抗血小板治疗进展

北 京 天 坛 医 院 神 经 内 科北 京 市 脑 血 管 病 抢 救 治 疗 中 心缺 血 性 脑 血 管 病 二 级 预 防 进 展 脑 部 缺 血 性 卒 中 短 暂 脑 缺 血 发 作心 脏 心 肌 梗 死 心 绞 痛 (稳 定 性 、 不 稳 定 性 )PAD 外 周 动 脉 疾 病 :严 重 肢 体 缺 血 、 跛 行动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 事 件 AT-全 身 性 疾 病全 身 性 疾 病 /不 同 部 位 表 现同 时 /不 同 时 多 血 管 床 病 变本 质 相 同 /表 现 形 式 不 同 动 脉 粥 样 硬 化 性 疾 病 不 同 血 管 床 的 病 变 重 叠Coronary Disease PAD12% 33%15% 5% 14%13%8%Cerebral DiseaseCoronary DiseasePAD19% 30%25% 4% 12%7%3%Cerebral Disease CAPRIE Aronow 23: 45846602468101214161820Years -7.4 年 -6.2年 -12年 脑 中 风 减 少 预 期 寿 命 ！美 国 权 威 的 医 学 机 构 调 查 证 明 ， 卒 中 平 均 降 低 人 寿 命 12年 ！ 缺 血 性 卒 中 的 二 级 预 防缺 血 性 脑 血 管 病 的 原 因 是 什 么 ?大 血 管 或 小 血 管动 脉 粥 样 硬 化 不 明 心 源 性 Warfarin抗 血 小 板Albers GW, et al. Chest 1998;114:683S-698S.Barnett HJ, et al. N Engl J Med 1998;339:1415-1425. 血 栓 素 A2 抑 制 剂 乙 酰 水 杨 酸 (阿 司 匹 林 ， ASA) 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 潘 生 丁 ADP-受 体 拮 抗 剂 氯 吡 格 雷 （ 波 立 维 ） 噻 氯 匹 定 （ 抵 克 立 得 ） 糖 蛋 白 (GP) IIb/IIIa 阻 滞 剂 静 脉 : 阿 昔 单 抗 , eptifibatide, tirofiban具 有 循 证 医 学 证 据 的 抗 血 小 板 药 物 ASA弱 的 血 小 板 抑 制 剂GI出 血5.2%-40%ASA无 效 (美 纽 约 时 报 )古 老 -传 统 -经 典 -价 廉 不 应 因 副 作 用 或 ” 无 效 ”而 怀 疑 其 抗 栓 疗 效阿 司 匹 林 的 正 确 应 用 可 以 使 总 体 血 管 事 件死 亡 率 降 低 1/4左 右 支 持 低 剂 量 阿 司 匹 林 的 证 据 (75150mg)1 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 阿 司 匹 林 %比 值 下 降5001500 mg /天160325 mg /天 75 mg /天任 何 阿 司 匹 林 剂 量 23% 2(p 0.0001)1.00.50.0 1.5 2.0 对 照 更 好阿 司 匹 林 更 好 在 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 的 二 级 预 防 中ASA “金 标 准 ” 治 疗 有 效 ,但 有 限抗 栓 协 作 组 关 于 抗 血 小 板 治 疗 荟 萃 研 究 (主 要 是 ASA)287 个 随 机 试 验 ; 135,000 名 患 者抗 血 小 板 药 物 用 于 有 血 管 事 件 危 险 的 患 者血 管 事 件 比 值 比 降 低非 致 死 性 卒 中 25%非 致 死 性 MI 34%血 管 性 死 亡 15%总 血 管 事 件 25% Antithrombotic Trialists. Brit Med J 2002; 324:71-86 既 往 有 卒 中 /TIA人 群 -22%另 一 项 10TRIALS 的META分 析 :ASA减 少AT风 险 13%(Algra A, van Gijn J. 1996) 除 了 ASA,有 没 有 更 好 的 选 择 ? Antiplatelet agent % Odds reductionDipyridamole -2% (NS) (n=3558)Ticlopidine 12% (NS) (n=3791) Clopidogrel 10% (P=0.03) (n=19,185)All agents 8% (P=0.0001) (n = 34,452)其 他 抗 血 小 板 药 物 与 阿 司 匹 林 的 比 较 1.00.50.0 1.5 2.0ASA betterOther antiplatelet betterNS = not significantAntithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:7186 