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医 学 免 疫 学Medical Immunology 第 六 版 第 六 章 细 胞 因 子 （ cytokine， CK） 第 一 节 细 胞 因 子 的 共 同 特 点 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类 第 三 节 细 胞 因 子 的 生 物 活 性 第 四 节 细 胞 因 子 受 体 第 五 节 细 胞 因 子 与 临 床 一 、 概 念 细 胞 因 子 （ cytokine， CK） 是 因 免 疫 原 、 丝裂 原 或 其 他 因 子 刺 激 细 胞 （ 免 疫 细 胞 、 非 免 疫 细胞 ） ， 由 细 胞 合 成 、 分 泌 的 具 有 生 物 活 性 的 低 分 子量 蛋 白 质 或 多 肽 的 统 称 。 CK为 生 物 信 息 分 子 ， 具 有 调 节 固 有 免 疫 和 适 应性 免 疫 应 答 ， 促 进 造 血 ， 以 及 刺 激 细 胞 活 化 、 增 殖和 分 化 等 功 能 。 细 胞 因 子 概 述二 、 命 名 单 核 因 子 ： 单 核 吞 噬 细 胞 产 生 淋 巴 因 子 ： 淋 巴 细 胞 产 生 集 落 刺 激 因 子 ： 刺 激 骨 髓 干 细 胞 或 祖 细 胞 分 化 成 熟 第 一 节 细 胞 因 子 的 共 同 特 点1. 多 为 小 分 子 （ 830kD） 多 肽 ； 2. 高 效 性 ： 在 较 低 浓 度 下 即 有 生 物 学 活 性 ， 3. 通 过 结 合 细 胞 表 面 高 亲 和 力 受 体 发 挥 生 物 学 效 应 ； 4. 以 自 分 泌 、 旁 分 泌 或 内 分 泌 形 式 发 挥 作 用 ； IL-2 T细 胞自 分 泌细 胞 因 子 的 靶 细 胞也 是 其 产 生 细 胞 IL-12 T细 胞DC 旁 分 泌细 胞 因 子 的 靶 细 胞 与 其 产 生 细胞 非 同 一 细 胞 ， 而 是 邻 近 细 胞 TNF-Mo/M 远 处 靶 细 胞内 分 泌高 浓 度 细 胞 因 子 作 用 于远 处 的 靶 细 胞 第 一 节 细 胞 因 子 的 共 同 特 点5. 具 有 多 效 性 、 重 叠 性 、 拮 抗 性 或 协 同 性 ； l 多 效 性 一 种 CK可 对 多 种 靶 细 胞 发 挥 作 用 产 生 多 种 不 同 的 生 物 学 效 应l 重 叠 性 不 同 细 胞 因 子 可 作 用 于 同 一 靶 细 胞 产 生 相 同 或 相 似 的 生 物 学 效 应l 拮 抗 性 一 种 CK抑 制 其 他 CK的 功 能l 协 同 性 一 种 CK增 强 其 他 CK的 功 能 第 一 节 细 胞 因 子 的 共 同 特 点6.细 胞 因 子 的 网 络 特 性u 细 胞 因 子 相 互 诱 生 IL-1诱 生 IL-2， IL-2诱 生 TNF等u 细 胞 因 子 调 节 细 胞 因 子 受 体 的 表 达 IL-1可 促 进 IL-2受 体 的 表 达u 细 胞 因 子 之 间 生 物 活 性 的 相 互 影 响 拮 抗 性 和 协 同 性 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类白 细 胞 介 素 interleukin， IL干 扰 素 interferon， IFN肿 瘤 坏 死 因 子 tumor necrosis factor， TNF集 落 刺 激 因 子 colony- stimulating factor， CSF趋 化 因 子 chemokine生 长 因 子 growth factor， GF根 据 结 构 和 功 能 ， 细 胞 因 子 分 6类 ： 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类一 、 白 细 胞 介 素 （ interleukin， IL） 原 指 由 白 细 胞 产 生 在 白 细 胞 间 发 挥 调 节 作 用 的CK， 现 通 指 一 类 结 构 与 功 能 已 基 本 明 确 ， 在 细 胞 间有 重 要 调 节 作 用 的 CK 。 