药理学课件17抗贫血药

作 用 于 血 液 及 造 血 系 统 的 药 物 血 液 是 机 体 赖 以 生 存 最 重 要 的 物 质 之 一 。 血 液在 血 管 内 保 持 液 态 流 动 、 血 细 胞 数 量 和 功 能 的 稳 定 ，以 及 血 容 量 的 维 持 是 正 常 发 挥 血 液 生 理 功 能 的 重 要条 件 。 血 液 流 动 性 能 或 造 血 功 能 的 改 变 可 导 致 多 种疾 病 ： 若 凝 血 亢 进 或 纤 溶 能 力 不 足 可 引 发 血 管 内 凝血 ， 并 形 成 血 栓 栓 塞 性 疾 病 ， 若 凝 血 功 能 低 下 或 纤溶 亢 进 可 引 起 出 血 性 疾 病 ； 铁 、 铜 、 多 种 维 生 素 及造 血 因 子 等 造 血 必 需 物 质 的 缺 乏 ， 将 导 致 造 血 功 能障 碍 而 出 现 贫 血 ； 而 各 种 原 因 引 起 大 量 失 血 造 成 的血 容 量 降 低 ， 可 导 致 休 克 ， 危 及 生 命 。 一 些 作 用 于 血 液 及 造 血 系 统 代 表 性 药 物 的 发 现及 治 疗 原 则 的 建 立 ， 树 立 了 治 疗 血 液 及 造 血 器 官 疾 病的 里 程 碑 ： 1916年 ， Mclean首 次 发 现 了 具 有 抗 凝 血 活性 的 物 质 肝 素 ， 使 药 物 抗 凝 取 得 了 历 史 性 的 进 展 ；20世 纪 30年 代 ， 纤 维 蛋 白 溶 解 药 开 始 应 用 ， 在 急 性 心肌 梗 死 、 脑 梗 死 等 血 栓 性 疾 病 的 治 疗 中 发 挥 重 要 作 用 ；随 着 对 血 小 板 对 血 栓 形 成 的 深 入 认 识 ， 抗 血 小 板 药 物逐 渐 成 为 研 究 的 热 点 ， 进 一 步 拓 展 了 抗 凝 药 物 及 抗 凝机 制 的 研 究 。 n 抗 贫 血 药 铁 剂 的 应 用 始 于 16世 纪 ；1925年 发 现 维 生 素 B12能 治 愈 恶 性 贫血 ； 本 世 纪 70年 代 ， 由 于 分 子 生 物学 技 术 的 发 展 ， 基 于 基 因 工 程 的 造血 生 长 因 子 开 始 用 于 临 床 ， 治 疗 各种 原 因 引 起 的 血 细 胞 数 量 减 少 和 （或 ） 功 能 的 降 低 ， 开 创 了 药 物 治 疗血 液 和 造 血 器 官 疾 病 的 新 纪 元 。 n 铁 剂n 叶 酸n VtaminB12 硫 酸 亚 铁 （ ferrous sulfate）枸 橼 酸 铁 铵 （ ferric ammonium citrate）富 马 酸 亚 铁 （ ferrous fumarate） 注 射 铁 剂右 旋 糖 酐 铁 （ iron dextran）山 梨 醇 铁 （ iron sorbitex） 铁 为 机 体 必 需 的 微 量 元 素 ， 是 构 成 血 红 蛋 白 、 肌 红 蛋 白 、细 胞 染 色 质 及 组 织 酶 （ 细 胞 色 素 酶 、 细 胞 色 素 氧 化 酶 、 过 氧 化酶 等 ） 的 组 成 成 分 。 正 常 成 年 男 子 体 内 铁 的 总 量 约 为 46 mg/kg， 女 子 约 为35mg/kg。 对 铁 的 需 要 量 可 因 不 同 年 龄 和 生 理 状 态 而 有 所 差 别 。 