周霞秋肝衰竭研究进展

肝 衰 竭 的 研 究 进 展上海交通大学医学院附属瑞金医院周霞秋 急 性 肝 衰 竭（ Acute Liver Failure ALF） 病 死 率 较 高临 床 表 现 ： 肝 功 能 迅 速 恶 化 精 神 异 常 凝 血 功 能 障 碍 病 因 不 十 分 明 确 许 多 肝 损 伤 都 可 以 引 起 ALF 常 见 病 因 ： 85%的 急 性 肝 衰 竭 病 例 是 由 一 种 原 因 引 起 的 ， 其 它 致 病 因 素 不 确 定 。 根 据 25个 研 究 机 构 （ 美 国 ） 超 过 11000名ALF患 者 的 调 查 表 明 ： 近 50%的 患 者 是 由 对 乙酰 氨 基 酚 中 毒 引 起 的 ， 12%的 患 者 与 药 物 的特 异 性 反 应 有 关 。 对 乙 酰 氨 基 酚 过 量 中 毒 对 乙 酰 氨 基 酚 过 量 引 起 的 肝 衰 竭 ， 在 欧美 很 常 见 ， 己 成 为 其 发 生 原 因 之 一 。 英 国 平 均 服 用 55片 /人 /年 对 乙 酰 氨 基 酚 过 量 中 毒 对 乙 酰 氨 基 酚 (APAP)在 胃 肠 道 吸 收 后 经肝 细 胞 P-450混 合 功 能 氧 化 酶 代 谢 为 有毒 性 的 化 合 物 N-乙 酰 -对 苯 醌 亚 胺(NAPQI)， 后 者 很 快 被 肝 内 GSH降 介 为无 毒 代 谢 产 物 ， 正 常 情 况 下 仅 有 很 少 量的 NAPQI。 对 乙 酰 氨 基 酚 中 毒 APAP中 毒 导 致 氧 化 应 激 ， 产 生 大 量 过氧 化 亚 硝 酸 盐 ， 后 者 也 通 过 肝 内 GSH降介 。 超 量 服 用 时 ， 肝 脏 GSH被 耗 竭 ， 不能 降 介 过 多 产 生 的 NAPQI及 过 氧 过 亚硝 酸 盐 ， 导 致 肝 细 胞 坏 死 ， 肝 功 能 衰 竭 。 两 者 区 别1、 对 乙 酰 氨 基 酚 有 剂 量 依 赖 关 系 ， 安 全 用 量最 大 为 4g/日 ， 摄 入 10g/日 可 引 起 严 重 肝 损 害。 药 物 特 异 性 反 应 则 很 少 或 无 剂 量 依 赖 相 关性 。2、 前 者 通 常 是 超 急 性 临 床 表 现 ， 后 者 时 典 型的 亚 急 性 表 现 。 对 乙 酰 氨 基 酚 中 毒 引 起 的 急 性 肝 衰 竭 1、 发 生 比 例 逐 年 上 升 ， 其 它 病 因 变 化 则 不明 确 ；2、 患 者 的 转 氨 酶 和 INRs水 平 升 高 （ ALT可达 到 3500IU/L） ， 胆 红 素 水 平 往 往 6mg/dL（ 102umol/L） ；3、 超 急 性 状 态 可 使 病 情 迅 速 演 变 （ 恶 化 或好 转 ） ；4、 最 近 有 一 种 新 型 检 测 技 术 对 血 浆 中 的 乙酰 氨 基 酚 类 化 合 物 进 行 分 析 ， 这 对 诊 断 病 因提 供 帮 助 。 药 物 反 应 导 致 的 急 性 肝 衰 竭 1、 药 物 的 特 异 性 反 应 机 制 不 十 分 清 楚 ；2、 临 床 病 理 上 有 严 重 的 肝 细 胞 坏 死 ， 胆 汁 郁 积 、微 血 管 的 脂 肪 沉 积 、 肉 芽 肿 形 成 ； 3、 临 床 表 现 为 亚 急 性 和 持 续 性 病 程 ； 4、 预 后 差 ， 存 活 率 仅 为 20 （ 除 非 肝 移 植 ） 目 前 尚 未 有 特 异 的 诊 断 方 法评 价 方 法 ： 排 除 法常 见 引 起 肝 损 伤 的 药 物 ： 抗 结 核 药 、 抗 惊厥 药 、 某 些 草 药 等 等 病 毒 性 肝 炎 引 起 的 急 性 肝 衰 竭 1、 在 我 国 是 引 起 急 性 肝 衰 竭 的 主 要 原 因 之 一 ；2、 在 美 国 ， 比 例 在 逐 渐 下 降 ， 乙 肝 引 起 的 急 性 肝 衰 竭 由 原 来 的 30 下 降 到 7 ， 不 进 行 肝 移 植 ， 预 后 很 差 ； 3、 甲 肝 引 起 的 ALF仅 占 3 ， 一 般 以 年 老 者 较 多 ， 预 后 较 好 ， 疱 疹 病 毒 引 起 的 ALF病 死 率 也 高 。 