如 ： 单 核 巨 噬 细 胞 IL-1 TH1细 胞 IL-2 TH2细 胞 IL-4、 5、 6 目 前 已 知 IL有 IL1 - IL-35。 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类一 、 白 细 胞 介 素 （ interleukin， IL） 名 称 产 生 细 胞 效 应淋 巴 细 胞 活 化 因 子(LAF）IL-1 单 核 巨 噬 细 胞 ， 树 突 状 细胞 纤 维 母 细 胞 内 皮 细 胞 T和 B细 胞 增 殖 和 分 化 ,刺激 造 血 细 胞 ,参 予 炎 症 反应T细 胞 生 长 因 子 IL-2 活 化 的 T细 胞 T和 B增 殖 分 化 ， 增 强 NK细胞 ， 单 核 细 胞 杀 伤 活 性 多 集 落 刺 激 因 子(multi-CSF） IL-3 活 化 的 T细 胞 多 能 造 血 干 细 胞 增 殖 ， 促肥 大 细 胞 ， 嗜 酸 ， 嗜 碱 性粒 细 胞 增 殖 与 分 化 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类二 、 干 扰 素 家 族 （ interferon, IFN）名 称 类 型 主 要 产 生 细 胞 功 能IFN- 型 干 扰 素 浆 细 胞 样 树 突 状 细 胞 ， 淋 巴 细 胞 ， 单 核 -巨 噬 细 胞 抗 病 毒 ， 免 疫 调 节 ， 促 进 MHC 类 和 类 分 子 的 表 达IFN- 型 干 扰 素 成 纤 维 细 胞 抗 病 毒 ， 抗 肿 瘤 ， 免 疫 调 节 ， 促进 MHC 和 类 分 子 的 表 达 IFN- 型 干 扰 素 活 化 T细 胞 、NK细 胞 激 活 巨 噬 细 胞 ， 抗 病 毒 ， 促 进MHC分 子 表 达 和 抗 原 提 呈 ， 抑制 Th2细 胞 分 化 ， 促 进 Th1细 胞分 化 -是 作 用 于 细 胞 后 产 生 的 一 种 具 有 抗 病 毒 、免 疫 调 节 、 抗 肿 瘤 等 多 功 能 糖 蛋 白 。 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类三 、 肿 瘤 坏 死 因 子 (tumor necrosis factor， TNF) 根 据 来 源 和 结 构 不 同 ， 可 分 为 TNF-、 TNF-（ 一 ） TNF- 细 胞 来 源 ： 活 化 的 单 核 巨 噬 细 胞 （ 主 要 ） ； T细 胞 、 NK细 胞 和 肥 大 细 胞 。（ 二 ） TNF- 又 称 淋 巴 毒 素 （ lymphotoxin， LT） 与 TNF- 的 氨基 酸 序 列 为 28%同 源 性 ， 二 者 结 合 同 一 受 体 。 细 胞 来 源 ： 激 活 的 T细 胞 。 TNF生 物 学 功 能 ： 调 节 适 应 性 免 疫 、 杀 伤 靶 细 胞 、 诱 导细 胞 凋 亡 。 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类四 、 集 落 刺 激 因 子 (colony- stimulating factor， CSF)1. 概 念 ： 指 能 够 刺 激 多 能 造 血 干 细 胞 和 不 同 发 育 分 化阶 段 的 造 血 祖 细 胞 增 殖 、 分 化 的 细 胞 因 子 的 统 称 。2. 包 括 ： SCF、 GM-CSF、 G-CSF、 M-CSF、 EPO、TPO、 IL-3（ multi-CSF） 等 。 