心力衰竭心肌能量代谢-白玲上海

西安交通大学医学院第一附属医院白玲 任 何 减 少 能 量 消 耗 的 心 力 衰 竭 疗 法 ， 如 受 体 阻 滞 剂 ，ACEI， ARB均 可 以 改 善 心 衰 患 者 的 预 后 。增 加 能 量 消 耗 的 药 物 ， 如 正 性 肌 力 药 物 ， 则 增 加 心 衰 的死 亡 率 。“衰 竭 的 心 脏 是 一 台 缺 乏 燃 料 的 发 动 机 ” 能 量 缺 乏 可 能 是 心 衰 的 重 要 发 病 机 制 Neubauer S. N Engl J Med, 2007, 356:1140-1151. 心 肌 能 量 代 谢 受 到 关 注 的 主 要 原 因 主 要 内 容 心 脏 是 一 个 高 耗 能 的 器 官正常心脏u搏 动 约 10 万 次 ； 泵 出 10 吨 左右 的 血 液u 300 mg ATP (每 次 搏 动 )u每 天 消 耗 30 kgATP ； 1年 为 11 000 kg ATP； 一 生 约 为 880 000 kg ATP 成人心脏能量来源60-70%脂 肪 酸 代 谢30-40%葡 萄 糖 代 谢乙 酰 CoA三 羧 酸 循 环胚 胎 时 心 脏 的 能 量 代 谢 以 葡 萄 糖 代 谢 为 主 心 肌 线 粒 体ATP 心肌能量代谢途径示意图 1.项志敏. 中国循环杂志. 2001;16(4):310-311. 2.李佳蓓，心血管康复医学杂志. 2009;18(1):85-88. 3.庄海舟等. 心血管病学进展. 2004;25(6):466-470. 4 .Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med. 2 0 0 7 ;3 5 6 (1 1 ):1 1 4 0 -5 1 . 5能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275. 正 常 心 肌 的 能 量 代 谢 过 程 （ 一 ） ： 底 物 的 利 用 丙 酮 酸葡 萄 糖 脂 肪 酸糖 酵 解 脂 酰 CoA合 成 酶乙 酰 CoA丙 酮 酸 脱 氢 酶（ PDH）有 氧 状 态 脂 酰 CoA脂 酰 CoA-氧 化三 羧 酸循 环 CO2 + NADHMitochondriacytoplasmBlood 肉 毒 脂 酰 转 移酶 （ CPT） 葡 萄 糖 游 离 脂 肪 酸能 量 (ATP)丙 酮 酸正 常 的 心 肌 能 量 代 谢乳 酸 有氧氧化 有氧氧化 产 能 途 径 无 氧 糖 酵 解 葡 萄 糖 有 氧 氧 化 脂 肪 酸 有 氧 氧 化(以 软 脂 酸 为 例 )产 能 比 例 1-3% 30-40% 60-70%ATP/O2 - 6.3 5.6糖 酵 解 正 常 心 肌 的 能 量 代 谢 过 程 （ 二 ） ： 氧 化 磷 酸 化线 粒 体 外 膜线 粒 体 内 膜 QH+ H+ H+ O2H 2O H+ ATP合 酶ADP + Pi ATPNADH H NAD FADH2FAD三 羧 酸 循 环游 离 脂 肪 酸 氧 化 Mitochondria 正 常 心 肌 的 能 量 代 谢 过 程 （ 三 ） ： ATP的 转 移 和 利 用 心 脏 收 缩肌酸激酶能量穿梭机 制 MitochondriacytoplasmATP ADP +线 粒 体肌 酸 激 酶+ 肌 酸 （ Cr） 磷 酸 肌 酸 （ PCr）肌 纤 维肌 酸 激 酶 ADP + 磷 酸 肌 酸 （ PCr）+ 肌 酸 （ Cr）ATP 正 常 心 肌 能 量 代 谢 受 不 同 因 素 调 节 不 同 途 径 的 代 谢 率 是 由 动 脉 底 物 的 浓 度 、 激 素 、 冠 脉 流 量 、收 缩 力 的 状 态 以 及 营 养 状 况 所 决 定 。心 肌 能 量 代 谢 受 发 育 、 饮 食 、 病 生 状 态 等 的 动 力 调 节 。 Huss JM, Kelly DP. Circulation research, 2004, 95:568-578. 