其 它 原 因 引 起 的 急 性 肝 衰 竭 1、 Budd-Chiari综 合 症 ；2、 Wilson病 引 起 的 肝 衰 竭 病 死 率 也 高 ， 自 身 免 疫 性 肝 炎 会 在 2 3周 内 发 生 迅 速 恶 化 的 肝 衰 竭 ， 但 临 床 无 特 殊 表 现 ； 3、 缺 血 性 肝 衰 竭 和 孕 期 肝 衰 竭 有 较 高 的 存 活 率 。 急 性 肝 衰 竭 的 治 疗 是 一 个 综 合 的 治 疗 过 程 。 目 的 ：促 进 肝 细 胞 再 生 ， 制 定 个 体 化 治 疗方 案 、 合 理 评 估 人 工 肝 或 生 物 人 工肝 支 持 系 统 对 整 体 治 疗 的 帮 助 。 1、 营 养 支 持 ALF处 于 高 代 谢 状 态 ， 同 时 多 伴 有 胰岛 素 抵 抗 ， 纠 正 低 血 糖 时 要 注 意 高 血 糖的 发 生 ， 血 糖 过 高 会 加 重 ALF的 病 情 。ICU的 监 护 2、 感 染 是 最 常 见 的 并 发 症 。 细 菌 （ G 、 G ） 是 主 要 的 致 病菌 ， 真 菌 感 染 的 发 生 率 大 概 是 30%，主 要 是 念 珠 菌 感 染 。 密 切 的 监 护 、血 /尿 细 菌 培 养 、 胸 透 ， 应 注 意 静 脉插 管 ， 避 免 不 必 要 的 插 管 。 抗 生 素 的 治 疗 （ 1） 、 预 防 治 疗 ： 采 取 经 肠 道 和 非 肠 道 给药 联 合 防 治 能 改 善 症 状 和 提 高 存 活 率 ， 但不 推 荐 常 规 应 用 ；（ 2） 、 直 接 治 疗 ： 通 过 培 养 结 果 或 有 异 常的 X线 胸 片 ， 应 用 有 效 抗 生 素 直 接 治 疗 ；（ 3） 、 当 病 情 加 重 出 现 肝 性 脑 病 或 出 现 炎症 反 应 综 合 症 而 缺 乏 特 异 阳 性 培 养 时 ， 需要 给 予 广 谱 抗 生 素 治 疗 。 3、 纠 正 凝 血 系 统 异 常 凝 血 系 统 异 常 是 Vitk依 赖 因 子 低 下的 结 果 ， 也 包 括 血 小 板 和 纤 维 蛋 白 溶 解作 用 的 异 常 。 在 放 置 ICU监 护 仪 的 同 时 ， 可 给 予40mg/kg凝 血 因 子 VII， 如 不 能 维 持INR1.5时 再 次 给 予 凝 血 因 子 VII， 以 免出 血 。 4、 并 发 症 的 处 理（ 1） 、 肾 衰 竭A、 应 用 缩 血 管 药 物 治 疗 肾 衰 竭 去 阻 止 动脉 血 管 舒 张 不 被 推 荐 采 用 B、 在 动 物 实 验 发 现 ， 加 压 素 能 够 引 起 脑充 血 加 重 脑 水 肿 C、 肾 脏 替 代 疗 法 已 成 为 改 善 肾 衰 竭 同 时出 现 尿 毒 症 、 高 血 容 量 及 其 它 代 谢 紊 乱（ 酸 中 毒 、 高 血 钾 症 ） 的 经 典 方 法 ， 连续 的 RRT： 如 静 脉 -静 脉 的 血 液 过 滤 透 析（ CVVH） 的 应 用 更 有 利 于 血 氨 的 清 除 。 （ 2） 、 循 环 衰 竭 循 环 系 统 衰 竭 是 动 脉 血 管 过 度 扩 张 的直 接 表 现 ， 是 病 情 发 展 的 预 兆 。 动 脉 压的 急 剧 下 降 （ MAP65mmHg） 可 能 会 影 响重 要 器 官 的 灌 注 压 ， 如 脑 灌 注 压 低 于40mmHg会 引 发 脑 缺 血 。 给 予 氢 化 可 的 松可 能 改 善 去 甲 肾 上 腺 素 带 来 的 不 良 反 应， 后 者 是 治 疗 循 环 系 统 的 常 用 药 物 。 （ 3） 、 神 经 系 统 异 常 的 临 床 表 现A、 进 行 性 脑 病1） 、 急 性 发 病 的 促 发 因 素 ： 胃 肠 道 出 血、 感 染 、 电 介 质 紊 乱 。2） 、 关 于 轻 微 脑 病 的 治 疗 ， 没 有 充 足 的证 据 表 明 乳 果 糖 是 首 选 药 物 ， 它 对 肝 硬化 脑 病 的 疗 效 还 有 待 证 实 。3） 、 乳 果 糖 对 急 性 肝 衰 竭 脑 病 可 能 无 效， 并 可 能 引 起 肠 梗 阻 。 B、 情 绪 异 常 急 性 肝 衰 竭 脑 病 与 肝 硬 化 脑 病 明 显 区 别 在于 它 会 出 现 情 绪 异 常 和 躁 狂 症 ， 甚 至 会 出 现 意识 不 清 。1） 、 这 种 患 者 需 要 给 予 镇 静 剂 ， 以 免 发 生 自残 行 为 。2） 、 情 绪 激 动 通 常 发 生 在 大 多 数 急 性 肝 衰 竭脑 病 插 管 患 者 身 上 ， 这 种 状 态 会 加 重 颅 内 高 压3） 、 通 常 应 用 异 丙 酚 和 地 西 泮 治 疗 情 绪 激 动， 异 丙 酚 由 于 半 衰 期 较 短 ， 能 降 低 颅 内 高 压 而被 推 荐 使 用 。 C、 癫 痫 发 作在 ALF脑 病 患 者 有 时 会 发 生 强 直 性 癫 痫 发 作 。有 一 些 是 亚 临 床 表 现 的 癫 痫 发 作 ， 只 有 在 连 续做 脑 电 图 时 观 察 到 ， 它 会 加 重 脑 水 肿 。苯 妥 英 的 治 疗 作 用 有 所 争 议 ， 甚 至 出 现 相 反 的结 果 。 D、 脑 水 肿 和 颅 内 压 1） 、 脑 水 肿 的 发 病 机 理 很 复 杂 的 ， 它 主 要 由于 星 状 胶 质 细 胞 渗 透 压 发 生 改 变 和 脑 细 胞 的 代谢 紊 乱 之 间 相 互 作 用 造 成 的 。 2） 、 代 谢 紊 乱 表 现 为 脑 细 胞 的 无 氧 糖 酵 解 和氧 化 应 激 增 加 ， 从 而 加 重 脑 充 血 ， 甚 至 发 生 脑水 肿 。 3） 、 细 胞 因 子 在 其 发 病 机 理 的 几 个 方 面 都 具有 重 要 作 用 。 目 前 有 关 治 疗 方 法 存 在 分 歧 1） 、 低 温 治 疗 a、 在 实 验 动 物 中 ， 温 和 地 降 低 体 温 （ 32-33oC） 会 阻 止 脑 水 肿 和 颅 内 高 压 的 发 展 。 b、 目 前 低 温 疗 法 主 要 应 用 于 脑 损 伤 、 心 脏 停 搏 的 复 苏 和 其 它 急 性 神 经 性 疾 病 c、 对 于 ALF显 示 温 和 地 降 低 体 温 能 有 效 地 控 制 颅 内 高 压 ， 使 患 者 成 功 地 过 渡 到 肝 移 植 而 且 神 经 功 能 恢 复 较 好 。d、 最 近 的 实 验 研 究 表 明 ， 动 物 模 型 最 适 的 肝 再 生 活 力 温 度 是 33oC， 生 存 率 提 高 ， 认 为 温 和 的 降 低 体 温 对 肝 损 伤 具 有 积 极 的 治 疗 作 用 。 2） 、 人 工 肝 和 生 物 人 工 肝 支 持 生 物 人 工 肝 支 持 是 一 个 引 人 注 目 的 治 疗手 段 ， 它 将 替 代 患 者 肝 功 能 。 a、 大 容 量 的 血 浆 置 换 疗 法 一 个 Scandinavian-UK联 合 的 随 机 临 床试 验 应 用 大 容 量 的 血 浆 置 换 疗 法 治 疗 乙 酰 氨基 酚 诱 导 的 急 性 肝 衰 竭 患 者 。 对 120名 患 者进 行 的 分 析 显 示 ： 多 数 患 者 获 得 好 转 ， 并 认为 血 浆 置 换 和 肝 移 植 是 作 为 ALF患 者 生 存 的一 个 独 立 的 手 段 。 