克唑替尼治疗nsclc临床数据解读ppt课件

2 Traditional view AdenocarcinomaSquamousLarge-cell 2012 UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification 个 体 化 治 疗 是 指 以 标 准 化 的 生 物 标 记 物 来 识 别 是 否 存 在 某 种 疾 病 特定 的 控 制 肿 瘤 生 长 的 基 因 或 基 因 谱 ， 以 此 确 定 针 对 特 异 性 靶 点 的 治疗 方 法 。 个 体 化 治 疗 发 展 至 今 ， 随 着 克 唑 替 尼 的 上 市 ， 未 来 非 小 细 胞 肺 癌 将进 入 分 子 亚 型 时 代 Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2腺 癌鳞 癌大 细 胞 癌 未 知传 统 观 点 未 知KRAS突 变EGFR突 变BRAF突 变ALK重 排MEK突 变PIK3CA突 变HER2突 变ROS1融 合RET易 位MET扩 增 3 87%患 者 已 有 可 知 驱 动 基因81%的 驱 动 基 因 已 有 明 确的 靶 向 抑 制 剂66%患 者 可 接 受 已 上 市药 物 的 个 体 化 靶 向 治 疗 4 2007年 首 次 报 道 了 染 色 体 2p的 倒 位 ， 造 成 棘 皮 动 物 微 管 相 关 类 蛋 白 4 (EML4) 的 N-端 与 ALK的 激 酶 区 融 合 。EML4EML4ALK 变 异 1 HELP1 496 981WDBasic1 496 1059 1 1058 1620TM KinaseALK Soda et al., Nature 2007; 448:561-567激 酶 5 V1E13;A20E20;A20E20ins18;A20 E6;A20E6ins33;A20E14;ins11del49A20 T3;A20KI24;A20KI15;A20E6;A19 E2;A20E2;ins117A20E3;ins69A20E14;del12A20E14;del36A20E17;ins30A20E17ins61;ins34A20E15del19;del20A20E18;A20 V2V3aV3bV4V5bV5aV7V6V8aV8b“V5”“V4”E17ins68;A20EML4-ALKKIF5B-ALKTFG-ALK KI17;A20 ALK-PTPN3KLC1-ALK KL9;A20 ALK Kinase domain 在 非 小 细 胞 肺 癌 中 已 确 定 了 几 种 EML4-ALK 融合 变 异 体 ， 并 证 明 其 具 有 功 能 活 性 。 转 化 需 要 ALK酪 氨 酸 激 酶 的 活 性 。 证 据 表 明 ALK抑 制 剂 可 致 体 内 肿 瘤 缩 小 ， 提 示癌 基 因 依 赖 ， 可 以 作 为 潜 在 的 靶 点 。 Ou et al., Oncologist 2012; 2012;17:1351-75ALK激 酶 结 构 域 6 ALK positive defines an unique subtype of NSCLC 7 01020 30405060 2年 生 存 率ALK阳 性 ,接 受 克 唑替 尼 治 疗ALK阳 性 ,未 接 受 克唑 替 尼 治 疗55% 12% 4ALK 克 唑 替 尼(n=30) ALK 对 照(n=23)中 位 生 存 期 ， 月 NR 6 1年 生 存 期 , % 70 44 WT/WT 对 照(n=125)11472年 生 存 期 , % 55 12 32Shaw et al., Lancet Oncol 2011;2:1004-1200%20%40%60%80%100% 1 2 32/3线 克 唑 替 尼 治 疗HR = 0.49, p=0.02总 生 存 期 （ 年 ） 8 克 唑 替 尼 II期 临 床 数 据克 唑 替 尼 III期 临 床 数 据克 唑 替 尼 治 疗 ALK阳 性 NSCLC的 热 点 问 题 解 读 ALK阳 性 患 者 的 优 势 人 群 其 他 靶 点 （ ROS1 13:1011-1019Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD 11 PROFILE 10052PD SD PR CR10080 100806040200604020相对于基线增加或下降 (%) PROFILE 10011 100 PD SD PR CR10080604020 806040200相对于基线增加或下降(%) + +N=成 熟 人 群 中 240 例 患 者 ， 不 包 括 早 期 死 亡 、 缓 解 情 况 不能 确 定 和 非 可 测 量 疾 病 的 患 者 。+, 根 据 RECIST 版 本 1.1， 包 括 淋 巴 结 作 为 靶 病 灶 时 ， 完 全缓 解 可 包 括 相 对 于 基 线 100%的 最 佳 变 化N=133, 不 包 括 早 期 死 亡 、 缓 解 不 能 确 定 和 非 可 测 量 疾 病 的患 者 。 Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD 12 不 良 事 件 所 有 等 级 级眼 病视 力 障 碍 2 225 (58%) 1 (1%)胃 肠 道 疾 病呕 吐恶 心腹 泻便 秘食 管 疾 病 2消 化 不 良 157 (41%)208 (54%)160 (42%)111 (29%)24 (6%)19 (5%) 3 (1%)2 (1%)2 (1%)000一 般 疾 病水 肿 2疲 劳 2 104 (27%)86 (22%) 0 6 (2%)血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病中 性 粒 细 胞 减 少白 细 胞 减 少淋 巴 细 胞 减 少贫 血 39 (10%)17 (4%)9 (2%)6 (2%) 26 (7%) 2 (1%)8 (2%)1 (1%)1. 研 究 1001使 用 CTCAE版 本 3.0 并 且 研 究 1005 使 用 CTCAE 版 本 4.0.2. 包 括 术 语 簇 内 报 告 的 病 例 ： 水 肿 （ 水 肿 ， 周 围 水 肿 ） 、 食 管 疾 病 （ 胃 食 管 反 流 疾 病 、 吞 咽 痛 、 食 管 痛 、 食 管 溃 疡 、 食 管 炎 、反 流 性 食 管 炎 、 吞 咽 困 难 、 上 腹 部 不 适 ） 、 神 经 病 （ 神 经 痛 、 周 围 神 经 病 、 感 觉 异 常 、 周 围 运 动 神 经 病 、 周 围 感 觉 运 动 神 经病 、 感 觉 混 乱 ） 、 视 觉 障 碍 （ 复 视 、 闪 光 感 、 视 力 模 糊 、 视 觉 障 碍 、 玻 璃 体 漂 浮 物 ） 、 心 动 过 缓 （ 心 动 过 缓 、 窦 性 心 动 过 缓） 和 疲 劳 （ 无 力 、 疲 劳 ） 。 CHMP/EU 标 签 文 件 13 克 唑 替 尼 II期 临 床 数 据克 唑 替 尼 III期 临 床 数 据克 唑 替 尼 治 疗 ALK阳 性 NSCLC的 热 点 问 题 解 读 其 他 靶 点 （ ROS1 Abstract LBA1_PR 主 要 入 选 标 准 ALK+ 根 据 中 心 FISH检 测 a IIIB/IV期 非 小 细 胞肺 癌 1 种 既 往 化 疗 (以 铂 为 基 础 ) ECOG PS 02 可 测 量 的 疾 病 允 许 治 疗 过 的 脑 转 移患 者 参 加 N=318克唑替尼 250 mg BID PO, 21天的疗程(n=159)培美曲塞 500 mg/m2 或多西他赛 75 mg/m 2 IV, 第1天, 21天疗程(n=159) PROFILE 1007: NCT00932893 终 点 主 要 终 点 PFS (RECIST 1.1, 独 立 放 射 学 评 审 ) 次 要 终 点 ORR, DCR, DR OS 安 全 性 患 者 报 告 的 结 局 (EORTC QLQ-C30, LC13)随机化 转 换 到 PROFILE 1005的 克 唑 替 尼 治 疗a利 用 标 准 ALK 断 裂 分 离 FISH检 测 测 定 ALK状 态b 分 层 因 素 : ECOG PS (0/1 vs 2), 脑 转 移 (有 /无 ), 以 及 既 往 EGFR TKI (是 / 否 ) b 15 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR 克 唑 替 尼 (n=173) 化 疗 (n=174)年 龄 ， 岁 中 位 数 (范 围 e) 51 (2281) 49 (2485)性 别 , n (%) 男女 75 (43) 98 (57) 78 (45) 96 (55)种 族 , n (%) 高 加 索 人亚 洲 人其 他 90 (52) 79 (46) 4 (2) 91 (52) 78 (45) 5 (3)吸 烟 状 态 ,a n (%) 从 不 吸 烟 者曾 经 吸 烟 者目 前 吸 烟 者 108 (62) 59 (34) 5 (3) 111 (64) 54 (31) 9 (5)组 织 学 , b n (%) 腺 癌非 腺 癌 164 (95) 5 (3) 164 (94) 7 (4)ECOG PS,a n (%) 012 72 (42) 84 (49)16 (9) 65 (37) 95 (55)14 (8)脑 转 移 , n (%) 有无 60 (35)113 (65) 60 (35)114 (66)A 克 唑 替 尼 的 数 据 缺 失 (n=1); 7例 患 者 数 据 缺 失 (克 唑 替 尼 , n=4; 化 疗 , n=3) 16 克 唑 替 尼(n=173) 化 疗(n=174)事 件 , n (%) 100 (58) 127 (73)中 位 数 , 个 月 7.7 3.0HR (95% CI) 0.49 (0.37 - 0.64)P 0.0001 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR无进 