主 要 内 容 心 肌 代 谢 重 构 （ metabolic remodeling）2004年 ， Van Bilsen 等 提 出 心 肌 代 谢 重 构 的 概 念 。 由 心 肌 细 胞 糖 类 和 脂 肪 等 物 质 代 谢 紊 乱 引 起 心 脏 能 量 代谢 途 径 改 变 ， 导 致 细 胞 结 构 和 功 能 异 常 的 现 象 。线 粒 体 机 能 障 碍 心 肌 高 能 磷 酸 盐 减 少 主 要 表 现 ： 心 脏 底 物 利 用 变 化 Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226 慢 性 心 力 衰 竭 代 谢 重 构1.营 养 物 质 的 摄取 及 利 用2.氧 化 磷 酸 化 ，通 过 呼 吸 链 产 生ATP3.ATP的 转 运 及利 用 Pcr 、Pcr/ATP ATP 、 ADP脂 肪 酸 代 谢 葡 萄 糖 代 谢 ？ 脂 肪 酸 氧 化 作 用 受 损 ， 主 要 的 心 肌 能 量 来 源 从 脂 肪 酸 氧 化 变 为 糖 酵 解 。 重 构 过 程 至 失 代 偿 状 态 ， 心 肌 能 量 缺乏 。 Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.1 心 肌 底 物 利 用 变 化衰 竭 心 肌 的 能 量 代 谢 FFA氧 化 率 正 常 或 增 加 ， 葡 萄 糖 摄 取 和 糖 酵 解 可 能 加 速 ， 心 肌 细 胞 处 于 代 偿 状 态 。 心 衰 早 期 心 衰 晚 期 ATP产 生2 氧 化 磷 酸 化 受 损线 粒 体 结 构 、 数 量 改 变 电 子 传 递 链 活 性 降 低 ATP合 酶 效 能 降 低 解 偶 联 蛋 白 表 达 增 强 v Ide T, et al. Circ Res, 2001, 88:529-35.v Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55.v Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.衰 竭 心 肌 的 能 量 代 谢 3 ATP 转 移 和 利 用 受 损 线 粒 体 内 膜 ANT蛋 白 表 达 下 降 cytoplasmATP ADP +线 粒 体肌 酸 激 酶+ 肌 酸 （ Cr） 磷 酸 肌 酸 （ PCr）衰 竭 心 肌 的 能 量 代 谢 X 庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470 n线粒体内氧化磷酸化产生的能量，是源源不断转运到心肌，并以磷酸肌酸（ PCr ）的形式储存。磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降3070）, 使ATP代谢发生紊乱。 能 量 储 备 指 数 PCr/ ATP比 值 降 低转 运 到 心 脏 的 能 量 消 耗 心 肌 细 胞ATPADP 肌 酸磷 酸 ATP游 离磷 酸 ADP 收 缩线 粒 体 3 ATP 转 移 和 利 用 受 损 Braunwald s Heart Disease, 8ed 2008能 量 饥 饿 与 心 肌 细 胞 坏 死 密 切 相 关 Braunwalds Heart Disease, 8th ed, P558 左 室 重 构 进 行 性 扩 张凋 亡 坏 死心 肌 牵 拉不 良 适 应 性肥 厚 生 长 因 子 细 胞 外 基 质变 性ATP合 成 减少能 耗 增 加能 量 饥 饿 探 索 心 力 衰 竭 进 程 中 心 肌 代 谢 代 偿 和 失 代 偿的 关 键 调 节 物 质 成 为 心 力 衰 竭 研 究 的 热 点 心 衰 的 不 同 时 期 心 肌 能 量 代 谢 的 改 变 并 不 完 全 相 同。 代 偿 性 心 肌 代 谢 改 变 是 维 持 受 损 心 肌 功 能 的 重 要 方式 。 