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学 :10年1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006CAPRIE Meta分 析ATC MATCH CHARISMA Meta分 析HankeyCARESS CASTIA 氯 吡 格 雷 -CAPRIE研 究 1996确 立 氯 吡 格 雷 超 越 阿 司 匹 林 的 卓 越 的 长 期 疗 效 和安 全 性第 一 项 针 对 动 脉 血 栓 形 成 （ 近 期 卒 中 、 近 期 MI或症 状 性 PAD的 患 者 ） 的 大 规 模 研 究 ， 比 较 氯 吡 格雷 与 阿 司 匹 林 的 疗 效 和 安 全 性CAPRIE1(n=19,185) RRR 8.7%CAPRIE研 究 : Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events CAPRIE: 氯 吡 格 雷 的 疗 效 优 于 ASA *MI, 缺 血 性 脑 卒 中 或 血 管 性 死 亡意 向 治 疗 分 析 (n=19,185)CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.04812 16 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36随 访 月 数累积事件率* (%) ASA氯 吡 格 雷 8.7% RRR (p=0.043)20 有 近 期 卒 中 、 近 期 MI或 症 状 性 PAD的 患 者PLAVIX vs ASA:氯 吡 格 雷 显著 性 降 低 缺 血 性 事 件 发 生 率 ，具 有 更 优 的 长 期 效 益 2505101520 阿 司 匹 林 波 立 维 氯 吡 格 雷 -CAPRIE研 究 (P vs A)P vs A:相 对 血 管 事 件 死 亡 危险 度 可 降 低 8.7 (阿 司 匹 林相 对 于 安 慰 剂 可 降 低 相 对 危险 度 25 )每 治 疗 1000例 病 人 ， ASA每年 可 预 防 19起 事 件 ， 而 氯 吡格 雷 可 预 防 24起 事 件 ， 降 低事 件 再 发 数 达 26 。 1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528532.*MI, ischemic stroke or vascular death;mean duration of treatment was 1.6 years 5.8% 10.2%5.3% 8.8%0246810 所 有 CAPRIE患 者 (n=19,099) 既 往 有 主 要 急 性 事 件 (MI或 缺 血 性 卒 中 ) (n=4496)Event rate/year* (%) ASAClopidogrel12 p=0.043RRR 8.7% RRR 14.9%p=0.045CAPRIE: 对 高 血 管 风 险 的 患 者 氯 吡 格 雷 作 用 更 强 1 1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 6773. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 25% 13.7% 17.7% 21.5%12.6% 15.6% 17.7%05%10%15%20% 所 有 CAPRIE病 人 糖 尿 病 胰 岛 素 治 疗 的糖 尿 病 每年事件率 (%) 阿 司 匹 林氯 吡 格 雷11 21 38事 件 率(心 肌 梗 死 、 脑 卒 中 、 血 管 性 死 亡 或 者 住 院 *) *缺 血 事 件 或 者 出 血每 1000个 病 人 每 年 比 阿 司 匹 林 多 预 防 的 事 件 数 CAPRIE 总 体 益 处 : p=0.026; 多 变 量 分 析Bhatt et al. J Am Coll Cardiol 2000;35(Suppl A):3260%2%4%6%8%10%12% 14%16% ASA年事件发生率 (%) CAPRIE研 究 证 实 :氯 吡 格 雷 75mg的 安 全 性 至 少 与 阿 司 匹 林 相 当 已 除 外 对 阿 司 匹 林 耐 受 性 差 的 患 者临 床 表 现 较 严 重 导 致 早 期 中 断 治 疗 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Harker LA, et al. Drug Safety 1999; 21: 325335. 