医疗制剂工艺质量标准稳定性1

医院制剂中药医院制剂中药配制工艺研究配制工艺研究、质量标准研究质量标准研究、稳定性研究稳定性研究资料有关内容资料有关内容2013-8-定主要内容n配制工艺研究配制工艺研究n质量标准研究质量标准研究n稳定性研究稳定性研究配制工艺n技术要求n常见剂型n举例配制工艺研究技术要求n提取纯化工艺研究n制剂工艺研究提取纯化工艺n路线设计n条件优化n评价指标n实验设计方法n优化工艺验证提取纯化工艺设计要求n保证其安全性和有效性n考虑处方的特点和药材的性质n考虑制剂的类型和临床用药要求n考虑生产的可行性成本n考虑环境保护的要求n充分注意工艺的科学性和先进性设计要求提取与纯化工艺n尽可能多地提取出有效成分n尽量避免使用一、二类有机溶剂作一、二类有机溶剂作提取溶剂，如：苯、氯仿、甲苯等。n纯化依据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性设计科学、合理、稳定、可行的工艺，尽可能多地提取有效成分，除去无效成分。n根据与治疗作用相关的有效成分（或有效部位）的理化性质，或药效研究结果，通过试验对比，选择适宜的工艺路线与方法。设计要求浓缩与干燥工艺n依据物料的理化性质、制剂的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺路线，使所得物达到所要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。n对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保障浓缩物或干燥物的质量。如：温度控制条件优化提取工艺n根据提取方法与设备，选择影响因素、确定工艺参数。n一般需对溶媒、工艺条件进行选择、优化。条件优化纯化工艺n选择：根据纯化的目的、采用方法的原理和影响因素进行选择。n考虑因素：拟制成的剂型与服用量、有效成分与去除成分的性质、后续制剂成型工艺、生产可行性、环保问题等。n目的：考察有关指标情况，评价工艺合理性，选择可行的工艺条件，确定适宜的工艺参数，确保生产工艺和制剂质量的稳定。条件优化浓缩与干燥工艺n浓缩与干燥的方法和程度、设备和工艺参数等因素都直接影响着物料中成分的稳定。在物料浓缩与干燥工艺过程中应结合制剂的要求对工艺条件进行研究和优化。评价指标提取纯化n评价指标应考虑其多成分作用的特点，既要重视传统用药经验、组方理论，充分考虑药物作用的物质基础不清楚的现状；又要尽量改善制剂状况，以满足临床用药要求。在评价指标的选择上，应结合品种的具体情况，探讨能够对其安全、有效、质量可控作出合理判断的综合评价指标。n有可能引起安全性隐患的成分应纳入评价指标。评价指标浓缩与干燥工艺n根据具体品种的情况，结合工艺、设备等特点，选择相应的评价指标。n对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的在浓缩、干燥时应考察其挥发性、热敏性成分的保留情况等因素。实验设计方法n有多种可采用，如单因素实验设计法单因素实验设计法、多因素实验设计法多因素实验设计法等。在工艺的优化过程中尽可能地引入数理实验设计的思想和方法，积极采用先进科学合理的设计方法以及数据的统计分析方法等。n对于主要影响因素、水平取值，一般应注意结合被研究对象特点，根据预试验结果来设计。具体的选择应根据研究的情况，需要考察综合因素。实验设计方法n应考虑方法适用的范围，因素、水平设置的合理性，避免方法上的错误。例如，因素、水平选择不当，样本量不符合要求，指标选择不合理，评价方法不妥，适用对象不符等。n应注意对试验结果的综合处理、分析。优化工艺验证n由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的实验偏差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。制剂工艺研究n剂型的选择n制剂处方前研究n辅料的选择n制剂处方筛选n制剂成型工艺研究n制剂技术、制剂设备n直接接触制剂的包装材料的选择剂型选择n临床需要及用药对象n药物性质及处方剂量n药物的安全性制剂处方前研究n应了解制剂原料的性质。n例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；n用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。辅料的选择n所用辅料应符合药用要求。n辅料选择原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求。