化生 理 效 应TPK的磷 酸 化 PS 此 信 号 传 递 途 径 与 cAMP-蛋 白 激 酶 A途 径 类 似 ，即 通 过 激 活 鸟 苷 酸 环 化 酶 （ GC） ， 催 化 生 成第 二 信 使 cGMP， 再 通 过 激 活 蛋 白 激 酶 G（ PKG） 而 传 递 信 息 。目 前 已 知 心 房 肽 （ 心 房 利 钠 因 子 ） 是 通 过 此 途径 传 递 信 号 ， 可 引 起 血 管 平 滑 肌 的 松 弛 。 NO可 激 活 GC， 从 而 激 活 该 途 径 。（ 三 ） cGMP-蛋 白 激 酶 G途 径 cGMP的 合 成 和 降 解 GTP GMg2+ PPi cGMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5- GMP 使 有 关 蛋 白 或 酶 类 的 丝 、 苏 氨 酸 残 基 磷 酸 化 。PKG的 功 能 NOGCPK G 蛋 白 质 磷 酸 化GCG蛋 白 GTP cGMP激 素 R 胞 膜 （ 四 ） 受 体 -酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 途 径 已 知 胰 岛 素 和 大 部 分 的 生 长 因 子 经 此 途 径 传 递信 号 。 组 成 ：催 化 性 受 体 ， GRB2, SOS, Ras蛋 白 , MAPK激 酶 系 统 。1 受 体 TPK-Ras-MAPK途 径 ： 催 化 性 受 体 的 自 身 磷 酸 化 当 配 体 与 单 跨 膜 螺 旋 受 体 结 合 后 ， 催 化 型 受体 （ catalytic receptor） 大 多 数 发 生 二 聚 化 ，二 聚 体 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 （ tyrosine protein kinase, TPK） 被 激 活 ， 彼 此 使 对 方 的 某 些 酪氨 酸 残 基 磷 酸 化 ， 这 一 过 程 称 为 自 身 磷 酸 化（ autophosphorylation） 。 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)SH2 SH3SH2 域 (src homology 2 domain) ： 细 胞 内 某 些 连 接 物 蛋 白 共 有 的 氨 基 酸 序列 ， 与 原 癌 基 因 src编 码 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 区同 源 ， 该 区 域 能 识 别 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 残 基 并与 之 结 合 。 SH3结 构 域 ：能 与 富 含 脯 氨 酸 的 肽 段 结 合 。PH结 构 域 (pleckstrin homology domain) ：识 别 具 有 磷 酸 化 的 丝 氨 酸 和 苏 氨 酸 的 短 肽 ，并 能 与 G蛋 白 的 复 合 物 结 合 ， 还 能 与 带 电的 磷 脂 结 合 。 SOS (son of sevenless)： 富 含 脯 氨 酸 ， 可 与 SH3结 合 ， 促 使 Ras的 GDP换成 GTP。Ras蛋 白 ： 原 癌 基 因 产 物 ， 类 似 与 G蛋 白 的 G亚 基 。 MAPK系 统 (mitogen-activated protein kinase system)：是 一 组 酶 兼 底 物 的 蛋 白 分 子 ， 通 常 由 三 种 蛋 白 激 酶的 级 联 反 应 构 成 ， 种 类 较 多 ， 包 括 ：MAP激 酶 激 酶 激 酶 (MAPKKK)， 如 Raf-1激 酶 。MAP激 酶 激 酶 (MAPKK)， 如 MEK1/2。MAPK， 如 ERK1/2。 信 息 转导 过 程 ： 细 胞 外 信 号EGF、 PDGF等具 PTK 活 性 的 受 体 GRB2 PSOS P Ras-GTP PRaf 调 节 其 他 蛋 白 活 性MAPK KMAPK P P P细胞核 反 式 作 用 因 子调 控 基 因 表 达 细胞膜二 聚 化 受 体 型 TPK-Ras-MAPK信 息 转 导 途 径 (演 示 )重 要 ！ 