围炉夜话讲题1-优化联合降压治疗

积 极 降 压 对 糖 尿 病 的 重 要 意 义优 化 联 合 降 压 治 疗 医 院 教 授 全 球 糖 尿 病 患 者 数 排 名预 计 2030年 我 国 糖 尿 病 患 者 将 超 过 42,300,000人 SARAH WILD, Global Prevalence of Diabetes，Diabetes Care 2004;27:10471053, 糖尿病（Mio）20.8 17.7 8.4 6.8 5.242.3 30.3 21.3 8.9 13.931.779.40102030405060708090 印 度 中 国 美 国 印 尼 日 本 巴 基 斯 坦 2000年 2030年 高 血 压 是 我 国 糖 尿 病 患 者 发 病 率 和 致 死 率 最高 、 危 害 最 大 的 并 发 症 患病率（） 中 国 糖 尿 病 防 治 指 南 34.2 17.1 12.6 5.20510152025303540 高 血 压 心 血 管 疾 病 脑 血 管 疾 病 下 肢 血 管 病2001年 中 国 T2DM住 院 患 者 调 查 血 压 升 高糖 尿 病 患 者 心 血 管 死 亡 风 险 随 之 升 高 Stamler J, et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444. 2502252001751501251007550 025 120 120139 140159 160179 180199 200SBP (mm Hg) 非 糖 尿 病 患 者糖 尿 病 患 者心血管病死亡率/ 万病人年 MRFIT 研 究 Framingham 研 究 ：糖 尿 病 人 群 高 血 压 患 病 率 高 ， 血 压 控 制 不 理 想 Circulation.2009;120:212-220 20002005年 间 60岁 的 人 群 高 血 压 患 病 率 和 控 制 率患病率（%） 高血压控制率（%） 糖 尿 病 和 高 血 压 对 血 管 病 变 的 影 响视 网 膜 病 变 导 致 劳 动 成 年 人 失 明 的主 要 原 因 1糖 尿 病 肾 病导 致 终 末 期 肾 病 的 主 要 原 因 2神 经 /血 管 病 变 /糖 尿 病 足导 致 非 创 伤 性 截 肢的 主 要 原 因 5 心 血 管 事 件75 糖 尿 病 患 者 死 于 心 血 管 疾 病（ 如 心 衰 ， 心 梗 等 ） 4脑 血 管糖 尿 病 患 者 卒 中 风 险增 加 1.2-1.8倍 3 1.Fong DS et al.,Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99-S1022.Molitch ME et al.,Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94-S983.Kannel WB et al.,Am Heart J 1990;120:672-676 4.Gray RP 26(Suppl.1):S78-S79 强 化 降 糖 与 强 化 降 压 ， 孰 轻 孰 重 从 循 证 研 究 谈 起 ADVANCE 研 究 ：ACTION IN DIABETES AND VASCULAR DISEASES: PRETERAX AND DIAMICON MR CONTROLLED EVALUATION2型 糖 尿 病 患 者 强 化 降 糖 与 降 压 治 疗的 随 机 对 照 临 床 研 究 ADVANCE 组 间 血 压 变 化 Lancet 2007;370:829-40 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p0.001 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p0.001 DBPSBP安慰剂强化降压组平均血压 (mmHg) 65758595105115125135145155165随访 (月)R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 140.3 mmHg134.7 mmHg随访期间平均血压77.0 mmHg74.8 mmHg基线BP = 145/81 mm Hg11140例 2型 糖 尿 病 患 者 全 因 死 亡随 访 (月 )累计发生率 (%) 相 对 风 险 降 低 14%; p=0.025常 规 治 疗常 规 治 疗 +强 化 降 压强 化 降 压 治 疗 患 者 心 血 管 事 件 风 险 降 低心 血 管 死 亡常 规 治 疗常 规 治 疗 +强 化 降 压 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Relative risk reduction 18%; p=0.027 5%累计发生率 (%) 随 访 (月 )相 对 风 险 降 低 18%; p=0.027 第 68届 ADA年 会 （ 2008.6.6） 强 化 降 糖 方 案 可 显 著 减 少 微 血 管 病 变 事 件 ，但 不 减 少 大 血 管 事 件主 要 复 合 终 点大 血 管 事 件微 血 管 事 件新 发 或 恶 化 的 肾 病大 量 蛋 白 尿二 级 终 点心 血 管 死 亡 有 利 于基 础 的 强 化 治 疗 组（ n=5571） 有 利 于标 准 治 疗 组（ n=5569） 相 对危 险下 降 P10% P=0.0136% P=0.3214% P=0.01421% P=0.00630% P0.00112% P=0.12 0.5 1.0 2.0危 险 比 ADVANCE 研 究 启 示 强 调 了 严 格 血 糖 控 制 对 减 少 微 血 管 并 发 症 的 重 要 性 强 化 降 压 治 疗 显 著 降 低 糖 尿 病 患 者 心 血 管 事 件 风 险 强 化 降 糖 对 主 要 大 血 管 事 件 并 不 具 有 统 计 学 意 义 的影 响 2008年 EASD年 会 UKPDS 10年 分 析 公 布 血压值（mmHg） UKPDS发 布 结 果 非 严 格 降 压 VS 严 格 降 压1997-2002血 压 比 较 Holman RR et al. N Engl J Med 2008;available at: http:/www.nejm.org. 强 化 降 压 组 相 对 风 险 比 较19771997 vs 19972007终 点 1997: 相 对 风险 降 低 (%) 1997: p 2007: 相 对 风险 降 低 (%) 2007: p 所 有 糖 尿 病相 关 终 点 24 0.0046 7 0.35微 血 管 事 件 37 0.0092 16 0.20心 梗 21 0.13 10 0.35所 有 死 亡 18 0.17 11 0.18 血 压 控 制 的 差 异 与 糖 尿 病 患 者 各 项 风 险 事 件 的 减 少 密 切 相 关 UKPDS后 续 研 究 结 论心 血 管 事 件 风 险 的 降 低 源 自 血 压 的 降 低 积 极 降 压 治 疗 能 够 显 著 降 低 糖 尿 病 患 者 心 血 管 事 件 风 险 UKPDS后 续 研 究 提 示 ： 持 续 的 积 极 血 压 控 制 为 糖 尿 病 患 者带 来 持 续 的 心 血 管 保 护对 糖 尿 病 患 者 ， 必 须 持 续 严 格 控 制 血 压 小 结 高 血 压 是 我 国 糖 尿 病 患 者 发 病 率 /死 亡 率 最 高 ， 危 害 最 大 的 并 发 症 糖 尿 病 与 高 血 压 互 为 危 险 因 素 ， 导 致 患 者 心 血 管 风 险 成 倍 增 加 积 极 降 糖 治 疗 显 著 减 少 心 血 管 事 件 ， 但 其 标 准 仍 需 进 一 步 探 讨 积 极 降 压 治 疗 使 糖 尿 病 患 者 心 血 管 风 险 显 著 降 低 ， 患 者 持 续 获 益 如 何 为 糖 尿 病 高 血 压 患 者 选 择 优 化 降 压 方 案 ？从 指 南 、 药 物 的 特 性 、 适 应 证 考 虑 降 压 治 疗 血 压 目 标130/80 mmHg Mean number of antihypertensive agents required to achieve target BP (130/80mmHg)Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:64661 INSIGHTALLHATIDNTRENAALUKPDSABCDHOTAASK 1 2 3 4 高 危 患 者 不 同 联 合 方 案 的 用 药 量为 了 控 制 血 压 严 格 达 标 ， 糖 尿 病 患 者 通 常 需 要 联 合 使 用 多 种 降 压 药 物 20 JNC 7 指 南 推 荐 JNC 7 2003JNC 7 糖 尿 病 高 血 压 CCB的 强 适 应 症The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure ESH-ESC Guidelines 2003 ESH-ESC Guidelines 2007ACE抑 制 剂 受 体 阻 滞 剂 利 尿 剂 钙 通 道 阻 滞 剂 受 体 阻 滞 剂 ARB ACE抑 制 剂 