卡托普利的生产工艺原理

第 12章 卡 托 普 利 的 生 产 工 艺 原 理 第 1节 概 述1 4第 4节 原 辅 材 料 与 三 废 治理3第 3节 生 产 工 艺 原 理 及 其过 程 2第 2节 合 成 工 艺 路 线 及 其选 择内 容 第 一 节 概 述一 、 简 介CH 2 C CO NH S H COOHH 3C卡 托 普 利 卡 托 普 利 是 美 国 Squibb公 司 研 制 开 发的 第 一 个 口 服 有 效 的 血 管 紧 张 素 转 化酶 抑 制 剂 类 抗 高 血 压 药 物 。 （ ACEI）是 人 类 使 用 合 理 药 物 设 计 方 法 研 制 成 功 的第 一 个 新 药 ， 在 药 物 化 学 发 展 史 上 具 有 特 殊地 位 ！ 是 2000年 世 界 上 销 售 额 最 高 的 10个 药 物 之 一 。 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-H is-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血 管 紧 张 素 原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-H is-Leu血 管 紧 张 素 I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe血 管 紧 张 素 II Angiotensin II 血 管 收 缩 血 压 升 高醛 固 酮 Aldosterone 血 容 量 增 加 肾 素 Renin血 管 紧 张 素 转 化 酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-G ly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓 激 肽 Bradykinin Arg-Pro-Pro-G ly-Phe-Ser-Pro 血 压 下 降ACE 血 管 舒 张 肾 上 腺 皮 质 释 放 Hypothetical binding of inhibitors to ACEZn +S1 S1 N CHOCCHNH R2 OOCCOCHR3NH H S2 peptide inhibitor C CH2 C OOR2CH CO CHNO OS CH 2 C OOR2CH CO CHN carboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 二 、 含 巯 基 的 ACEI 阿拉普利AlaceprilCH 2 CHCH 3 CO N CONH CH COOHCH 3CSO CH 2C6H 5卡托普利CaptoprilCH 2 CHCH 3 CO N COOHH S 替普罗肽 TeprotideG lu-Trp-Pro-Arg-Pro-G lu-Ile-Pro-Pro 第 二 节 合 成 工 艺 路 线 及 其 选 择一 、 先 形 成 酰 胺 C-N键 ， 后 完 成 2S和 2R构 型 化 合 物 分 离 的 路 线 评 价 ： 反 应 中 引 入 了 保 护 基 ， 减 少 副 反 应 发 生 的 可 能 性 ， 有 利 于 得到 高 纯 度 的 目 标 产 物 。 但 同 时 增 加 了 反 应 的 步 骤 ， 使 总 收 率 降 低 。该 法 适 用 于 新 药 开 发 的 基 础 性 研 究 ！路 线 1： 路 线 2：评 价 ： 此 路 线 反 应 收 率 不 理 想 ， 还 未 见 实 际 应 用 的 报 道 。 路 线 3：优 点 ： 原 料 价 廉 易 得 ， 反 应 收 率 较 高 及 2S和 2R差 向 异 构 体 成 盐 分 离 效 果 良 好 。在 工 业 生 产 中 已 得 到 广 泛 应 用 。 缺 点 ： 原 料 12-4需 要 硫 化 氢 来 制 备 ， 对 环 境 造 成 一 定 的 污 染 ；需 要 对 12-7和 12-8分 离 ， 才 能 继 续 下 一 步 反 应 ， 而 副 产 物 12-8只 能 水 解 回 收L-脯 氨 酸 。 路 线 4：评 价 ： 路 线 中 使 用 硫 代 乙 酸 ， 会 产 生 2 R异 构 体 。 同 时 ， 加 成 反 应 的 收 率并 不 理 想 ， 和 路 线 3 相 比 无 优 势 可 言 ， 工 业 化 价 值 不 大 。 路 线 5：评 价 ： 该 路 线 经 氯 代 和 硫 氢 酸 氨 取 代 引 入 巯 基 ， 无 需 使 用 硫 代 乙 酸 ， 避 免 了在 硫 代 乙 酸 生 产 过 程 中 硫 化 氢 对 环 境 的 污 染 ， 具 有 一 定 的 使 用 价 值 。 