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类五 、 趋 化 因 子 （ chemokines）（ 一 ） 概 念 ： 吸 引 白 细 胞 向 一 定 方 向 移 行 ， 也 可 刺 激 白细 胞 活 化 的 小 分 子 蛋 白 。（ 二 ） 按 照 半 胱 氨 酸 残 排 列 基 序 不 同 分 亚 族 ：1.CC亚 家 族 ： MCP-1， 对 单 核 细 胞 、 T细 胞 、 DC等 有 趋 化 激 活 作 用 。2.CXC亚 家 族 ： IL-8， 趋 化 激 活 中 性 粒 细 胞 ， 刺 激 血 管 生 成 。3.C亚 家 族 ： Lymphotactin， 对 T细 胞 、 NK细 胞 、 DC等 有 趋 化 作 用 。4.CX3C亚 家 族 ： Fanctalkine， 对 单 核 细 胞 、 T细 胞 、 有 趋 化 作 用 。 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类五 、 趋 化 因 子 （ chemokines） 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类六 、 其 他 细 胞 因 子（ 一 ） 包 括 1. TGF-(transforming growth factor-， 转 化 生 长 因 子 -)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表 皮 生 长 因 子 )； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 )； 4. NGF(nerve growth factor， 神 经 生 长 因 子 )； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血 小 板 源 性 生 长 因 子 )； 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 )等 。 第 二 节 细 胞 因 子 的 分 类六 、 其 他 细 胞 因 子(二 )TGF-（ TGF-1、 TGF-2和 TGF-3） 1.细 胞 来 源 ： T、 B细 胞 、 巨 噬 细 胞 及 肿 瘤 细 胞 等 。 2.生 物 学 功 能 （ 免 疫 抑 制 调 节 剂 ） (1)抑 制 T细 胞 增 殖 和 细 胞 因 子 产 生 ； (2)抑 制 B细 胞 增 殖 和 T细 胞 依 赖 性 多 克 隆 抗 体 的 产 生 ； (3)抑 制 NK细 胞 活 化 和 IL-2的 LAK细 胞 诱 导 作 用 ； (4)抑 制 M 活 化 和 前 炎 性 细 胞 因 子 产 生 ； (5)抑 制 多 种 细 胞 增 殖 （ 如 内 皮 细 胞 、 上 皮 细 胞 和 平 滑 肌 细 胞 ） ，但 促 成 纤 维 细 胞 增 殖 ， 加 速 伤 口 愈 合 ； (6)某 些 肿 瘤 细 胞 分 泌 TGF-， 可 逃 避 免 疫 应 答 。 第 三 节 细 胞 因 子 的 生 物 学 活 性一 、 调 节 固 有 免 疫 应 答 参 与 固 有 免 疫 应 答 的 细 胞 有 ： DC,单 核 -巨 噬 细 胞 ，中 性 粒 细 胞 ， NK细 胞 ， NKT细 胞 ， T细 胞 ， B-1细 胞 ，嗜 碱 性 粒 细 胞 和 嗜 酸 性 粒 细 胞 等 ， 细 胞 因 子 对 这 些 细 胞发 挥 重 要 的 调 节 作 用 。 第 三 节 细 胞 因 子 的 生 物 学 活 性二 、 调 节 适 应 性 免 疫 应 答 细 胞 因 子 调 控 B细 胞 和 T细 胞 的 发 育 、 分 化 和 效应 功 能 的 发 挥 。