受 体 阻 滞 剂 利 尿 剂 钙 通 道 阻 滞 剂 受 体 阻 滞 剂 ARB Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 2007年 ESC/ESH欧 洲 高 血 压 防 治 指 南 ：合 理 联 用 选 择 变 少 ， 组 合 更 加 优 化 CCB+ACEI/ARB糖 尿 病 高 血 压 的 优 化 治 疗 方 案 拜 新 同 治 疗 糖 尿 病 高 血 压 的 优 势 降 压 达 标 率 高 对 代 谢 无 不 良 影 响 改 善 胰 岛 素 抵 抗 减 少 新 发 糖 尿 病 有 效 减 少 糖 尿 病 心 血 管 事 件 靶 器 官 保 护 25% 25% 50% 75% 50% 75% 血 压 控 制 达 标 的 随 访 比 率 (%)25% 25% 50% 75% 50% 75% 25% 25% 50% 75% 50% 75% 25% 25% 50% 75% 50% 75%一 级 终 点 心 血 管 病发 病 率 /死 亡 率 心 梗(致 死 性 +非 致 死 性 ) 脑 卒 中(致 死 性 +非 致 死 性 )血 压 控 制 率 的 提 高 带 来 更 好 临 床 预 后 VALUE： 血 压 控 制 率 越 高 ， 临 床 预 后 越 好 ESH 2009 Congress 收 缩 压 舒 张 压P=0.0225 P=0.0164 NICE研 究 ： 拜 新 同 联 合 ARB降 压 达 标 率 优 于ARB单 药 增 加 剂 量血压达标比率（） 拜 新 同 联 合 ARB ARB增 加 剂 量28.5% 17.2% 40.8% 27.3% 01020304050J hypertens. 2005; 23: 445-453. 联 合 治 疗 达 标 率 优 于 ARB 联 合 治 疗 达 标 率 优 于 氨 氯 地 平拜 新 同 联 合 治 疗 组 血 压 达 标 率 优 于 氨 氯 地 平 组提 高 舒 张 压 达 标 率 76.8 50.2 提 高 收 缩 压 达 标 率43.9 提 高 整 体 达 标 率P值 均 0.05 对 代 谢 无 不 良 影 响 CCB降 压 治 疗 优 势拜 新 同 改 善 胰 岛 素 敏 感 性 Chin J New Drugs Clin Rem. 2002 (8) :491 - 492. 60 例 老 年 高 血 压 患 者 ， 每 日 早 餐 后 口 服 硝 苯 地 平 控 释 片 30 60mg ,连 续 服 用 8周 CCB降 压 治 疗 优 势 ： 改 善 胰 岛 素 抵 抗拜 新 同 有 效 降 低 糖 尿 病 患 者 稳 态 血 糖 浓 度 ，改 善 糖 尿 病 患 者 胰 岛 素 抵 抗 Yuko Koyama, Kenichi Kodama, Masaaki Suzuki, Am J Hypertens 2002;15:927931.以 在 稳 态 血 胰 岛 素 (SSPI)情 况 下 测 出 稳 态 时 血 葡 萄糖 浓 度 (SSPG)为 胰 岛 素抵 抗 指 标 ， SSPG越 高 ,胰岛 素 抵 抗 越 明 显 Lancet. 2004;364:84957J Hypertens. 2005;23:641-8.迄 今 为 止 冠 心 病 领 域 规 模 最 大 的 临 床 研 究 ACTION试 验 设 计 冠 心 病 强 化 基 础 治 疗 + 安 慰 剂 qd0 1 2 3 4 5观 察 时 间 （ 年 ） 研 究 结 束7665例稳 定 型心 绞 痛患 者 6n=3840 Lancet. 2004;364:84957. 拜 新 同 减 少 糖 尿 病 CHD患 者 胰 岛 素 用 量拜 新 同 对 照 组 P 值胰 岛 素 32 38 0.02二 甲 双 胍 53 55 NS磺 脲 类 66 68 NSACTION： 拜 新 同 显 著 减 少 需 要 胰 岛 素 治 疗 的 糖 尿 病 患 者 比 例 Lancet. 2004;364:84957. 减 少 新 发 糖 尿 病INSIGHT研 究 证 实 : 拜 新 同 显 著 减 少 高 血 压 患 者 新 发 糖 尿 病0246 1.3 3.02.1 5.3痛 风 外 周 血 管 疾 病P 0.01 P 0.01 4.3 5.6糖 尿 病P = 0.02利 尿 剂 联 合 用 药患者百分数(%) 8 拜 新 同 Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672. 新诊断糖尿病患者比例（） 02468 低 剂 量 高 剂 量 （ 加 倍 剂 量 ） 新 发 糖 尿 病 复 合 利 尿 剂拜 新 同 Giuseppe Mancia, et. al. Hypertension. March. 