但 是 ， 2R异 构 体 仍 然 存 在 。 路 线 6：评 价 ： 此 路 线 是 工 业 生 产 中 广 泛 采 用 的 方 法 之 一 。通 过 吡 咯 烷 与 二 硫 化 碳 对 双 键 的 加 成 导 入 巯 基 ， 避 免 了 硫 代 乙 酸 的 使 用 （ 环 保 ） 。2S和 2R差 向 异 构 体 的 混 合 物 ， 不 需 要 与 有 机 碱 成 盐 ， 直 接 通 过 重 结 晶 便 可 得 到 2S体 的 纯 品 ， 大 幅 度 地 简 化 了 操 作 ， 总 收 率 也 有 一 定 的 提 高 。 二 、 先 制 备 2S构 型 的 侧 链 ， 后 形 成 酰 胺 碳 -氮 键 的 路 线 HO OHO SOCl2 Cl ClO L-脯 氨 酸 Cl NO HOOC NaHS HS NO HOOC评 价 ： 此 路 线 的 原 料 甲 基 羟 基 丙 酸 可 由 异 丁 醇 通 过 微 生 物 发 酵 法 制 备 。该 方 法 选 用 手 性 化 合 物 为 原 料 ， 在 构 建 化 合 物 分 子 骨 架 之 前 就 已 经 获 得 了2 S异 构 体 ， 从 而 大 幅 度 降 低 了 L-脯 氨 酸 的 消 耗 ； 巯 基 的 引 入 在 整 个 路 线 的 最 后一 步 进 行 ， 所 用 的 试 剂 为 硫 氢 化 钠 ， 无 需 使 用 硫 化 氢 ， 减 少 了 对 环 境 的 污 染 。是 工 业 生 产 卡 托 普 利 的 重 要 方 法 之 一 。 路 线 1： 路 线 2： S OHO L-p-有 机 碱O 拆 分 S OHOO SOCl2 S ClOO L-脯 氨 酸 水 解 NOHS COOH评 价 ： 避 免 了 L-脯 氨 酸 单 耗 过 大 ， 同 时 所 选 用 的 手 性 有 机 碱 拆 分 试 剂 比 较廉 价 而 且 可 回 收 套 用 ， 因 而 具 有 良 好 的 经 济 效 益 ， 在 工 业 生 产 中 得 到 了实 际 应 用 。 此 法 仍 然 无 法 避 免 对 环 境 带 来 的 污 染 。 硫 代 乙 酸 路 线 3： S OCH3O 假 单 胞 菌O S OHOOSOCl 2 S ClOO L-脯 氨 酸 水 解 NOHS COOH 酶 法 拆 分评 价 ： 酶 法 拆 分 技 术 ， 具 有 立 体 专 一 性 强 ， 反 应 条 件 温 和 ， 化 学 收 率 较 高产 物 光 学 纯 度 好 ， 对 环 境 的 污 染 小 等 优 点 ， 是 一 个 具 有 良 好 应 用 前 景 的 卡 托 普 利的 制 备 途 径 。 路 线 4：评 价 ： 此 路 线 是 近 年 报 道 的 合 成 卡 托 普 利 的 一 个 重 要 方 法 ， 具 有 原 料 廉 价 、操 作 简 便 、 收 率 高 等 优 点 ， 是 工 业 化 生 产 的 可 行 途 径 之 一 。 第 三 节 生 产 工 艺 原 理 及 其 过 程一 、 3-乙 酰 巯 基 -2-甲 基 丙 酸 （ 12-5） 的 制 备 OHO + SHO SO OHO 1、 工 艺 原 理2、 反 应 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 严 格 控 制 反 应 温 度 ， 防 止 副 反 应 的 发 生 。 （ 2） 反 应 物 的 配 料 比 ：2-甲 基 丙 烯 酸 ： 硫 代 乙 酸 = 1:1.3(摩 尔 比 ) 二 、 3-乙 酰 巯 基 -2-甲 基 丙 酰 氯 （ 12-6） 的 制 备1、 工 艺 原 理2、 反 应 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 氯 化 剂 的 种 类 对 反 应 效 果 有 一 定 的 影 响选 用 SOCl 2作 氯 化 剂 反 应 收 率 较 高 ， 其 沸 点 低 ， 回 收 方 便 ， 反应 中 所 产 生 的 二 氧 化 硫 和 氯 化 氢 均 为 气 体 ， 易 于 除 去 。 （ 2 ） 该 反 应 需 控 制 温 度 在 2 0 -3 0 度 之 间 ， 搅 拌 反 应 3 6 h， 收 率 可 达 到 9 0 %以 上 。 反 应 温 度过 高 ， 可 导 致 副 反 应 的 发 生 。讨 论 ： 可 能 会 产 生 哪 些 副 产 物 呢 ？ ？ ？（ 3 ） 整 个 操 作 需 在 无 水 条 件 下 进 行 ， 避 免 原 料 和 产 物 的 分 解 。 三 、 12-7和 12-8的 制 备 2 、 反 应 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 反 应 温 度 控 制 在 2 -5 ， pH值 为 7 -7 .5 .