铁 有 两 个 来 源 ， 一 为 内 源 性 铁 ， 来 源 于 衰 老 的 红 细 胞 释 放出 的 铁 的 重 新 利 用 ， 这 是 机 体 铁 的 重 要 来 源 ， 另 一 是 外 源 性 铁 ，即 从 食 物 中 获 得 的 铁 。 在 正 常 情 况 下 ， 每 日 从 食 物 中 只 需 补 偿每 天 所 丧 失 的 1 mg铁 即 可 。 但 对 生 长 发 育 期 的 婴 儿 、 儿 童 、 青少 年 和 孕 妇 ， 铁 的 需 要 量 将 相 对 或 绝 对 地 增 加 。 各 种 原 因 造 成 机 体 铁 缺 乏 时 均 可 影 响 血 红 蛋 白 的 合 成 而 导致 贫 血 ， 铁 剂 可 起 到 补 铁 的 作 用 。 铁 主 要 在 十 二 指 肠 和 空 肠 上 段 被 吸 收 。 食 物 中 的 铁 和 ferric ammonium citrate、 iron dextran， iron sorbitex等 铁 剂 均 为 高价 铁 （ Fe3+） 或 有 机 铁 ， 胃 酸 、 食 物 中 果 糖 、 半 胱 氨 酸 和 维 生素 C等 可 将 其 还 原 为 二 价 铁 （ Fe2+） 而 促 进 吸 收 。 胃 酸 缺 乏 ， 服用 抗 酸 药 、 高 钙 、 高 磷 酸 盐 食 品 及 四 环 素 类 药 物 等 均 可 妨 碍 铁的 吸 收 。 铁 剂 的 吸 收 率 与 体 内 储 存 铁 有 关 ， 正 常 为 10%， 当 发生 缺 铁 性 贫 血 时 可 提 高 至 30%。 进 入 血 浆 的 铁 经 氧 化 后 以 转 铁 蛋 白 （ fransferrin） 为 载 体 ，转 运 至 骨 髓 和 幼 红 细 胞 膜 上 ， 与 转 铁 蛋 白 受 体 结 合 后 经 胞 膜 内陷 作 用 进 入 细 胞 ， 用 于 合 成 血 红 蛋 白 。 去 铁 的 转 铁 蛋 白 被 释 出细 胞 外 可 继 续 发 挥 作 用 。 铁 主 要 经 肠 粘 膜 和 皮 肤 细 胞 脱 落 而 排出 体 外 。 铁 制 剂 用 于 治 疗 缺 铁 性 贫 血 ， 疗 效 极 佳 。 尤 其对 慢 性 失 血 （ 如 月 经 过 多 、 子 宫 肌 瘤 、 痔 疮 出 血等 ） 、 营 养 不 良 、 儿 童 生 长 发 育 、 妊 娠 等 所 引 起 的贫 血 疗 效 较 好 ， 用 药 后 一 般 症 状 迅 速 改 善 ， 网 织 红细 胞 数 于 治 疗 后 511日 达 高 峰 、 血 红 蛋 白 每 日 可 增加 约 0.1%0.3%， 约 48周 接 近 正 常 。 但 体 内 贮 存 铁量 恢 复 正 常 值 需 要 较 长 时 间 ， 故 重 度 贫 血 患 者 最 好连 用 数 月 。 铁 制 剂 可 刺 激 胃 肠 道 引 起 恶 心 、 呕 吐 、 上 腹 部不 适 、 腹 泻 等 ， Fe3+较 Fe2+多 见 。 也 可 引 起 黑 便 ， 便秘 ， 这 可 能 是 因 Fe2+与 肠 蠕 动 生 理 刺 激 物 硫 化 氢 结 合后 ， 减 弱 了 肠 蠕 动 所 致 。 注 射 用 铁 剂 可 引 起 局 部 刺 激 及 皮 肤 潮 红 ， 发 热 、荨 麻 疹 等 过 敏 反 应 。 严 重 者 可 发 生 心 悸 、 血 压 下 降等 。 小 儿 误 服 铁 剂 1 g以 上 可 发 生 急 性 中 毒 ， 表 现 为急 性 循 环 衰 竭 、 休 克 、 胃 粘 膜 凝 固 性 坏 死 。 