不 良 反 应 严 重 的 消 化 道 出 血 1颅 内 出 血 1 严 重 腹 泻 1胃 炎 2消 化 性 溃 疡 2严 重 皮 疹 1粒 细 胞 减 少 2 阿 司 匹 林(n=9,586) 氯 吡 格 雷(n=9,599) p 值 0.05无 显 著 差 异 无 显 著 差 异 0.0010.0010.05无 显 著 差 异0.71%0.49% 0.11%1.32%1.15%0.10%0.17% 0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10% CAPRIE带 给 我 们 的 启 示 : 在 二 级 预 防 中 :在 特 定 人 群 中 :高 风 险 人 群 中 -氯 吡 格 雷 优 于 阿 司 匹 林 ;危 险 因 素 越 多 ,受 益 越 大 ;危 险 因 素 越 严 重 ,受 益 越 大 ;高 风 险 ,高 获 益氯 吡 格 雷 安 全 性 与 阿 司 匹 林 相 当 氯 吡 格 雷 -MATCH研 究 2004对 有 近 期 ( 3 个 月 )缺 血 性 脑 卒 中 或 TIA+另 一 个 危 险 因 素 的 患者 ， 在 氯 吡 格 雷 基 础 上 加 ASA vs 单 用 氯 吡 格 雷anagement of herothrombosis with lopidogrel in igh-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack (TIA) or Ischemic Stroke n=3,759n=3,781实 际 治 疗 0.1019.5 (-2.0, 19.6)513 (13.65%)577 (15.26%)MI / IS / CV 死 亡 / 再 住 院 0.2446.4 (-4.6, 16.3)596 (15.70%)636 (16.73%)MI / IS / CV死 亡 / 再 住 院 n=3,797n=3,802意 向 治 疗 p 值RRR (95% CI)ASA + 氯 吡 格 雷安 慰 剂 + 氯 吡 格 雷主 要 结 果事 件 数 (%)主 要 终 点 判 定 事 件 (患 者 的 %) MATCH:PLAVIX+ASA vs PLAVIX结 果 :有 获 益 的 倾 向 （ 卒 中 、 MI、 血 管 性 死 亡 或 因 再 发 缺 血 而 再 住 院 的风 险 下 降 6.4 ， 无 显 著 意 义 ） 。59 (1.55)299 (7.87) 69 (1.82)169 (4.45)62 (1.63)319 (8.39)74 (1.95)181 (4.76)MI (致 死 性 或 非 致 死 性 ) IS (致 死 性 或 非 致 死 性 )其 它 CV 死 亡再 住 院 0.0011.36% (0.86,1.86)73 (1.9%)22 (0.6%)严 重 出 血 事 件 (%) 18岁 彩 超 证 实 的 颈 动 脉 狭 窄 （ 非 手 术 治 疗 ） 50% (峰 值 流 速 120 cm/sec) 近 3个 月 狭 窄 同 侧 TIA缺 血 性 卒 中 卒 中 由 CT证 实 ， TIA30分 钟 和 一 过 性 黑 朦 在 TCD测 定 同 侧 MCA1小 时 至 少 发 现 1个 典 型 MES 1. Debray JM et al. Cerebrovasc Disease 1995; 5: 414426. 51 38 3744 25 20 010203040 5060 Baseline Day 1 Day 7 氯 吡 格 雷 明 显 减 少 病 人 MES的 频 率RRR 25.2%p = 0.078 RRR 37.3%p = 0.011 Number of Patients MES-pos. ASA*ASA + CLO*Offline analysis*On a background of ASA 75 mg qd 氯 吡 格 雷 明 显 减 少 病 人 栓 塞 率59.3 37.1 22.1 14.40102030405060 Day 1 Day 7ERR*: 62.7%p 15 支 天 )男 性 年 龄 65 岁 或 女 性 年 龄 70 岁主 要 危 险 因 素1或 2型 糖 尿 病 (用 药 物 治 疗 )糖 尿 病 肾 病 ABI 15 支 天 )男 性 年 龄 65 岁 或 女 性 年 龄 70 岁主 要 危 险 因 素1或 2型 糖 尿 病 (用 药 物 治 疗 )糖 尿 病 肾 病 ABI 0.9无 症 状 性 颈 动 脉 狭 窄 70%存 在 至 少 一 个 颈 动 脉 斑 块Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268. 对 仅 有 危 险 因 素 的 人 群 ， 必 须 存 在 两 个 主 要 或 一 个 主 要 和 两 个 次 要 或 三 个 次 要 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 危 险 因 素ABI= 踝 臂 指 数 20%患 者 有 多 重 危 险 因 素 但 无 CAD, CVD, 或 PAD事 件 1 糖 尿 病 肾 病 ABI 15 支 /天男 性 年 龄 65 岁或 女 性 年 龄 70 岁1 或 2型 糖 尿 病 主 要 危 险 因 素 次 要 危 险 因 素发生率 (%) 42.7% 5.7%12.5% 7.8% 47.2%61.6% 16.6%020406080100 51.6%80.8% 1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401. N Engl J Med 2006;354. 