不与药物发生不良相互作用。减少服用量，提高用药对象的顺应性。应注意辅料的用量，制剂处方应在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。制剂处方筛选研究n考虑因素：临床用药要求、制剂原辅料性质、剂型特点等。n目的：初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。n方法：可在预实验基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。制剂成型工艺研究n制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。制剂成型工艺研究n原则n评价指标选择制剂成型工艺研究的原则n应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑生产制剂设备的可行性、适应性。n对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。n应提供详细的制剂成型工艺流程、各工序技术条件试验依据（或数据）等有关资料。n在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。制剂成型工艺研究评价指标的选择n制剂处方设计、辅料筛选、成型技术、制剂设备等的优选应根据药物及其剂型的具体情况，选择评价指标，以评价制剂性能与稳定性。n评价指标应客观、可量化。n量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。制剂技术、制剂设备n选用：在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可能对成型工艺，以及所使用辅料的种类、用量产生很大影响，应正确选用。n固定：固定所用设备及其工艺参数，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。直接接触制剂的包装材料的选择n应符合药品包装材料、容器管理办法（暂行）、药品包装、标签规范细则（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。n在选择直接接触制剂的包装材料时，应进行文献调研，证明选择的可行性，并结合制剂稳定性研究进行相应的考察。常见剂型工艺研究n散剂n丸剂n颗粒剂n片剂n胶囊剂n合剂散剂定义n散剂系指饮片或提取物经粉碎、均匀混合制成的粉末状制剂，分为内服散剂和外用散剂。散剂特点n易分散、奏效快n具一定的机械性保护作用n制法简便n剂量可随症增减n嗅味、刺激性、吸湿性及化学活动性等也相应地增加，使部分药物易起变化n挥发性成分易散失n腐蚀性强及吸潮变质的药物，不宜配成散剂散剂配制工艺研究n分析处方n选择粉碎方法：干法、湿法、单独、混合、低温n选择混合方法：搅拌混合法、过筛混合法、等量递增n确定饮片原料的水分控制参数、考察出粉率n优选工艺验证散剂生产贮藏要求n药物均应粉碎。粒度：一般内服散应为细粉；儿科和外用散剂应为最细粉n一般应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致。制含毒性、贵重或剂量小的散剂时，配研混匀、过筛（等量递加法）。n一般密闭或密封密闭或密封贮存，含挥发性或易吸潮药应密封贮存。一部药典粉末分等n细粉指能全部通过五号筛（80目），并含能通过六号（100目）筛不少于95的粉末n最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛（120目）不少于95的粉末丸剂定义n丸剂系指饮片细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等。丸剂分类n蜜丸系指饮片细粉以蜂蜜为黏合剂制成的丸剂。（大蜜丸0.5g/丸；小蜜丸0.5g/丸）n水蜜丸系指饮片细粉以蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。n水丸系指饮片细粉以水（或黄酒、醋、稀药汁、糖液等）为黏合剂制成的丸剂。n浓缩丸系指饮片或部分饮片提取浓缩后，与适宜的辅料或剩余的饮片细粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。根据黏合剂的不同，分为浓缩水丸、浓缩蜜丸和浓缩水蜜丸。丸剂的特点n丸剂比汤剂吸收慢，药效持久，节省药材，体积较小，便于携带与服用。