可 应 用去 铁 胺 （ deferoxamine） 灌 胃 或 肌 内 注 射 以 结 合 残 存的 铁 进 行 急 救 。 叶 酸 （ F） 由 蝶 啶 核 、 对 氨 苯 甲 酸 及谷 氨 酸 三 部 分 组 成 ， 广 泛 存 在 于 动 、 植 物中 ， 尤 以 酵 母 、 肝 及 绿 叶 蔬 菜 中 含 量 较 多 ，人 体 必 须 从 食 物 中 获 得 folic acid。 CH2NH2N OHN NN HN CO CHCH2N CH2H COOCOO123 4 5 678 910A PABAPteridinePteroyl(pteroic acid) Folic acidGlutamic acid 叶 酸 不 耐 热 ， 食 物 烹 调 后 可 损失 50%以 上 。 成 人 每 日 摄 入 200 g、妊 娠 及 哺 乳 妇 女 每 日 摄 入 300400叶 酸 ， 即 可 满 足 生 理 需 要 。 叶 酸 为 机 体 细 胞 生 长 和 分 裂 所 必 须 的 物 质 ， 缺 乏时 可 致 巨 幼 红 细 胞 性 贫 血 。 叶 酸 缺 乏 的 主 要 原 因 是 ： 需 要 量 增 加 ， 如 妊 娠 、 婴 儿 期 及 溶 血 性 贫 血 ； 营养 不 良 、 偏 食 、 饮 酒 ； 应 用 叶 酸 对 抗 药 甲 氨 喋 呤 、甲 氧 苄 氨 嘧 啶 等 ； 吸 收 不 良 、 胃 和 小 肠 切 除 、 胃 肠功 能 紊 乱 等 。 食 物 中 的 叶 酸 需 在 人 体 内 转 化 为 四 氢 叶 酸 方 可 起 效 FH2合 成 酶 FH2还 原 酶 F- FH2- N5甲 基 FH4 VitB12 FH4 食 物 中 的 folic acid多 以 聚 谷 氨 酸 的 形 式 存 在 ，吸 收 前 必 须 在 肠 粘 膜 水 解 成 单 谷 氨 酸 叶 酸 形 式 才 易吸 收 。 吸 收 后 ， 部 分 被 还 原 和 甲 基 化 成 甲 基 四 氢 叶酸 ， 后 者 与 大 部 分 未 经 还 原 的 folic acid一 起 进 入 肝 脏等 组 织 中 ， 经 细 胞 膜 上 叶 酸 蛋 白 受 体 介 导 folic acid进入 细 胞 内 ， 其 中 80%以 N5-甲 基 四 氢 叶 酸 的 形 式 储 存 。N5-甲 基 四 氢 叶 酸 需 经 N5-甲 基 四 氢 叶 酸 转 甲 基 酶 作 用转 化 为 四 氢 叶 酸 才 能 发 挥 作 用 ， 脱 氧 腺 苷 维 生 素 B12是 此 酶 的 辅 酶 ， 故 当 维 生 素 B12缺 乏 时 ， 可 使 四 氢 叶酸 合 成 受 阻 。 Folic acid及 其 代 谢 产 物 主 要 经 肾 脏 排泄 ， 也 可 经 胆 汁 和 肠 道 排 出 。 Folic acid可 用 于 各 种 原 因 所 致 的 巨 幼 红 细 胞 性贫 血 。 尤 其 对 营 养 不 良 或 婴 儿 期 、 妊 娠 期 巨 幼 红 细胞 性 贫 血 疗 效 较 好 。 治 疗 时 ， 以 folic acid为 主 ， 辅以 维 生 素 B12。 叶 酸 对 抗 药 甲 氨 蝶 呤 、 乙 氨 嘧 啶 等 引起 的 巨 幼 红 细 胞 性 贫 血 ， 因 二 氢 叶 酸 还 原 酶 受 抑 制 ，四 氢 叶 酸 的 生 成 障 碍 ， 故 需 用 甲 酰 四 氢 叶 酸 钙(calcium leucovorin)治 疗 。 