氯 吡 格 雷 CHARISMA 研 究 （ 06年 发 表 ）人 群 RR (95% CI) p 值 确 诊 的 CAD, CVD 或 PAD 0.88 (0.77, 0.998) 0.046(n=12,153) 多 重 危 险 因 素 （ 高 危 无 事 件 ） 1.20 (0.91, 1.59) 0.20 (n=3,284) 总 人 群 * 0.93 (0.83, 1.05) 0.22 (n=15,603) 0.6 0.8 1.41.2氯 吡 格 雷 较 好 安 慰 剂 较 好 1.60.4* 交 互 统 计 学 检 验 显 示 既 定 患 者 亚 组 的 治 疗 反 应 呈 临 界 显 著 异 质 性 (p=0.045)对 于 总 人 群 ， 氯 吡 格 雷 ASA组 发 生 主 要 终 点 事 件 （ 心 梗 /卒 中 /心 血 管 死 亡 ） 的 比 率 为6.8%,单 用 ASA组 为 7.3 （ P 0.22）对 有 明 确 心 脑 血 管 疾 病 史 的 患 者 （ 占 总 人 群 80 ） ， 氯 吡 格 雷 +ASA组 能 显 著 性 降 低 主要 终 点 事 件 发 生 （ P 0.046） ， 氯 吡 格 雷 联 合 ASA没 有 造 成 严 重 出 血 事 件 的 增 加 。 CHRISMA:总 人 群 （ 高 危 无 事 件 既 往 有 事 件 人 群 ） : 安 全 性 结 果氯 吡 格 雷 安 慰 剂 + ASA + ASA安 全 性 结 果 * - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p 值重 度 出 血 130 (1.7) 104 (1.3) 1.25 (0.97, 1.61) 0.09 致 死 性 出 血 26 (0.3) 17 (0.2) 1.44 (0.79, 2.63) 0.23 原 发 性 ICH 26 (0.3) 27 (0.4) 0.93 (0.54, 1.58) 0.78中 度 出 血 164 (2.1) 101 (1.3) 1.62 (1.27, 2.08)0.001 *用 意 向 治 疗 分 析 判 断 结 果ICH= 颅 内 出 血Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press. 中 度 出 血 :需 要 输 血 ,但 没 有 血 液 动 力 学 障 碍 CHARISMA带 给 我 们 的 启 示 : 总 人 群 RRR为 7.1% (MI/卒 中 /或 CV死 亡 ) ， 未 达 到 统 计 学 意 义 入 组 试 验 的 两 个 主 要 亚 组 的 不 同 结 果 影 响 了 试 验 的 总 结 果 对 于 确 诊 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 性 疾 病 疾 病 （ 冠 心 病 、 脑 血 管 病 或 外 周 动 脉 病 ） 的患 者 ， 氯 吡 格 雷 +ASA治 疗 与 单 用 ASA相 比 ， 能 显 著 降 低 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 事件 （ 心 梗 /脑 卒 中 /CV死 亡 ） 的 发 生 率 达 12%， 且 严 重 出 血 无 显 著 增 多 。 对 于 有 多 重 危 险 因 素 但 未 确 诊 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 性 疾 病 的 患 者 ， 双 重 抗 血 小 板治 疗 无 益 ,且 增 加 出 血 风 险 双 重 抗 血 小 板 预 防 卒 中 的 共 识 :脑 血 管 病 一 级 预 防 ： 联 合 治 疗 无 益 ， 可 能 有 害脑 血 管 病 二 级 预 防 （ 高 危 ） : 联 合 治 疗 有 益 ， 谨 慎Bhatt DL. Oral presentation at ACC 2006. 