n丸剂在胃肠道崩解缓慢，逐步释放药物，作用持久，对毒、剧、刺激性药物可延缓吸收，减少毒性和不良反应，因此适用于慢性、虚弱性疾病，如六味地黄丸、香砂六君丸等n也有取峻药缓治而用丸剂的，如十枣汤制成十枣丸等n还有因方剂中含较多芳香走窜药物，不宜入汤剂煎煮而制成丸剂的，如安宫牛黄丸、苏合香丸等蜜丸配制工艺研究n分析处方、粉碎与混合：同上述散剂n选择炼蜜：嫩蜜、中蜜、老蜜n考察确定炼蜜用量，随季节不同，用量有所不同。n优选工艺验证。水丸、水蜜丸配制工艺研究n分析处方、粉碎与混合：同上述散剂n考察确定黏合剂用量、水与蜜的比例。n考察确定干燥时温度和时间（含有芳香挥发性成分或遇热易分解成分，干燥温度不应超过60）n优选工艺验证颗粒剂定义n颗粒剂系指提取物与适宜的辅料或饮片细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂，分为可溶颗粒、混悬颗粒和泡腾颗粒。颗粒剂特点n剂量较小，服用、携带、贮藏、运输均较方便n适于生产n吸收、奏效较快n必要时可以包衣或制成缓释制剂n某些品种具一定的吸湿性（常用水煮醇沉淀法）或细粉较多颗粒剂配制工艺研究n分析处方n拟定路线：提取、浓缩干燥、制粒、颗粒干燥等n优化条件n优化工艺验证颗粒剂配制工艺研究提取n处方药味功效、成分、药理文献资料n溶剂选择：水、乙醇或其他溶剂n提取方法：煎煮、浸渍、渗漉颗粒剂配制工艺煎煮提取n煎煮法适于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药n优化条件：加水量(吸水率)、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数等n实验设计方法：单因素、多因素实验设计n评价指标：可选出膏率、有效（或指标）成分含量，或两者结合n含挥发油的药材可提取挥发油，提油时间也需考察颗粒剂配制工艺乙醇提取n有效成分为脂溶性，且对湿、热均较稳定的药可采用乙醇回流提取n条件优化：乙醇浓度、乙醇量（溶剂吸收率）、浸泡时间、提取时间、提取次数等n实验设计方法：单因素、多因素实验设计n评价指标：多为有效（或指标）成分含量、醇浸出物等颗粒剂配制工艺醇沉n醇沉淀法，即将水煎煮液蒸发至一定浓度(一般为1：1)，冷后加入12倍量的乙醇，充分混匀放置过夜，使其沉淀，次日取其上清液(必要时滤过)，沉淀物用少量5060乙醇洗净，洗液与滤液合并，减压回收乙醇后，待浓缩至一定浓度时移置放冷处(或加一定量水混匀)静置一定时间，使沉淀完全，率过，滤液低温蒸发至稠膏状。n优化条件：乙醇浓度、放置温度、放置时间等n评价指标：有效（或指标）成分含量、醇沉效果等颗粒剂配制工艺浓缩干燥n选择浓缩方法n浓缩温度n考察确定浓缩程度：以一定温度时的相对密度表示颗粒剂配制工艺制剂工艺n选择辅料种类、确定用量、加入方法n制粒方法n颗粒流动性n颗粒吸湿性n规格确定n包装材料n成型工艺n贮藏材料的确定：纸塑或铝塑密封；置干燥处。片剂定义n片剂系指提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉与适宜的辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片或异形片状的制剂，有浸膏片、半浸膏片和全粉片。n片剂以口服普通片为主，另有含片、咀嚼片泡腾片、肠溶片等。片剂的特点优点n溶出速率及生物利用度较丸剂好。n剂量准确，片剂内药物含量差异较小。n质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所以光线、空气、水分等对其影响较小。n携带、运输、服用较方便。n机械化生产，产量大，成本低，“卫生标准”也容易达到。片剂的特点缺点n片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些。n儿童和昏迷病人不易吞服。n含挥发性成分的片剂贮存较久时挥发性成分的含量下降。片剂制剂工艺n制粒（方法、条件优化）n压片（润滑剂、稀释剂等）n包衣（类型、厚度等）n成型工艺确定n规格确定片剂生产贮藏要求n药与辅料应混匀，特别是含量小、含毒性药n含挥发性、热不稳定药避免受热n压片前颗粒应控制水分，防发霉、变质n可加矫味剂、芳香剂、着色剂等n可包糖衣、薄膜衣、肠溶衣n外观完整、光洁、硬度适宜n一般密封贮存胶囊剂定义n胶囊剂系指将饮片用适宜方法加工后，加入适宜辅料填充于空心胶囊或密封于软质囊材中的制剂，可分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）和肠溶胶囊等，主要供口服用。