在 心 力 衰 竭 进 展 过 程 中 往 往 是 由 于 心 肌 代 谢 失 代 偿或 代 偿 不 良 所 致 。 Schematic of the experimental strategies Aortic Banding Models hypertrophy 正常心肌超微结构肥厚心肌超微结构药物干预超微结构正 常 组 心 肌 细 胞 线 粒 体 丰 富 ， 形 态 正 常 ， 嵴 可 见 ， 外膜 清 晰 。透 射 电 镜 下 心 肌 细 胞 线 粒 体 超 微 结 构 变 化代 偿 性 肥 厚 组 线 粒 体 异 常 ， 大 小 不 均 匀 ， 包 膜 模 糊 ，多 数 线 粒 体 嵴 排 列 紊 乱 ， 部 分 线 粒 体 呈 空 泡 化 。改 善 心 肌 代 谢 药 物 治 疗 组 线 粒 体 丰 富 ， 大 小 均 匀 ，包 膜 和 嵴 渐 清 晰 ， 空 泡 化 现 象 得 以 改 善 。 提 示 ： 心 肌 代 谢 药 物 干 预 后 稳 定 线 粒 体 结 构 ， 改 善 线 粒 体 功 能 ， 从 而 补 充 心 肌 能 量 供 应 Results-Proteins identified by MALDI-TOF差 异 表 达 的 蛋 白质 经 质 谱 鉴 定 ，共 确 定 3 6 个 蛋 白质 ， 主 要 是 参 与能 量 代 谢 和 氧 化应 激 反 应 的 蛋 白质 （ 酶 ） 。 Heart failure Qi-Li心 力 衰 竭 治 疗 的 新 靶 点 能 量 代 谢双 向 电 泳 结 果 ： 有 一 半 与 能 量 代 谢 相 关 。 其 中 两 个 蛋 白 长 链 乙 酰 辅 酶 A脱 氢 酶 和缩 醛 酶 A的 表 达 在 心 衰 组 显 著 降 低 ， 表 明 在 心 力 衰 竭 时 脂 肪 酸 的 氧 化 和 三 羧 酸循 环 过 程 减 弱 。 西 安 交 通 大 学 一 附 院 马 爱 群 教 授 心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少 能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275. 心 力 衰 竭 患 者 心 肌 线 粒 体 脱 氧 核 糖核 酸 损 伤 与 衰 竭 心 肌 线 粒 体 酶 活 性的 关 系 袁 祖 贻 ; 刘 治 全 ; 马 爱 群 ; 杨鼎 颐 中 国 循 环 杂 志 2000.10.24; 15(5): 285-286慢 性 心 力 衰 竭 患 者 淋 巴 细 胞 线 粒体 膜 磷 脂 细 胞 化 学 定 位 研 究 马 爱群 刘 治 全 中 华 心 血 管 病 杂 志 中 华 心 血 管 病 杂 志 1994年 第22卷 第 4期 能 量 代 谢 障 碍 的 对 心 脏 的 影 响1 、 葡 萄 糖 能 被 氧 化 ， 这 种 能 量 代 偿 由 于 效 率 低 下 就 不 能 满 足 心 脏 的做 功 需 要 。2 、 心 衰 时 交 感 激 活 ， 脂 肪 动 员 ， 血 中 脂 肪 酸 浓 度 升 高 但 心 肌 细 胞 对脂 肪 酸 摄 取 和 利 用 下 降 ， 将 导 致 脂 肪 酸 浓 度 进 一 步 升 高 ， 研 究 已 经 证实 升 高 的 脂 肪 酸 浓 度 将 进 一 步 恶 化 受 损 的 心 功 能 。3 、 心 肌 能 量 缺 乏 使 得 自 由 基 增 加 ， 脂 质 过 氧 化 物 改 变 细 胞 膜 的 通 透性 ； 加 速 心 肌 细 胞 凋 亡 、 加 重 心 衰 。 这 些 代 谢 模 式 转 变 的 负 效 应 成 为 促 进 心 衰 进 展 的 主 要 原 因 ， 最 终 形 成 心 肌 肥 厚 -能 量 代 谢 障 碍 -心 力 衰 竭 的 恶 性 循 环 ， 进 一 步 损 害 心 功 能 。 