小 结 ASA 对 预 防 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 疾 病 有 效 但 疗 效 中 等 (meta ATC) 高 危 人 群 -氯 吡 格 雷 比 ASA更 有 效 (CAPRIE) 在 确 诊 的 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 高 危 患 者 中 ASA基 础 上 +氯 吡 格 雷 比 单 用 ASA更 有 效(CHARISMA,二 级 预 防 有 益 ), 但 在 氯 吡 格 雷 基 础 上 +ASA却 不 如 单 用 氯 吡 格 雷 有 效 (MATCH) 在 ASA治 疗 的 基 础 上 ,加 用 氯 吡 格 雷 可 以 有 效 减 少 症 状 性 颈 动 脉 狭 窄 MES的 数 量 ,减 少 动 脉源 性 栓 塞 的 可 能 (CARESS),且 安 全 在 有 多 重 危 险 因 素 、 但 无 近 期 确 诊 的 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 患 者 中 ， 在 ASA基 础 上 +氯 吡 格 雷 不 比 单 用 ASA更 有 效 ， 联 合 治 疗 增 加 出 血 (CHARISMA)一 级 预 防 联 合 治 疗 无 益 几 个 特 殊 的 临 床 问 题安 全 性 ?GI出 血 ,脑 出 血极 低 危 人 群 的 治 疗 策 略 ?除 ASA,PLAVIX外 ,还 有 别 的 选 择 ?抗 血 小 板 药 物 需 要 使 用 多 长 时 间 ?识 别 高 危 患 者 ,建 立 分 层 概 念 (A,P,P+A) 几 个 特 殊 的 临 床 问 题安 全 性 ?GI出 血 ,脑 出 血极 低 危 人 群 的 治 疗 策 略 ?除 ASA,PLAVIX外 ,还 有 别 的 选 择 ?抗 血 小 板 药 物 需 要 使 用 多 长 时 间 ?识 别 高 危 患 者 ,建 立 分 层 概 念 危 险 因 素 AT事 件 多 次 AT事 件 史 （ 2次 ） 多 血 管 床 病 变 AT事 件 （ 首 次 发作 ） ：心 梗 史卒 中 史不 稳 定 心 绞 痛短 暂 性 脑 缺 血 发 作稳 定 心 绞 痛外 周 动 脉 疾 病相 对 低 危 :仅 有 多 重 危 险 因 素 ， 可 能 发 生 卒 中糖 尿 病高 脂 血 症 高 血 压房 颤高 凝 状 态 性 别 年 龄 肥 胖 家 族 性 心 血 管 病 史不 良 生 活 方 式 高 半 胱 氨 酸 血 症仅 有 多 重 危 险 因 素 患 者 一 级 预 防 :ASA 危 险 因 素 AT事 件糖 尿 病高 半 胱 氨 酸 血 症 高 脂 血 症 高 血 压 高 凝 状 态 性 别 年 龄 肥 胖 家 族 性 心 血 管 病 史 不 良 生 活 方 式 房 颤 颅 内 外 支 架 前 后 A-A栓 塞 高 危 患 者AT事 件 （ 首 次发 作 ） ：心 梗 史卒 中 史卒 中 +A狭 窄不 稳 定 心 绞 痛TIA稳 定 心 绞 痛PAD 相 对 高 危 :再 发 卒 中 事 件 的 高 危 患 者 二 级 预 防 P (CAPRIE),P+ASA 临 床 中 如 何 有 效 识 别 高 危 患 者 ? 危 险 因 素 越 多 越 重 ， 血 管 床 受 累 越 多 越 重 ， 卒 中 患 者 再 发 AT事 件 风 险 就 越 大 人 为 界 定 :关 注 患 者 真 实 风 险 ,从 有 危 险 因 素 的 人 群 中 发 现 高 危 人 群 ,进 行 有 效 干 预 ,明 智 之 举 有 效 识 别 高 危 患 者 （ TRIAL 入 选 人 群 特 征 ) 既 往 多 次 血 管 事 件 病 史 多 血 管 床 病 变 颅 内 外 支 架 前 后 患 者 （ 症 状 性 颈 动 脉 狭 窄 ) A-A栓 塞 (抗 栓 +稳 定 斑 块 ) -卒 中 +糖 尿 病 的 患 者 卒 中 +高 脂 血 症 患 者 卒 中 +多 种 严 重 控 制 不 良 的 危 险 因 素 (吸 烟 ,代 谢 综 合 征 ) 卒 中 +心 脏 搭 桥 术 /支 架 患 者 卒 中 +ACS 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 脑 卒 中 预 防 中 抗 血 小 板 药 物 的 分 层 用 药缺 血 性 卒 中 或 TIA,伴 有1.动 脉 粥 样 硬 化 性 动 脉 狭 窄2.有 重 要 危 险 因 素 （ 糖 尿 病 、 CHD、 代 谢 综 合 症 、 持 续 吸 烟 ） 氯 吡 格 雷 其 他 缺 血 性 卒 中 或 TIA 阿 司 匹 林或氯 吡 格 雷只 有 危 险 因 素 的 高 危 人 群（ 一 级 预 防 ） 阿 司 匹 林阿 司 匹 林+氯 吡 格 雷脑 动 脉 支 架 或 其 他 成 形动 脉 -动 脉 栓 塞 事 件 几 个 特 殊 的 临 床 问 题安 全 性 ?各 系 统 不 良 反 应 ,GI出 血 ,脑 出 血极 低 危 人 群 的 治 疗 策 略 ?除 ASA,PLAVIX外 ,我 们 还 有 别 的 选 择 ?抗 血 小 板 药 物 需 要 使 用 多 长 时 间 ?识 别 高 危 患 者 ,建 立 分 层 概 念 (A,P,P+A) 缺 血 性 卒 中 抗 血 小 板 治 疗 的 风 险 和 效 益 平 衡v血 栓 v出 血 抗 栓 治 疗 中 的 出 血 问 题 抗 血 小 板 药 物 导 致 的 出 血 : 一 般 不 引 起 全 身 出 血 异 常 ,除 非 患 者 存 在 止 血 功 能 缺 陷 . 