1、 促 进 细 胞 免 疫 IL-2、 15促 T细 胞 增 殖 IL-12促 T向 Th1的 分 化 IFN-活 化 M-M、 CTL等 IL-2刺 激 CTL增 殖 与 分 化 等 第 三 节 细 胞 因 子 的 生 物 学 活 性二 、 调 节 适 应 性 免 疫 应 答2、 促 进 体 液 免 疫 IL-4、 6、 13刺 激 B增 殖 IL-4促 向 Th2的 分 化 调 节 Ig类 别 转 换 ： IL-4与 IgE TGF-与 IgA3、 免 疫 抑 制 作 用 TGF-抑 制 CTL、 M IL-10抑 制 M 第 三 节 细 胞 因 子 的 生 物 学 活 性三 、 刺 激 造 血1.主 要 作 用 于 造 血 干 细 胞 和 祖 细 胞 的 细 胞 因 子 ： IL-3,SCF。四 、 促 进 凋 亡 ， 直 接 杀 伤 靶 细 胞 IL-2可 诱 导 活 化 T淋 巴 细 胞 凋 亡 ； TNF可 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡2.主 要 作 用 于 髓 样 祖 细 胞 和 髓 系 细 胞 的 细 胞 因 子 ： GM-CSF,G-CSF,M-CSF。3.主 要 作 用 于 淋 巴 样 干 细 胞 的 细 胞 因 子 ： IL-7。4.作 用 于 单 个 谱 系 的 细 胞 因 子 ： EPO,TPO,IL-11,IL-15。五 、 促 进 创 伤 的 修 复 第 四 节 细 胞 因 子 受 体细 胞 因 子 受 体（ 跨 膜 糖 蛋 白 ） 膜 外 区 （ 细 胞 因 子 结 合 区 ）跨 膜 区 （ 富 含 疏 水 性 氨 基 酸 区 ）胞 质 区 （ 信 号 转 导 区 ） 细 胞 因 子 通 过 结 合 细 胞 上 相 应 受 体 而 发挥 生 物 学 作 用 。 第 四 节 细 胞 因 子 受 体（ 一 ） 细 胞 因 子 受 体 分 类 根 据 膜 外 区 结 构 特 征 分 5类 1.免 疫 球 蛋 白 超 家 族 (IgSF) (1) 结 构 特 点 ： 膜 外 区 具 有 免 疫 球 蛋 白 样 功 能 区 。 (2) 成 员 包 括 ： IL-1、 IL-6、 M-CSF、 SCF的 受 体 。 第 四 节 细 胞 因 子 受 体2. 类 细 胞 因 子 受 体 家 族 (造 血 因 子 受 体 家 族 ) （ 1） 结 构 特 点 ： 膜 外 区 近 氨 基 端 有 二 个 不 连 续 保 守 半 胱 氨 酸 残 基 （ C） ， 其 羧 基 端 存 在 Trp-Ser-X-Trp-Ser（ WSXWS， X代 表 任 一 氨 基 酸 ） 残 基 序 列 。（ 2） 成 员 包 括 IL-2、 IL-3、 IL-4、 IL-5、 IL-6 、 IL-7、 IL-9、 IL-11、 IL-13、 IL-15、 GM-CSF、 G-CSF的 受 体 等 。 第 四 节 细 胞 因 子 受 体3. 型 细 胞 因 子 受 体 家 族 (干 扰 素 受 体 家 族 )（ 1） 结 构 特 点 ： 膜 外 区 近 氨 基 端 含 有 四 个 不 连 续 保 守 半 胱 氨 酸 残 基 。（ 2） 成 员 包 括 ： I 型 、 II型 IFN的 受 体 。4.肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 家 族 （ 1） 结 构 特 点 ： 膜 外 区 富 含 半 胱 氨 酸 基 序 。 （ 2） 成 员 包 括 ： TNF受 体 、 NGF受 体 、 Fas蛋 白 及 CD40分 子 。 第 四 节 细 胞 因 子 受 体5.趋 化 因 子 家 族 受 体 (G蛋 白 偶 联 受 体 家 族 ) （ 1） 结 构 特 点 ： 含 有 7个 疏 水 性 跨 膜 区 ( -螺 旋 结 构 )， 胞 质 区 与 G蛋 白 (结 合 GTP的 蛋 白 )结 合 ， 将 信 号 转 导 入 细 胞 内 部 。 （ 2） 成 员 包 括 ： CXCR - 结 合 CXC型 趋 化 因 子 （ 如 IL- 8） CCR - 结 合 CC型 趋 化 因 子 （ 如 MCP-1） 。 第 四 节 细 胞 因 子 受 体 第 四 节 细 胞 因 子 受 体（ 二 ） 可 溶 型 CKR和 CKR拮 抗 剂 1.