产 能 途 径 无 氧 糖 酵解 葡 萄 糖 有 氧 氧化 脂 肪 酸 有 氧 氧 化(以 软 脂 酸 为 例 )产 能 比 例 1-3% 30-40% 60-70%ATP/O2 - 6.3 5.6葡 萄 糖 有 氧 氧 化 是 一 个 更 高 效 的 产 能 途 径 ， 即 产 生 同 样 多 的 能 量 ， 葡 萄 糖 比 脂 肪酸 少 消 耗 10-15%的 氧 气 ， 这 对 于 缺 血 缺 氧 的 心 脏 而 言 是 十 分 珍 贵 的 。底 物 改 变 对 心 脏 能 量 代 谢 的 影 响在 这 种 转 变 在 缺 氧 状 态 可 以 部 分 代 偿 心 肌 的 能 量 需 要 ， 维 持 心 功 能 ； 在 重构 过 程 发 展 至 失 代 偿 期 时 ， 这 种 能 量 代 偿 由 于 效 率 低 下 就 不 能 满 足 心 脏 的做 功 需 要 (1摩 尔 葡 萄 糖 32-36摩 尔 ATP ； 而 1摩 尔 脂 肪 酸 106摩 尔ATP )。 The energy yield from a gram of fatty acids is approximately 9 Kcal (39 kJ), compared to 4 Kcal/g (17 kJ/g) for carbohydrates. 产 能 途 径 无 氧 糖 酵解 葡 萄 糖 有 氧 氧化 脂 肪 酸 有 氧 氧 化(以 软 脂 酸 为 例 )产 能 比 例 1-3% 30-40% 60-70%ATP/O2 - 6.3 5.6底 物 改 变 对 心 脏 能 量 代 谢 的 影 响脂 肪 酸 之 所 以 被 优 先 利 用 可 能 的 机 制 有 ： 脂 肪 酸 氧 化 过 程 中 产 生 大 量 柠 檬 酸 ， 柠 檬 酸 抑 制 糖 酵 解 途 径 主 要 限 速酶 的 活 性 ； 脂 肪 酸 和 葡 萄 糖 氧 化 都 生 成 中 间 物 乙 酰 辅 酶 A， 竞 争 进 入 三 羧 酸 循 环 ； 脂 肪 酸 氧 化 时 抑 制 心 肌 细 胞 摄 取 葡 萄 糖 ； 过 量 的 乙 酰 辅 酶 A也 能 抑 制 丙 酮 酸 的 氧 化 脱 羧 反 应 底 物 改 变 对 心 脏 能 量 代 谢 的 影 响供 能 的 效 率脂 肪 酸 （ 动 员 ， 利用 ）糖 酵 解 乳 酸 生 成 细 胞 内 酸 中 毒 心 力 衰 竭 -能量 代 谢 障 碍 -心 力 衰 竭 的 恶性 循 环 ， 进 一步 损 害 心 功 能 。 临 床 检 测 心 力 衰 竭 患 者 心 脏 能 量 代 谢 的变 化 和 评 判 变 化 程 度 极 为 重 要 Neubauer, S. et al. Circulation 1997;96:2190-2196 Kaplan-Meier life-table analysis for total mortality and mortality from cardiovascular causes of DCM phosphocreatine/ATPNYHA class LVEF Myocardial Creatine Concentration in Various NYHA class and LVEF NAKAE I et al. Circ J 2 0 0 5 ; 6 9 : 7 1 1 7 1 6 彩 色 多 普 勒 超 声 诊 断 评 估 左 心 室 负 荷 及 心肌 能 量 消 耗MEE(Myocardial Energy Expenditure) MEE（ cal/min） = 左 心 室 收 缩 末 圆 周 室 壁 应 力(circumferential end-systolic wall stress, cESS, kdyn/cm2) 射 血 时 间( LVET, s) 左 室 每 搏 输 出 量 (LVSV, ml) 心率 4.2 10-4 = MEE(cal/systole) 心 率 Am Heart J 2003; 145:1071-1077Metabolism 1996;45:1487-92 不 同 NYHA心 功 能 组 间 MEE相 关 