联 合 其 他 抗 血 小 板 药 物 增 加 出 血 危 险 避 免 过 度 抑 制 血 小 板 功 能 出 现 过 高 的 风 险 -风 险 分 层 非 常 必 要 尽 可 能 选 择 最 低 有 效 剂 量 ,降 低 出 血 发 生 率 . 温 和 的 抗 血 小 板 方 案 在 长 期 治 疗 中 ， 更 适 合 大 多 数 的 患 者 无 需 预 防 性 应 用 抑 酸 药 降 低 胃 肠 道 不 良 事 件 危 险 的 ” 金 标 准 ” 治 疗 :+质 子 泵 抑 制 剂 抗 血 小 板 治 疗 要 根 据 患 者 胃 肠 道 和 心 脑 血 管 危 险 因 素 进 行 个 体化 治 疗 ALIMENT PHARMACOL THER SYMPSER 2005,1:20 波 立 维 所 有 事 件波 立 维 严 重 事 件阿 司 匹 林 所 有 事 件阿 司 匹 林 严 重 事 件皮 疹腹 泻消 化 不 良 /恶 心 /呕 吐颅 内 出 血胃 肠 道 出 血肝 功 能 异 常 发 生 率 （ 病 人 百 分 数 ）波 立 维 75mg（ n=9599） 或 阿 司 匹 林 325mg/天 (n=9586)0 5 10 15 20 抗 血 小 板 治 疗 导 致 的 颅 内 出 血 Cerebral microbleeds(CMBs)5-7.5% 在 缺 血 性 脑 卒 中 患 者 中 ， 发 生 率 约 为26%-68%； CMBs是 血 管 壁 病 变 的 重 要 标 志 ， 因 此CMB患 者 发 生 脑 出 血 的 危 险 性 较 高 磁 共 振 自 旋 回 波 技 术 （ GRE-T2*） 和磁 敏 感 成 像 （ SWI） 可 以 检 出 颅 内 微出 血 检 测 CMBS可 降 低 抗 栓 所 致 脑 内 出 血 什 么 样 的 病 人 容 易 在 抗 血 小 板 治 疗 时 颅 内 出 血 ？ n 脑 血 管 淀 粉 样 变 （ CAA）n 伴 有 皮 层 下 梗 死 和 白 质 脑 病 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 性 脑 动 脉 病（ CADASIL） n 高 血 压 (HTN) A 临 床 可 能 为 CAA的 患 者 ， 颞 叶 及 枕 叶 多 发 CMBB CADASIL患 者 的 丘 脑 及 皮 质 皮 质 下 区 多 发 CMBC 长 期 高 血 压 患 者 的 深 部 灰 质 及 皮 质 皮 质 下 区 多 发 CMB 几 个 特 殊 的 临 床 问 题安 全 性 ?各 系 统 不 良 反 应 ,GI出 血 ,脑 出 血极 低 危 人 群 的 治 疗 策 略 ?除 ASA,PLAVIX外 ,我 们 还 有 别 的 选 择 ?抗 血 小 板 药 物 需 要 使 用 多 长 时 间 ?识 别 高 危 患 者 ,建 立 分 层 概 念 (A,P,P+A) 双 嘧 达 莫 联 合 ASA 欧 洲 卒 中 预 防 研 究 ESPRIT 研 究 （ 06）双 嘧 达 莫 +ASA/单 用 ASA预 防 小 卒 中 /TIA患 者 卒 中 再 发 效 果 。European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemic Trial Lancet 2006； 367： 1665 73. 双 嘧 达 莫 +ASA vs ASA ESPRIT 研 究 Lancet 2006； 367： 1665 73. 双 嘧 达 莫 联 合 ASA组 主 要 复 合 终 点 事 件 的 发 生 率 为 13 ， 而 单 独 使 用 ASA组 为 16（ HR 0.80， 95 CI： 0.66-0.98） ， 双 嘧 达 莫 联 合 ASA表 现 出 比 单 用 ASA更 好 的 临 床疗 效 。 但 联 合 治 疗 组 比 单 用 ASA有 更 多 的 病 例 退 出 试 验 （ 470 vs 184） ， 主 要 是 由 于头 痛 。 Dip ASA 13%ASA alone 16%HR(95%CI): 0.80(0.66-0.98) Dip ASA 10.2%ASA alone 12.7%HR(95%CI): 0.81(0.65-1.01) Aggrenox(双 嘧 达 莫 +ASA) vs PLAVIXAggrenox 多 数 指 南 作 为 一 线 用 药 ，不 能 使 用 阿 司 匹 林 或 氯 吡 格 雷 的 患 者可 选 择 单 独 使 用 长 效 双 嘧 达 莫 (200 mg ,bid)PRoFESS Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes) 几 个 特 殊 的 临 床 问 题安 全 性 ?各 系 统 不 良 反 应 ,GI出 血 ,脑 出 血极 低 危 人 群 的 治 疗 策 略 ?除 ASA,PLAVIX外 ,我 们 还 有 别 的 选 择 ?抗 血 小 板 药 物 需 要 使 用 多 长 时 间 ?