展生存期的概率 (%) 100806040200 0 5 10 15 20 25时 间 (月 )173 93 38 11 2 0174 49 15 4 1 0有 风 险 的 患 者 人 数克 唑 替 尼 化 疗 17 aRECIST v1.1; bITT 人 群 ; c 经 治 疗 人 群 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR 65.3 19.5ORR (%)客 观 缓 解 率 : 3.4 (95% CI: 2.5- 4.7); P0.0001 克 唑 替 尼 (n=173b)化 疗 (n=174b)806040200 治 疗 65.7 29.3 6.9克 唑 替 尼 (n=172c)培 美 曲 塞 (n=99c)多 西 他 赛 (n=72c)治 疗806040200 18 克 唑 替 尼(n=173) 化 疗 a(n=174)事 件 , n (%) 49 (28) 47 (27)中 位 数 , 月 20.3 22.8 HR (95% CI) 1.02 (0.68 - 1.54)bP 0.5394 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PRa111 例 患 者 转 换 到 PROFILE 1007外 的 克 唑 替 尼 治 疗b利 用 等 级 保 存 结 构 失 败 时 间 法 进 行 治 疗 转 换 调 整 后 的 危 害 比 : 0.83 (0.36 - 1.35)173 129 83 37 11 1 0174 129 84 34 10 0有 风 险 的 患 者 人 数克 唑 替 尼化 疗存 活概率 (%) 100806040200 0 5 10 15 20 25 30时 间 (月 ) 19 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR 克 唑 替 尼 (n=172), n (%) 化 疗 (n=171), n (%)任 何 等 级 级 任 何 等 级 级视 觉 障 碍 b 103 (60) 0 (0) 16 (9) 0 (0)腹 泻 103 (60) 0 (0) 33 (19) 1 (1)恶 心 c 94 (55) 2 (1) 64 (37) 1 (1)呕 吐 c 80 (47) 2 (1) 30 (18) 0 (0)便 秘 73 (42) 4 (2) 39 (23) 0 (0)转 氨 酶 升 高 b 66 (38) 27 (16) 25 (15) 4 (2)水 肿 b 54 (31) 0 (0) 27 (16) 0 (0)上 呼 吸 道 感 染 b 44 (26) 0 (0) 22 (13) 1 (1)味 觉 异 常 44 (26) 0 (0) 16 (9) 0 (0)头 晕 b 37 (22) 1 (1) 14 (8) 0 (0)疲 劳 46 (27) 4 (2) 57 (33) 7 (4)脱 发 14 (8) 0 (0) 35 (21) 0 (0)呼 吸 困 难 b,d 23 (13) 7 (4) 32 (19) 5 (3)皮 疹 15 (9) 0 (0) 29 (17) 0 (0)a. 未 进 行 不 同 治 疗 时 间 的 调 整 ； b. 术 语 簇 ； c.化 疗 组 中 止 吐 药 的 使 用 显 著 高 于 克 唑 替 尼 组 （ 67%vs20%） ； 化 疗 组 中 接 受 地 塞米 松 治 疗 的 患 者 人 数 也 较 多 （ 94%vs25%） ； d. 每 个 治 疗 组 中 报 告 了 5级 呼 吸 困 难 （ n=1； 1%） 。 20 在 较 暗 光 线 下 ， 边 缘 视 野 可 见 光 的 “拖 尾 ”(例 如 ： 黎 明 或 黄 昏 )1 重 影 或 后 像 2 1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs 25012. Solomon et al., ECCO-ESMO 2011; Abs 3030l 在 较 暗 光 线 下 ， 视 野 边 缘 出 现 影 象 暂 留 与 客 观 存 在 光 源 无 关 的 闪 光 强 对 比 图 像 翻 动 对 准 （ 例 如 ： 条 纹 ） 21 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR 克 唑 替 尼(n=162) 化 疗 (n=151)事 件 , n (%) 91 (56) 111 (74)中 位 数 , 月 5.6 1.4 HR (95% CI) 0.54 (0.40 to 0.71)P 10,000 1,000XVEGFR2 10,000 1,000XPDGFR 10,000 1,000X克 唑 替 尼 (PF-02341066)与c-MET结 合 的 共 晶 机 构 26 第 -7天 第 25天CTPET *后 继 研 究 中 定 义 MET扩 增 的 临 界 值 降 低 到 CEP2.2。 