信 息 转 导 途 径 的 组 成 ：胞 外 信 息 分 子 ， 包 括 一 部 分 生 长 因 子 和 大部 分 细 胞 因 子 ；非 催 化 性 受 体 ； JAKs（ janus kinases） ； 信 号 转 导 子 和 转 录 激 动 子 （ signal transductors and activators of transcription ， STAT） 。2 JAK-STAT途 径 ： 信 息 转 导 过 程 ：细 胞 因 子 或 生 长 因 子 + R 受 体 二 聚 化 JAK STAT 基 因 转 录 活 性 改 变 细 胞 生 理 功能 改 变 。 干 扰 素 诱 导 JAK、 STAT复 合 体 核 内 转 移 及调 节 基 因 转 录 机 制 促 红 细 胞 生 成 素 的 信 息 转 导 过 程 该 途 径 主 要 与 机 体 防 御 反 应 、 组 织 损 伤 和 应 激 、细 胞 分 化 和 凋 亡 以 及 肿 瘤 生 长 抑 制 有 关 。NF通 常 与 胞 液 中 的 抑 制 性 蛋 白 （ 如 I） 结合 而 形 成 无 活 性 的 复 合 物 ； 当 这 些 抑 制 性 的 蛋白 被 磷 酸 化 修 饰 后 ， 其 构 象 发 生 改 变 ， 与 NF分 离 ， 从 而 使 NF活 化 ； 活 化 的 NF进 入 细胞 核 ， 调 节 特 定 基 因 的 转 录 表 达 。 （ 五 ） 核 因 子 B途 径 ： NF- B的 激 活 过 程 示 意 图 （ 六 ） TGF-途 径 SMAD最 早 被 证 实 的 TR- 激 酶 的 底 物 ,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和 C elegans (Sma)两 个 基 因 的 名 字 的 融 合 。已 克 隆 出 9种 SMAD， 可 将 其 归 结 成 三 大 类 ：受 体 调 节 的 SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)；共 同 的 偶 配 体 SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)；抑 制 性 SMADs (inhibitory-SMAD， I-SMADs)。 二 、 胞 内 受 体 介 导 的 信 息 转 导 1 信 息 转 导 途 径 的 组 成 ： 第 一 信 使 ：通 过 细 胞 内 受 体 传 递 信 息 的 第 一 信 使 有 ： 类 固 醇 激 素 ： 包 括 糖 皮 质 激 素 、 雌 激 素 、 孕 激素 、 雄 激 素 、 盐 皮 质 激 素 等 。 维 生 素 ： 1,25-(OH)2D3、 视 黄 酸 。 甲 状 腺 激 素 ： 三 碘 甲 腺 原 氨 酸 （ T 3） 和 四 碘 甲腺 原 氨 酸 （ T4） 。 胞 内 受 体 ：存 在 于 细 胞 液 或 细 胞 核 内 ， 通 常 为 单 纯 蛋 白 质 。在 与 相 应 的 配 体 结 合 以 后 ， 受 体 被 活 化 而 发 生核 转 位 ， 作 为 转 录 因 子 调 控 特 异 基 因 的 表 达 。 2 胞 内 受 体 的 信 息 转 导 过 程 ： 第 四 节 信 息 转 导 途 径 的 交 互 联 系Section 4 The Cross-talks of Signaling Transduction Pathways 1. 一 条 信 息 途 径 成 员 可 参 与 激 活 或 抑 制 另 一 条 信息 途 径 ；2. 两 种 不 同 的 信 息 途 径 可 共 同 作 用 于 同 一 种 效 应蛋 白 或 同 一 基 因 调 控 区 而 协 同 发 挥 作 用 ；3. 一 种 信 息 可 分 别 作 用 于 几 条 信 息 传 递 途 径 。 第 五 节 信 息 转 导 与 疾 病Section 5 Signal Transduction and Diseases 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 ：LDL受 体 缺 陷 。非 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 ：胰 岛 素 受 体 减 少 或 功 能 障 碍 。其 他 :如 霍 乱 和 白 日 咳 的 发 病 与 G蛋 白 的 异 常 有 关 。