识 别 高 危 患 者 ,建 立 分 层 概 念 (A,P,P+A) THE LONGER,THE BETTER 使 用 越 久 ， 生 存 优 势 越 显 著 （ 25000） Califf RM et al. Am J Cardiol. 2002 15;89(6):653-661 一 直 服 用 阿 司 匹 林开 始 服 用 后 来 未 坚 持 服 用从 未 用 过 者0 5 10 15 20 0.20.40.60.801.0 时 间 （ 年 ）20 年生存率0.20.40.60.80 0 5 10时 间 （ 年 ）10年生存率 1.0 几 个 特 殊 的 临 床 问 题安 全 性 ?各 系 统 不 良 反 应 ,GI出 血 ,脑 出 血极 低 危 人 群 的 治 疗 策 略 ?除 ASA,PLAVIX外 ,我 们 还 有 别 的 选 择 ?抗 血 小 板 药 物 需 要 使 用 多 长 时 间 ?识 别 高 危 患 者 ,建 立 分 层 概 念 (A,P,P+A) 年 轻 卒 中 患 者 是 否 需 要 长 期 预 防 用 药 ? NEUROLGOY 2005,65(4):609 50岁 以 下 年 轻 缺 血 性 卒 中 患 者 如 果 无 传 统的 危 险 因 素 ,复 发 危 险 小 传 统 的 危 险 因 素 :糖 尿 病 ,高 血 压 ,高 胆 固 醇 ,吸 烟 ,心 梗 ,心 绞 痛 ,间 歇 性 跛 行 232例 /6年 卒 中 复 发 与 危 险 因 素 直 接 相 关 : 1-2.1%,2-6%,3-19%,4-26%,5-30%,6-67%无 须 长 期 接 受 二 级 预 防 治 疗 不 必 长 期 ,但 要 接 受 短 期 预 防 用 药 (6m-1y) 我 们 可 以 参 考 的 指 南 有 哪 些 ? 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006CAPRIE MATCH CHARISMA Meta分 析HankeyCARESS CASTIAOnly aspirin Aspirin, others if not using AP Aspirin,Clopidogrel,Aggrenox Clopidogrel? 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学 :10年1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 卒 中 二 级 预 防 中 抗 血 小 板 药 物 的 选 择指 南 阿 司 匹 林 氯 吡 格 雷 抵 克 力 得 双 密 达 莫 +阿司 匹 林AHA卒 中 专 家 委 员 会 （ 1999） + + + +美 国 胸 科 医 师 学 会 （ 2001） + + - +EUSI(2000) + + - +爱 丁 堡 皇 家 医 师 学 会 （ 2000） + - - -伦 敦 皇 家 医 师 学 会 （ 2000） + - - +南 非 神 经 科 协 会 （ 2000） + + - + 苏 格 兰 学 院 指 南 （ 1999） + - - -意 大 利 指 南 （ 2000） + - - +血 栓 兴 趣 组 （ 2001） + - - -Neurology 2002;59:977-982 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学 :10年1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 国 际 权 威 指 南 推 荐 ：波 立 维 为 缺 血 性 卒 中 二 级 预 防 首 选 用 药 之 一 Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:483-512 Hnaley D, et al. J Cerebrovasc Dis 2004. 13; 196-207 European Stroke Initiative Remendations for Stroke Management Update 2003 Cerebrovasc Dis 2003;16:311337 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学 :10年1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 缺 血 性 脑 血 管 病 阿 司 匹 林 规 范 应 用 共 识 初 稿 ， 2005 对 于 非 心 源 性 卒 中 和 TIA（ 即 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 性 、腔 隙 和 隐 匿 性 ） 的 病 人 ， 建 议 使 用 抗 血 小 板 药 物 ， 阿司 匹 林 （ 75-150mg/d） ， 或 者 可 以 使 用 阿 司 匹 林 和 双密 哒 莫 的 复 合 制 剂 （ aggrenox） ,或 氯 吡 格 雷 （ 