如 果 温 度 和 pH控 制 不 当 ， 1 2 -6 中 酰 氯 会 水 解 成 羧 酸 钠乙 酰 巯 基 也 可 能 水 解 成 巯 基 和 乙 酸 钠 。产 物 1 2 -7 和 1 2 -8 在 较 高 温 度 及 氢 氧 化 钠 水 溶 液 中 也 不 稳 定 。（ 2 ） 用 三 乙 胺 来 代 替 氢 氧 化 钠 ， 可 以 防 止 产 物 和 反 应 物 的 水 解 。原 料 成 本 上 升 ， 后 处 理 复 杂 ， 工 业 化 价 值不 大 。 四 、 12-9的 制 备两 种 差 向 异 构 体 的 铵 盐 在 无 水 乙 腈 中 的 溶 解 度 有 明 显 的 差 别 。2 R异 构 体 的 铵 盐 溶 解 度 远 高 于 2 S异 构 体 铵 盐 的 溶 解 度 。 2 、 反 应 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 两 种 异 构 体 铵 盐 的 分 离 条 件 ： 乙 腈 用 量 适 当 ， 且 温 度 低 于 1 0 度 。在 冷 冻 降 温 过 程 中 ， 降 温 速 度 不 宜 过 快 ， 且 应 避 免 过 多 搅 拌 ， 以 防 止 结 晶 细 小或 吸 附 杂 质 ， 造 成 产 品 质 量 的 下 降 。（ 2 ） 如 何 评 价 和 确 保 产 品 的 纯 度 ？测 定 样 品 的 比 旋 光 度 和 熔 点 。反 复 重 结 晶 ， 精 制 五 、 12-10的 制 备讨 论 ： 1 . 反 应 中 为 何 不 使 用 强 酸 （ HCl, H 3 PO4 等 ） ， 而 使 用 硫 酸 氢 钾 ？ ？2 . 产 品 1 2 -1 0 在 水 中 有 一 定 的 溶 解 度 ， 如 何 提 高 其 收 率 ？ ？(乙 酸 乙 酯 反 复 萃 取 ) 六 、 卡 托 普 利 的 制 备1 、 工 艺 原 理 2 、 反 应 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 反 应 中 以 5 mol/L的 氨 水 代 替 强 碱 ， 为 什 么 ？ ？强 碱 能 导 致 酰 胺 键 的 断 裂 ， 而 氨 水 能 选 择 性 地 打 开 C-S键 而 不 影 响 C-N键 。（ 2 ） 反 应 中 不 断 有 巯 基 生 成 ， 易 被 空 气 氧 化 ， 如 何 避 免 ？ ？由 于 巯 基 在 空 气 中 易 被 氧 化 成 二 硫 键 化 合 物 ， 应 与 空 气 隔 绝 。同 时 ， 在 反 应 体 系 中 加 入 锌 粉 作 为 还 原 剂 以 防 止 氧 化 的 发 生 。（ 3 ） 最 后 一 步 使 用 浓 盐 酸 中 和 ， 盐 酸 滴 加 速 度 不 能 太 快 ， 为 什 么 ？ ？滴 加 过 快 ， 易 造 成 局 部 浓 盐 酸 浓 度 过 高 ， 发 生 水 解 等 副 反 应 。 第 四 节 原 辅 材 料 的 制 备 、 综 合 利 用 与 三 废 治 理一 、 原 料 硫 代 乙 酸 的 制 备1 、 工 艺 原 理 讨 论 ： 反 应 机 理 如 何 分 析 ？ ？ ？ 2、 反 应 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 反 应 中 盐 酸 要 求 过 量 ？ ？HCl过 量 ， 由 于 同 离 子 效 应 ， 使 硫 化 氢 更 易 逸 出 。（ 2 ） 在 通 入 硫 化 反 应 罐 之 前 ， 硫 化 氢 必 需 经 严 格 干 燥 ， 为 什 么 ？ ？醋 酸 酐 容 易 分 解 。（ 3 ） 在 上 述 硫 化 反 应 中 ， 加 入 吡 啶 做 催 化 剂 ， 可 以 缩 短 反 应 时 间 并 提 高 收 率 ，为 什 么 ？ ？吡 啶 与 乙 酸 酐 形 成 鎓 离 子 ， 降 低 了 羰 基 碳 的 电 荷 密 度 ， 使 它 更 容 易受 到 HS -的 进 攻 。 二 、 卡 托 普 利 氧 化 物 杂 质 的 还 原 NOHS COOH O2 N O S S NO COOHHOOC 1 、 工 艺 原 理2 、 工 艺 条 件 及 其 影 响 因 素（ 1 ） 在 氧 化 物 杂 质 含 量 极 低 的 情 况 下 ， 可 以 通 过 乙 酸 乙 酯 重 结 晶 加 以纯 化 。（ 2 ） 当 氧 化 物 杂 质 含 量 在 3 %以 上 时 ， 可 采 用 锌 粉 酸 性 下 还 原 二 硫 键形 成 巯 基 的 方 法 ， 将 氧 化 物 杂 质 转 化 为 卡 托 普 利 。 NOHS COOHN O S S NO COOHHOOC ZnH2SO4 Thank You！