IV期 NSCLC, 一 线 方 案 后 的 进 展 ALK 阴 性 , 但 是 MET 扩 增 很 高 (CEP 5.0*) 开 始 克 唑 替 尼 250 mg b.i.d.治 疗 Ou et al., J Thorac Oncol 2011; 6:942-946 27 1% 非 小 细 胞 肺 癌 病 例 中 出 现 (还 在一 些 GBM和 胆 管 癌 中 发 现 ) 腺 癌 组 织 学 显 示 年 轻 从 不 吸 烟 者 和 轻度 吸 烟 者 中 存 在 大 量 ROS1重 排 与 其 他 致 癌 驱 动 因 子 不 重 叠 Bergethon et al., J Clin Oncol 2012;30:863-70Takeuchi et al., Nat Med 2012;18:378-81 TPM3-ROS1SDC4-ROS1CD74-ROS1 EZR-ROS1LRIG3-ROS1ROS1 SLC34A2-ROS1 28 Ou et al., ESMO 2012. Abstract 1191PD*缓 解 可 评 估 人 群 不 包 括 早 期 死 亡 /缓 解 不 能 确 定 的 患 者 （ n=19） 。肿 瘤 ROS1 FISH阳 性 ， 但 是 ROS1融 合 基 因 表 达 阴 性 。 表 明 疾 病 进 展 的 第 一 次 扫 描 前 ， 克 唑 替 尼 停 药 6周 。 +,继 续 治 疗 。 对于 继 续 治 疗 的 患 者 ， 缓 解 /病 情 稳 定 的 持 续 时 间 是 指 第 一 次 记 录 到 肿 瘤 缓 解 /第 一 次 用 药 到 最 后 一 次 可 用 的 治 疗 期 间 的 扫 描 之 间 的时 间 。 对 于 停 止 用 药 的 患 者 ， 持 续 时 间 是 指 到 疾 病 进 展 或 死 亡 的 时 间 。 持 续 时 间 以 周 为 单 位 表 示 。 截 止 2012年 8月 20日 ， 数 据 库中 的 数 据 。相对 于基线的最佳变化 (%) PD最 佳 总 体 缓 解SDPRCR 80+54+44+16+44+1845+36+10+28+ 7+1215+8+25+43+ 247 9 总 体 缓 解 率 = 50% n=20 可 评 估 缓 解 ; 1 例 完 全 缓 解 和 9例 部 分 缓 解疾 病 控 制 率 = 第 8周 70%10080604020020406080100 29 30 轻 微 /从 未 吸 烟 患 者腺 癌EGFR野 生 型年 轻 患 者 （ 60岁 ）无 性 别 差 异病 理 学 特 征 实 性 腺 癌 印 戒 细 胞 癌 31 EML4-ALK Never smokerLight smokerSmoker MGH data on file90%10% 32 33 克 唑 替 尼 优 势 人 群 = ALK + ROS1 EGFR野 生 型 患 者 中 ，克 唑 替 尼 优 势 人 群 约 为24% 34 腺 癌 不 吸 烟 患 者 ， n=127Men, n=19 Women, n=108EGFR mutation 15(78.9) 80(74.1)KRAS mutation 0(0) 4(3.7)EML4-ALK 3(15.8) 7(6.5)Wild-type 1(5.3) 17(15.7) DW Wong, et al. Cancer 2008 35 轻 微 /从 未 吸 烟 患 者腺 癌EGFR野 生 型 （ TKI原 发 耐 药 ）年 轻 患 者 （ 60岁 ）无 性 别 差 异病 理 学 特 征 实 性 腺 癌 印 戒 细 胞 癌 ALK24%-31% 36 37 38 Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019. supplementary material风 险 人 数 24 15 11 6 3 1 0 PFS (%) 100800604020 无 进 展 生 存 时 间 (月 )0 5 10 15 20 25 30截 尾 患 者95% Hall-Wellner 置 信 带 中 位 PFS = 18.3 个 月 (95% CI: 8.3 未 达 到 ) 39 40 First-line treatment:Patients with NSCLC harboring an ALK rearrangement should be considered for crizotinib, a dual ALK and MET TKI, during the course of their disease 41 ALK阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 是 NSCLC最 新 的 分 子亚 型克 唑 替 尼 治 疗 ALK阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 疗 效 显著 优 于 化 疗 ， 客 观 缓 解 率 65.3% vs 19.5%，疾 病 进 展 风 险 下 降 51%NCCN与 ESMO同 时 推 荐 ALK阳 性 NSCLC的一 线 治 疗 首 选 克 唑 替 尼