75mg/d）对 于 有 中 高 度 出 血 并 发 症 危 险 的 病 人 ，建 议 使 用 低 剂 量 阿 司 匹 林 ， 50-100mg/d对 阿 司 匹 林 过 敏 的 病 人 ， 使 用 氯 吡 格 雷非 心 源 性 卒 中 和 TIA二 级 预 防 中 国 专 家 共 识 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学 :10年1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 美 国 卒 中 协 会 2006年 1月 25日 刊 登 在 STROKE杂 志 上 缺 血 性 卒 中 或 TIA患 者 卒 中 预 防 的 指 南 进 展 要 点 对 非 心 源 性 的 缺 血 性 卒 中 或 TIA: 可 以 接 受 的 首 选 治 疗 (Class IIa, Level A):1.阿 司 匹 林 (50-325 mg qd)2.氯 吡 格 雷 (75 mg qd) 3.阿 司 匹 林 缓 释 双 嘧 达 莫 (25/200 mg bid)（ Stroke 2006； 37： 577-617） 2006 AHA/ASA （ 美 国 卒 中 协 会 ）Guideline for Prevention of Stroke 高 危 患 者 氯 吡 格 雷 单 药 优 于 单 用 阿 司 匹 林 (Class IIb, Level B). 在 氯 吡 格 雷 基 础 上 加 用 阿 司 匹 林 会 增 加 出 血 的 风 险 ， 不 常 规 推荐 采 用 这 一 疗 法 (Class III, Level A). 对 阿 司 匹 林 不 能 耐 受 的 患 者 ， 推 荐 使 用 氯 吡 格 雷 (Class IIa, Level B) 正 在 服 用 阿 司 匹 林 的 缺 血 性 卒 中 患 者 ， 没 有 证 据 表 明 增 加 阿 司匹 林 的 剂 量 能 带 来 额 外 获 益 。美 国 卒 中 协 会 2006年 1月 25日 刊 登 在 STROKE杂 志 上 缺 血 性 卒 中 或 TIA患 者 卒 中 预 防 的 指 南 进 展 要 点（ Stroke 2006； 37： 577-617） 氯 吡 格 雷 防 治 缺 血 性 卒 中 的 循 证 医 学 :10年1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007? SPS-3 (氯 吡 格 雷 与 安 慰 剂 用 于 接 受 阿 司 匹 林 治 疗 的 腔 隙 性 卒 中 患 者 的比 较 ; n=2,500) FASTER (氯 吡 格 雷 与 安 慰 剂 用 于 TIA或 小 卒 中 12小 时 的 比 较 ; n=7,500) ARCH (氯 吡 格 雷 + 阿 司 匹 林 与 华 法 林 用 于 TIA和 有 主 动 脉 斑 块 的 卒 中患 者 的 比 较 ; n=1,500) CASTIA (氯 吡 格 雷 用 于 急 性 卒 中 和 TIA) ESPRIT (口 服 抗 凝 药 与 潘 生 丁 400 mg + 阿 司 匹 林 与 单 用 阿 司 匹 林 用于 动 脉 粥 样 硬 化 性 卒 中 或 TIA (30kg/m2腹 部 肥 胖 比 全 身 肥 胖 脑 血 管 病 风 险 更大 .M102cm(3.05),F88cm(26.5)减 肥 目 标 :BMI18.5-24.9kg/m2M102cm,F88cm五 、 以 控 制 体 重 为 荣 五 、 以 贪 吃 没 有 节 制 为 耻DM:鼓 励 增 加 体 育 锻 炼 时 间 和 频 率 ， 每 周 运 动 3-5天 ,每 次 30 45分 钟 ， 或 者 一 周 累 积 体 育 锻 炼 时 间达 到 150分 钟 。 六 、 以 遵 照 医 嘱 ,按 时 服 药 ,定 期 体 检为 荣 六 、 以 不 遵 医 嘱 ,自 行 停 药 ,不 定 期 体检 为 耻 BP every 2 yrs(more often for HTN history)LIPID every 5 yrs/high lipid every 1 year 七 、 以 适 度 饮 酒 ,决 不 贪 杯 为 荣 七 、 以 酗 酒 贪 杯 为 耻 少 量 ,中 等 量 饮 酒 可 降 低 脑 梗 塞 风 险 ,大 量饮 酒 增 加 脑 梗 塞 ,脑 出 血 ,高 血 压 ,房 颤 ,脑 萎缩 风 险男 性 2杯 /d,F1杯 /d.1杯 =1瓶 啤 酒(12oz),葡 萄 酒 (4oz), 鸡 尾 酒 (1.5oz)1oz=28.4ml 八 、 以 有 病 及 时 就 诊 ,选 择 合 理 医 院为 荣 (3h-4.5h-6h) 八 、 以 有 病 乱 投 医 ,偏 听 偏 信 为 耻 送 您 五 千 万家 庭 千 万 要 和 睦 ;出 行 千 万 要 平 安 ;事 业 千 万 要 顺 利 ;身 体 千 万 要 健 康 ; 收 入 千 万 要 稳 定 谢 谢 聆 听 ,敬 请 指 正