可 溶 型 CKR（ 1） 存 在 ： 血 清 、 尿 液 等 体 液 。（ 2） 可 能 作 用 ： A.与 膜 受 体 竞 争 结 合 细 胞 因 子 ， 抑 制 细 胞 因 子 的 作 用 。B.与 细 胞 因 子 结 合 , 转 运 至 机 体 相 关 部 位 ， 增 加 局 部 细 胞 因 子 的 浓 度 ， 发 挥 其 生 物 学 作 用 。 2.CKR拮 抗 剂 （ 天 然 存 在 ）作 用 ： 抑 制 细 胞 因 子 与 相 应 受 体 的 结 合 从 而 干 扰 机 体 的 免 疫 功 能 。如 ： IL-1受 体 拮 抗 剂 （ IL-1Ra） 结 合 IL-1R而 抑 制 IL-1的 活性 ； 痘 病 毒 产 生 的 TNF和 IL-1结 合 蛋 白 抑 制 和 消 除 TNF和 IL- 1的 致 炎 症 作 用 。 第 五 节 细 胞 因 子 与 临 床（ 一 ） 细 胞 因 子 与 疾 病 的 发 生1.细 胞 因 子 与 炎 症促 进 炎 性 细 胞 渗 出 与 趋 化 ： IL-1、 6、 8及 TNF- 。 活 化 炎 性 细 胞 ： IL-1、 TNF- 、 IFN- 、 GM-CSF等 。 致 热 并 参 与 炎 症 病 理 性 损 害 ： IL-1、 TNF- 、 IL-6。2.细 胞 因 子 与 肿 瘤 抗 肿 瘤 作 用 ： TNF- 与 TNF- 杀 瘤 ， IFN、 IL-4、 SM 抑 瘤 ， IL-2、 IL-1、 IFN- 诱 导 NK、 CTL细 胞 杀 瘤 。 促 肿 瘤 作 用 ： 细 胞 因 子 及 相 关 的 胞 内 信 号 系 统 紊 乱 可 能 参 与 细 胞 癌 变 。 第 五 节 细 胞 因 子 与 临 床3.细 胞 因 子 与 移 植 排 斥 反 应 ： IL-1、 IL-2、 TNF- 、 IFN- 、 IL-6等 细 胞 因 子 升 高 加 剧排 斥 反 应 。4.细 胞 因 子 与 免 疫 性 疾 病 ： u自 身 免 疫 病 ： 某 些 细 胞 因 子 参 与 自 身 免 疫 病 的 发 生 。 u超 敏 反 应 ： IL-4、 IL-5、 IL-6和 IL-13可 促 进 IgE生 成 及 增 强 活 性 。 u免 疫 缺 陷 病 ： 细 胞 因 子 及 受 体 链 基 因 突 变 会 引 起 免 疫 缺 陷 。 第 五 节 细 胞 因 子 与 临 床5.细 胞 因 子 风 暴 （ cytokine storm） ： 是 指 由 于 机 体 感 染 微 生 物 后 引 起 体 液 中 多 种 细 胞 因 子 如TNF- 、 IL-1、 IL-6、 IL-12、 IFN- 、 IFN- 、 IFN- 、MCP-1和 IL-8等 迅 速 大 量 产 生 的 现 象 。 细 胞 因 子 风 暴 也 是 引 起 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 （ ARDS） 和 多器 官 衰 竭 的 重 要 原 因 。 第 五 节 细 胞 因 子 与 临 床（ 二 ） 细 胞 因 子 及 其 相 关 生 物 制 品 n 细 胞 因 子 有 广 泛 的 生 物 学 作 用 ,是 重 要 的 生 物 应 答调 节 剂 (biological response modifier,BRM),用 于 治疗 某 些 疾 病 。n 国 外 已 批 准 用 于 临 床 的 细 胞 因 子 基 因 产 品 有 ：EPO, IFN, G-CSF, GM-CSF, IL-2, IL-11等 。 本 章 小 结1. 掌 握 细 胞 因 子 概 念 、 分 类 、 特 点 ；2. 熟 悉 白 细 胞 介 素 、 干 扰 素 的 定 义 ， 主 要 细 胞 因 子 的 生 物 学 活 性 ； 3. 了 解 细 胞 因 子 受 体 的 结 构 、 意 义 ， 细 胞 因 子 的 临 床 应 用 。 Thank You!