对 维 生 素 B12缺 乏 导 致 的 “ 恶 性 贫 血 ” ， folic acid仅 能 纠 正 异 常 血 象 ， 不 能 改 善 神 经 损 害 症 状 。 故 治疗 时 应 以 维 生 素 B12为 主 ， folic acid为 辅 。 Folic acid对 缺 铁 性 贫 血 无 效 。 Vitamin B12 是 一 类 含 钴 的 水 溶 性 B族 维 生 素 。一 般 指 氰 钴 胺 （ cyanocobalamin） ， 还 有 羟 钴 胺 、 硝钴 胺 、 氯 钴 胺 等 ， 作 用 相 同 。 药 用 vitamin B12为 氰 钴胺 和 羟 钴 胺 。 在 体 内 具 有 辅 酶 活 性 的 维 生 素 B12为 甲基 钴 胺 和 5-脱 氧 腺 苷 钴 胺 。 正 常 人 每 日 需 vitaminB12仅 12g， 但 必 须 从 外 界摄 取 。 主 要 来 源 于 动 物 性 食 品 如 肝 、 肾 、 心 脏 及 乳 、蛋 类 食 品 。 妊 娠 和 哺 乳 妇 女 食 物 中 每 日 需 提 供2.33.0g方 可 保 证 机 体 需 要 。 VitaminB12参 与 体 内 核 酸 、 胆 碱 、 蛋 氨 酸 的 合 成 以 及 脂肪 、 糖 的 代 谢 。 在 幼 红 细 胞 的 成 熟 、 肝 脏 功 能 和 神 经 组 织 髓鞘 的 完 整 性 方 面 发 挥 重 要 作 用 。 VitaminB12参 与 叶 酸 的 代 谢 ， vitaminB12通 过 从 5-甲 基 四氢 叶 酸 获 得 甲 基 ， 促 进 叶 酸 的 循 环 利 用 。 当 vitaminB12缺 乏时 ， 叶 酸 代 谢 循 环 受 阻 ， 可 导 致 叶 酸 缺 乏 症 。 VitaminB12可 促 进 有 鞘 神 经 纤 维 的 合 成 ， 故 缺 乏 时 ， 会导 致 神 经 功 能 障 碍 。 口 服 vitaminB12必 须 与 胃 粘 膜 壁 细 胞 分 泌 的 “ 内因 子 ” （ 一 种 相 对 分 子 质 量 为 5 0 103的 糖 蛋 白 ） 结合 ， 形 成 复 合 物 ， 使 其 不 易 被 破 坏 ， 然 后 进 入 回 肠通 过 高 特 异 性 的 受 体 介 导 的 转 运 系 统 吸 收 。 某 些 疾病 可 致 胃 粘 膜 萎 缩 ， 引 起 内 因 子 缺 乏 ， 而 导 致 肠 道吸 收 vitaminB12障 碍 。 VitaminB12吸 收 后 由 转 钴 蛋 白 （ transcobalamine ） 转 运 至 肝 脏 ， 部 分 在 肝 脏贮 存 ， 其 余 由 胆 汁 排 泄 ， 有 肝 肠 循 环 。 口 服vitaminB12主 要 由 肠 道 排 出 ， 注 射 时 大 部 分 自 肾 脏 排泄 。 VitaminB12主 要 用 于 恶 性 贫 血 和 其 他 巨 幼 红细 胞 性 贫 血 ， 也 可 作 为 神 经 系 统 疾 病 （ 如 神 经 炎 、神 经 萎 缩 等 ） 、 肝 脏 疾 病 、 白 细 胞 减 少 症 、 再 生障 碍 性 贫 血 等 辅 助 治 疗 。 VitaminB12本 身 无 毒 ， 但 有 可 能 引 起 过 敏 反 应 ，包 括 过 敏 性 休 克 ， 故 不 应 滥 用 。 