2003 INSIGHT ： 拜 新 同 剂 量 增 加 ， 并 不 增 加 新 发 糖 尿 病 糖 尿 病 高 血 压 拜 新 同 更 多 减 少 复 合 终 点 发 生 率患者百分数(%) 0.04.08.0 利 尿 剂 联 合 用 药12.0 p = 0.0314.2拜 新 同 16.020.0 18.7Hypertension. March.2003 * 所 有 主 要 终 点 、 非 心 脑 血 管 性 死 亡 、 肾 衰 、 心 绞 痛 和 短 暂 性 脑 缺 血 INSIGHT研 究 ： 在 两 组 同 等 降 压 的 情 况 下 213（ 9.94）199（ 8.80）血 管 事 件 或 血 管 重 建 术 288（ 15.12）258（ 12.22）死 亡 ， 心 血 管 事 件 或 介 入 操 作158（ 6.89）148（ 6.12）心 血 管 事 件 112（ 4.48）113（ 4.37）一 级 安 全 性 终 点 171（ 7.46）164（ 6.78）一 级 有 效 性 终 点 对 照 组拜 新 同 0.6 1.61.41.21.00.8拜 新 同 组 更 优 对 照 组 更 优风 险 比 （ 95 CI）ESH Congress 2005糖 尿 病 冠 心 病 拜 新 同 更 多 减 少 CV事 件 ACTION研 究 ： 糖 尿 病 患 者 联 合 降 压 治 疗 的 要 点 一 关 注 靶 器 官 保 护q 降 低 患 者 尿 蛋 白 排 泄 率q 延 缓 糖 尿 病 肾 病 进 展q 逆 转 动 脉 粥 样 硬 化 进 程 P0.05NICE-Combi研 究 证 实 ：拜 新 同 ARB更 有 效 降 低 尿 白 蛋 白 排 泄 率7525中 位 数P0.05 NSNS8周 16周 ARB加 量 （ n=52）拜 新 同 联 合 ARB（ n=49）61.9 40.567.6 62.3050100150200UAE（ mg/g Cr） J hypertens. 2005; 23: 445-453. 减 少 靶 器 官 损 害 INSIGHT： 拜 新 同 延 缓 肾 功 能 恶 化GFR肾小球滤过率 (mL/min) 757065 P0.05基 线 1年 2年 3年 研 究 结 束利 尿 剂 组拜 新 同 组 Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672. 减 少 靶 器 官 损 害 1,2,3,4,5,6,7,8,9,0 41 J-MIND 试 验CCB减 少 糖 尿 病 高 血 压 患 者 蛋 白 尿 与 ACE抑 制 剂 相 当25020015010050 0 尿 蛋 白 (mg/24h)治 疗 前 治 疗 后37%* 治 疗 前 治 疗 后37%*长 效 硝 苯 地 平ACEIDe Quattro V, Lee DP. Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42 0.90.80.70.6 血 肌 酐 (mg/dl)长效硝苯地平ACEI Shigeaki Baba, The J-MIND Study Group. Diabetes research and clinical practice 54 (2001) 191-201 0 6 12 18 24 月 * P0.01,与 治 疗 前 比 较* J-MIND试 验 ， N=436例 高 血 压 糖 尿 病 肾 病 患 者N=436例 高 血 压 糖 尿 病 肾 病 患 者J-MIND 试 验长 效 硝 苯 地 平 有 效 改 善 糖 尿 病 高 血 压 患 者 血 肌 酐 水 平 减 少 靶 器 官 损 害 INSIGHT研 究 Circulation. 2001;103:2949-2954.颈动脉内中膜增 厚速度（mm/年） 0.0077 0.0018-0.002000.00200.00400.00600.0080 * 利 尿 剂 进 展 拜 新 同 -0.0007 0.0020 逆 转 P =0.003基 线 试 验 结 束 时 拜 新 同 较 利 尿 剂 更 有 效 逆 转 IMT增 厚 总 结 强 化 降 压 治 疗 显 著 降 低 糖 尿 病 患 者 心 血 管 事 件 风 险 CCB+ACEI/ARB糖 尿 病 高 血 压 的 优 化 治 疗 方 拜 新 同 治 疗 糖 尿 病 高 血 压 的 优 势 降 压 达 标 率 更 高 改 善 胰 岛 素 抵 抗 减 少 新 发 糖 尿 病 减 少 糖 尿 病 高 血 压 、 糖 尿 病 冠 心 病 CV事 件 保 护 靶 器 官