b、 体 外 白 蛋 白 透 析 原 理 是 利 用 白 蛋 白 结 合 毒 素 加 以 清 除 ：相 关 毒 素 推 测 有 胆 汁 酸 、 一 氧 化 氮 和 金 属 离子 （ 铜 离 子 ） 。 并 经 白 蛋 白 透 析 后 ， 可 使 全身 血 管 阻 力 增 加 ， 可 能 与 一 种 引 起 血 管 舒 张的 物 质 被 清 除 有 关 。 c、 肝 移 植肝 移 植 是 治 疗 肝 衰 竭 唯 一 有 效 的 方 法 。目 前 26 的 ALF患 者 进 行 了 肝 移 植 。早 期 存 活 率 91 95%。 5、 急 性 肝 衰 竭 的 几 种 特 殊 处 理 N-乙 酰 半 胱 氨 酸 a、 N-乙 酰 半 胱 氨 酸 对 醋 氨 酚 引 起 的 ALF有 一 定 的 治 疗 作 用 ， 它 能 提 高 线 粒 体 三羧 酸 循 环 代 谢 系 统 ， 从 而 提 高 谷 胱 甘 肽的 含 量 。b、 N-乙 酰 半 胱 氨 酸 的 抗 氧 化 作 用 对 改 善肝 硬 化 患 者 肾 功 能 起 重 要 的 作 用 。 阿 昔 洛 韦 静 脉 注 射 阿 昔 洛 韦 通 常 用 于 疱 疹 病 毒性 肝 炎 的 治 疗 。 疱 疹 病 毒 性 肝 炎 表 现 为 高 热 ， 皮 肤 损害 和 免 疫 抑 制 （ 妊 娠 和 化 疗 后 ） ， 但 大剂 量 阿 昔 洛 韦 可 能 引 起 肾 脏 毒 性 。 分 娩 分 娩 可 能 阻 止 妊 娠 和 HELLP综 合 症 （溶 血 ， 肝 酶 升 高 ， 血 小 板 降 低 ） 急 性 脂肪 肝 引 起 的 肝 损 伤 。 口 服 活 性 碳 和 静 注 青 霉 素 口 服 活 性 炭 和 静 注 青 霉 素 用 于 伞 形 毒蕈 中 毒 的 急 救 ， 但 缺 乏 相 应 的 临 床 试 验验 证 。 拉 米 夫 定 拉 米 夫 定 在 一 个 多 中 心 试 验 中 已 被 证 实能 够 提 高 乙 型 暴 发 型 肝 炎 的 治 疗 效 果 。然 而 治 疗 和 预 后 的 相 关 性 有 待 进 一 步 证实 。 皮 质 激 素 皮 质 激 素 对 ALF并 没 有 显 示 出 临 床 治疗 作 用 ， 即 使 是 暴 发 型 自 身 免 疫 型 肝 炎患 者 ， 皮 质 激 素 的 治 疗 作 用 也 有 待 商 榷 对 ALF患 者 的 预 后 估 计 ， 现 可 应 用 三种 生 化 指 标 进 行 评 价ALF的 预 后1、 AFP是 肝 细 胞 再 生 的 标 记 物 ， 研 究发 现 如 在 发 病 第 1 3天 内 AFP水 平 升 高， 就 能 提 高 患 者 的 生 存 率 。 ALF的 预 后2、 铁 蛋 白 是 细 胞 坏 死 的 标 记 物 140名 患 者 的 研 究 发 现 血 清 中 的 铁蛋 白 是 在 损 伤 的 肝 细 胞 中 释 放 ， 大 多数 的 肝 损 伤 都 有 较 高 的 铁 蛋 白 水 平 ，可 达 到 146000ug/mL， 如 果 高 水 平 的 铁蛋 白 水 平 能 在 前 三 天 内 下 降 就 会 有 好的 预 后 ， 无 论 是 那 种 病 因 引 起 的 肝 衰竭 都 如 此 。 ALF的 预 后3、 Gc蛋 白 Gc肌 动 蛋 白 清 除 则 与 多 器官 衰 竭 的 部 分 修 复 有 关 。 Gc肌 动 蛋 白是 对 坏 死 细 胞 释 放 毒 素 的 清 理 剂 ， 正常 水 平 是 80mg/L,预 后 佳 者 一 般 不 低 于正 常 值 的 85 ， 在 对 182名 患 者 的 研 究表 明 Gc肌 动 蛋 白 水 平 在 预 后 较 差 的 患者 中 表 达 明 显 降 低 。 ALF的 预 后4、 其 它 病 原 学 如 甲 肝 、 乙 酰 氨 基 酚及 休 克 肝 预 后 较 好 ， 存 活 在 50 以 上， 而 乙 肝 、 药 物 肝 、 不 确 定 因 素 引 起者 非 手 术 存 活 率 只 有 25 。