大 量 失 血 或 大 面 积 烧 伤 可 使 血 容 量 降 低 ， 导 致 休 克 。迅 速 扩 充 血 容 量 是 治 疗 休 克 的 基 本 疗 法 。 本 类 药 物 能扩 充 血 容 量 ， 维 持 重 要 器 官 的 血 液 灌 注 。 其 共 同 的 特点 是 ： 作 用 持 久 ， 无 毒 性 ， 不 具 抗 原 性 及 热 原 性 。 右 旋 糖 酐 右 旋 糖 酐 （ dextran） 为 高 分 子 化 合 物 ， 是 葡 萄糖 的 聚 合 物 。 临 床 上 常 用 的 有 中 相 对 分 子 质 量 （ 相 对分 子 质 量 约 为 75 103 ） 、 低 相 对 分 子 质 量 （ 平 均 相对 分 子 质 量 (2040) 10 3也 称 “ 脉 通 ” ） 及 小 相 对 分子 质 量 （ 平 均 分 子 质 量 是 10 103 ） 右 旋 糖 酐 ， 分 别称 为 dextran70、 dextran40、 dextran20、 dextran10。临 床 常 用 的 为 前 两 种 。 1 扩 充 血 容 量 静 脉 滴 注 后 通 过 提 高 血 浆 胶 体 渗 透 压 而 扩 充 血容 量 。 中 分 子 dextran相 对 分 子 质 量 大 ， 此 作 用 维 持 时 间 长 ， 可达 12 h。 低 分 子 dextran相 对 分 子 质 量 小 ， 易 自 肾 脏 排 出 ， t1/2约为 3 h。 小 相 对 分 子 质 量 dextran作 用 更 短 ， 仅 维 持 3 h。 主 要 用于 低 血 容 量 性 休 克 。2 抗 血 栓 dextran可 抑 制 红 细 胞 、 血 小 板 集 聚 及 纤 维 蛋 白 聚 合 ，从 而 降 低 血 液 粘 滞 性 ， 改 善 微 循 环 。 中 分 子 dextran可 降 低 某 些凝 血 因 子 和 血 小 板 的 活 性 ， 可 用 于 防 止 休 克 后 期 弥 散 性 血 管 内凝 血 ， 也 可 用 于 防 治 心 肌 梗 死 和 脑 血 栓 形 成 及 试 用 于 外 科 术 后防 止 血 栓 形 成 。 低 分 子 和 小 分 子 dextran改 善 微 循 环 作 用 较 佳 ，用 于 中 毒 性 、 外 伤 性 及 失 血 性 休 克 。 也 用 于 DIC和 血 栓 性 静 脉炎 。 3 渗 透 性 利 尿 低 分 子 和 小 分 子 dextran因 相 对 分 子 质 量 较 小 ，易 自 肾 脏 排 出 ， 渗 透 性 利 尿 作 用 强 。 偶 见 过 敏 反 应 和 发 热 、 荨 麻 疹 等 ， 罕 有 血 压 下 降 、呼 吸 困 难 等 严 重 反 应 。 连 续 应 用 时 ， 少 量 较 大 分 子 的 dextran蓄 积 可 致 凝血 障 碍 和 出 血 。 禁 用 于 血 小 板 减 少 症 、 出 血 性 疾 病 、 血 浆 中 纤 维蛋 白 原 低 下 等 。 心 功 能 不 全 、 肺 水 肿 及 肾 功 能 不 佳 者 慎 用 。 本 类 药 不 能 与 维 生 素 C、 维 生 素 K 、 维 生 素 B12、双 嘧 达 莫 混 合 给 药 ； 含 盐 的 dextran不 能 与 ACTH、 氢 化 可 的 松 ， 琥珀 酸 钠 混 合 使 用 ； 与 庆 大 霉 素 合 用 会 增 加 肾 毒 性 。 【 药 物 相 互 作 用 】