指 标 比 较组 别 CRP (mg/L) NT-proBNP(pg/ml) l0g NT-proBNP LVEF(%) cESS(kdyne/cm3) LVET(ms) LVSV（ ml） MEE/sys(cal/sys) 心 率 MEE/min (cal/min)对 照 组(n =30) 2.43 1.01 151.9 2.03 0.38 64.24 6.42 136.39 31.55 266.3 33.4 71.01 22.53 1.07 0.41 73.40 14.03 78.09 31.37(n =26) 7.50 5.30 b 802 2.84 0.37 b 63.63 8.68 127.43 35.19 271.0 34.6 76.97 22.32 1.13 0.52 68.96 11.01 76.62 33.07(n =42) 9.95 6.79 b e 2154 3.31 0.51 b d f 44.39 9.78 b d f 195.92 76.37 b d f 254.1 33.9 69.80 25.01 1.41 0.67 a e 80.55 14.42 d 110.60 50.79 b d f(n =31) 16.36 11.16 b d 7800 3.73 0.41 b d 32.97 9.55 b d 274.02 73.45 b d 245.1 36.8 c 67.03 23.75 1.86 0.73 b d 84.00 10.66 a d 155.88 60.83 b dP值(n =129) 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.453 0.01 0.01 0.01注 ： 与 对 照 组 比 较 ： a P0.05， b P0.01； 与 比 较 ， c P0.05， d P0.01； 与 比 较 ， e P0.05， f P 420 万危险人群庞大 高血压 2 亿 心肌梗死 200 万 糖尿病 9000 万 肥胖 6000 万 Fang J, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:428341 st： 主 要 诊 断 为 心 衰 的 患 者 ； 2 nd： 附 加 诊 断 为 心 衰 的 患 者 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases 1009080706050403020100生存率 (%) 心 衰 诊 断 后 时 间 （ 年 ） 女 性男 性0 2 4 6 8 1 0 调节过度激活的神经内分泌活性B-受体阻断剂ACEIAT1拮抗药醛固酮拮抗药改善临床症状强心药物利尿+扩血管药物改善水肿洋地黄利尿药 心循环模式心肾模式 神经内分泌综合调控模式传统治疗的基础 减轻心脏负荷 调节神经内分泌 根据慢性心功能不全发生发展不同阶段推荐的常用治疗药物Stage A 高危人群 无症状 Stage B 结构性心 脏病 无症状 Stage C 结构性心 脏病 先前或目 前症状 Stage D 难治疗症状需要特性干预 临终关怀 减少风险因素，患者及家属教育治疗高血压、糖尿病和血脂异常；某些患者服用ACEI或ARB所有患者均服用ACEI或ARB;挑选患者服用受体阻滞剂所有患者均服用ACEI和受体阻滞剂食用钠盐的限制，利尿剂和地高辛如呈现束支性传导阻滞，需进行心脏再同步治疗.血管重建，二尖瓣手术考虑多学科综合治疗醛固酮拮抗剂，奈西立肽正性肌力药 心室辅助装置，移植 Jessup M, et al. N Engl J Med 2003;348:2007-18. 心衰患者即使接受严格规范治疗 1年死亡率仍高达40% 是否存在更大的改善空间？ Cowie MR, et al. Heart 2000;83:505510 确诊后的时间（月）患者例数 累积生存率(%) 220例新发心衰患者， 从被确诊开始进行规范治疗，随访时间为24个月，观察指标是患者生存率100908070605040 220 166 152 126 102 74 49 25 110 3 6 9 12 15 18 21 248 1 %7 5 % 7 0 % 6 2 % 5 7 % n 慢性心功能不全的流行病学及传统治疗n 心力衰竭能量代谢治疗 减 轻 症 状 ， 改 善 左 室 功 能 ，提 高 生 活 质 量 ， 降 低 死 亡 率 Circulation, 2 0 0 4 能量代谢治疗的概念 能量代谢治疗是在不改变心率、血压和血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量，满足细胞完整性。 与传统的治疗方法不同，其主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响。是对传统治疗的补充与完善，优化治疗心力衰竭症状、预后。 In contrast to classic hemodynamic agents, metabolic agents have no direct hemodynamic, inotropic, or chronotropic effect and are expected to directly interfere with cardiac energy metabolism. Metabolic modulation in heart failure is a promising concept in the treatment in heart failure. This class of drugs enables the heart to function more efficiently by producing more ATP per oxygen that is crucial in an energy-starved state such as heart failure. 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s1 9 2 9 年 ， Drury和Szent-Gyorgyi描 述了 腺 苷 类 物 质 在心 脏 和 血 管 中 的潜 在 应 用 1 9 6 2 年 ， 极 化 液首 次 被 用 于 治 疗AMI l 7 0 年 代 初 ， 发 现 辅 酶 Q1 0可 能 具 有 心 脏 保 护 作 用l1 9 7 8 年 ， 曲 美 他 嗪 上 市 ，用 于 心 绞 痛 发 作 的 预 防 性治 疗l 7 0 年 代 ,磷 酸 肌 酸 哌 克 昔林 可 能 具 有 心 肌 保 护 作 用 l 2 0 0 6 年 ， 雷 诺 嗪上 市 ， 用 于 治 疗 慢性 稳 定 性 心 绞 痛l 1 9 8 5 年 ， 左卡 尼 汀 被 证 实可 能 改 善 心 绞痛 发 作 频 率 l 1 9 9 2 年 ，发 现 核 糖 可能 与 CAD患者 的 缺 血 耐受 性 有 关l 动 物 实 验证 实 ， 谷 氨酸 和 天 冬 氨酸 可 影 响 梗死 后 心 脏 功能Eur Heart J Supplements ,1 9 9 9 , (1 ) :2 9 Heart J ,1 9 9 9 , ( suppl 1 ) :2 2Eur Heart J ,1 9 9 9 ,1 (suppl 0 ) :1Current Pharmaceutical Design, 2 0 0 9 , 1 5 , 8 4 1 -8 4 9 三大类 能量代谢治疗药物 曲 美 他 嗪 抑 制 脂 肪 酸 的 氧 化 ,进 而 活 化 PDH,增 加 葡 萄 糖 氧 化 。 伴 缺 血 的 CHF患 者 随 访 13月 不 伴 缺 血 的 CHF患 者 随 访 13月Fragasso G, et al. J Am Coll Cardiol, 2 0 0 6 , 4 8 : 9 9 2 -9 9 8 . 