胶囊剂的特点n掩盖药物的不良气味（苦味及臭气）n能提高药物的稳定性n较丸剂、片剂生物利用度高n可弥补其他固体剂型的不足：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂，但可制成软胶囊剂。n可延缓药物释放和定位释药（缓释、肠溶胶囊、结肠靶向胶囊胶囊剂的特点n不宜直接制成胶囊剂：n药物的水溶液、稀乙醇液、乳剂等。因其对囊壳（主要由明胶制成）有溶解作用。n易溶且刺激性较强的药物，因其在胃中溶解后局部局部浓度过高而刺激性增强。n易风化和易潮解的药物。n一般不宜用于儿童患者。胶囊剂制剂工艺n制粒（方法、条件）n颗粒流动性：可影响药物填充时的装量差异。n颗粒吸湿性n胶囊型号选择：一般根据服药剂量而定。n包装材料n成型工艺n贮存方法：合剂定义n合剂系指饮片用水或其他溶剂，采用适宜方法提取制成的口服液体制剂（单剂量灌装者也可称“口服液”）。口服液的特点n比汤剂服用剂量小n比汤剂味道好，易为病人所接受n比固体制剂吸收快，疗效好n比汤剂质量稳定n比汤剂便于携带n比汤剂易于保存n生产设备、工艺条件要求高n成本较高合剂制剂工艺n提取液纯化方法及条件优化：醇沉、水沉n矫味剂、防腐剂npH、相对密度n包装材料n灭菌本版药典凡例关于“饮片”的规定n饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。n饮片除需要单列者外，一般并列于药材的正文中，先列药材的项目，后列饮片的项目，中间用“饮片”分开，与药材相同的内容只列出项目名称，其要求用“同药材”表述；不同于药材的内容逐项列出，并规定相应的指标。这样编排，仅为减少正文篇幅而设，药材和饮片仍为两个独立的品种。本版药典凡例关于“饮片”的规定n十二、正文中未列饮片和炮制项的，其名称与药材名相同，该正文同为药材和饮片标准；正文中饮片炮制项为净制、切制的，其饮片名称或相关项目与药材相同。本版药典凡例关于“饮片”的规定n三十一、制剂处方中的药味，均指饮片，需经炒、蒸、煮等或加辅料炮炙的，处方中用炮制品名；同一饮片炮炙方法含两种以上的，采用在饮片名称后加注“（制）”来表述。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加注“生”字，以免误用。本版药典凡例关于“饮片”的规定n三十二、除另有规定外，凡饮片均照本版药典规定的相应方法炮制；制剂中使用的饮片规格，应符合相应品种实际工艺的要求。本版药典规定的各饮片规格，系指临床配方使用的饮片规格。制剂处方中规定的药量，系指正文【制法】项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。某片剂工艺研究资料举例n处方n制备工艺：提取工艺、制剂工艺（制剂配方、成型工艺）n工艺流程图n工艺选择依据n中试试验n参考文献工艺选择依据n处方各药味文献资料（功效、成分、药理）n考虑其中三味含脂溶性成分药，初拟乙醇提取；含淀粉较多的药味以原粉入药；其余水煎n试验研究实验研究醇提取n三味含脂溶性成分药提取溶剂选择：分别以水、40%、50%、60%、70%、80%乙醇回流提取，以指标成分含量测定评价，结果水提成分明显低于醇提，且60%乙醇最好。n确定三味药以60%提取，进行条件优化。n正交法考察提取次数、提取时间、溶剂用量。正交实验设计实验方法实验结果实验结果分析最佳条件与选定条件重复验证对比（各3份）实验研究水煎部分n正交实验法优选工艺条件：考查因素为提取次数、提取时间、加水量，方法同上。实验研究粉碎工艺n对以原粉入药的药味考察出粉率实验研究制剂成型工艺n制粒n压片n包薄膜衣n成型工艺确定n片剂规格确定制粒n方法：流化床喷雾制粒浓缩液相对密度主风机与辅风机温度输液泵频率物料温度评价指标均为过2号筛颗粒量和颗粒收率n颗粒烘干时间烘干时间，测定水分，压片难易压片n润滑剂：选种类、确定用量。评价方法测定休止角n外加稀释剂：目的改善颗粒可压性，提高片剂硬度。评价指标为硬度和崩解时限。包薄膜衣n方法：选醇水包衣剂n包衣厚度（增重）：考察放置一定时间的防潮性（增重比）和崩解成型工艺确定n相对密度为的浸膏喷雾制粒，干燥时间小时，加入%的硬脂酸镁，压片片剂规格确定n临床日用量n出颗粒量n每片片芯重n包衣增重n规格=片芯重（1+包衣增重）中试试验n处方10倍量投料，按工艺流程制备，三批试验结果附表有原粉出粉率（批号、投料量、出粉量、出粉率）、喷雾制粒试验结果（批号、投料量、出颗粒量、颗粒收率）和成品量及成品率附表（批号、颗粒量、辅料量、成品量、成品率）n中试产品制剂通则检查结果（性状、重量差异、崩解时限、微生物限度）