心 肌 代 谢 疗 法 底 物 的 调 节增 加 葡 萄 糖 氧 化 ： 曲 美 他 嗪 常 规 治 疗 常 规 +曲 美 他 嗪0204060 治 疗 前治 疗 后左室射血分数 常 规 治 疗 常 规 +曲 美 他 嗪0204060 治 疗 前治 疗 后左室射血分数 JACC公 布 2012最 新 Meta分 析 -曲 美 他 嗪 有 效 改 善 左 心 功 能 不 全 J Am Coll Cardiol 2 0 1 2 ;5 9 :9 1 3 2 2 入 选 1 6 项 随 机 对 照 研 究 ， 共 8 8 4 例 慢 性 心 力 衰 竭 患 者荟 萃 分 析 由 教 授 牵 头 ， 旨 在 评 价 联 合 曲 美 他 嗪 优 化 慢 性 心 力 衰 竭治 疗 (CHF)的 作 用 曲 美 他 嗪 是 优 化 CHF治 疗 的 新 选 择CHF 患 者 联 合 曲 美 他 嗪 治疗 不 仅 能 够 改 善 临 床 症 状 及 左 室结 构 和 功 能 ， 提 示 曲 美 他 嗪 可 作为 CHF 的 辅 助 治 疗 药 物 .“ L-卡 尼 汀 是 脂 肪 酸 代 谢 的 必 需 辅 助 因 子 ， 它 能 将 心 肌 细 胞 胞 浆 中 堆积 的 FFA转 入 线 粒 体 ， 促 进 心 肌 由 CHF时 的 无 氧 糖 酵 解 重 新 回 到 脂 肪 酸氧 化 ， 使 心 肌 能 量 代 谢 恢 复 正 常 。 心 肌 代 谢 疗 法 底 物 的 调 节促 进 脂 肪 酸 氧 化 ： L-卡 尼 丁心 力 衰 竭 脂 肪 酸 -氧 化 障 碍 游 离 脂 肪 酸 增 多能 量 产 生 障 碍脂 肪 酸 代 谢 产 物 堆 积 辅 酶 Q10是 呼 吸 链 重 要 组 成 部 分 ， 它 不 但 是 电 子 传递 链 枢 纽 而 且 在 调 节 线 粒 体 的 氧 化 应 激 上 。 心 衰 病 人补 充 辅 酶 Q10可 能 增 加 ATP合 成 ， 对 心 肌 有 保 护 作 用 。 心 肌 代 谢 疗 法 底 物 的 调 节增 强 呼 吸 链 功 能 ： 辅 酶 Q10 心肌能量缺乏 自由基增加 庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470 1 2 3脂质过氧化物改变细胞膜的通透性及细胞内外环境成分自由基是导致心肌损伤的因子之一，攻击肌细胞膜，生成对细胞有毒性作用的过氧化物 加速心肌细胞凋亡 加重心衰 1.Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med. 2007;356(11):1140-51.2.李伟静. 生物技术通讯，2007,18(5)：882-884. M 3enke T, Gille G, Reber F, et al. Biofactors. 2003;18:65-72. 线粒体基质Q 10传递氢给自由基，清除氧自由基减少氧自由基对细胞膜的损伤，保护心肌细胞 Q10传递电子给CytC，从而促成ATP合成 恢复心肌能量，减少钙离子流失，维持钙离子通道稳定，稳定心肌细胞 辅 酶 Q10在 身 体 中 自 然 生 成 ， 辅 酶 Q10在 线 粒 体 中 作 为 电 子 的 携 带 者 ，生 产 能 量 而 且 是 强 抗 氧 化 剂 。 它 也 是 唯 一 人 类 自 己 身 体 中 能 产 生 的 抗氧 化 剂 . 一 项 改 善 心 衰 患 者 生 存 率 的 新 方 案随 机 双 盲 实 验 证 实辅 酶 Q10可 以 减 半 心 血 管 死 亡 事 件 的 发 生 420例 严 重 心 力 衰 竭 （ NYHA 或 级 ）患 者 随 机 分 组辅 酶 Q10组 安 慰 剂 组Q-SYMBIO研 究参 与 中 心 ： 丹麦 、 瑞 典 、 奥地 利 、 斯 洛 伐克 、 波 兰 、 匈牙 利 、 印 度 、马 来 西 亚 和 澳大 利 亚 主 要 终 点 ： 首 次 发 生 主 要 心 血 管 不 良 事 件(MACE)的 时 间注 ： MACE包 括 由 于 心 脏 衰 竭 恶 化 、 心 血 管 死 亡 、 紧 急 心 脏 移 植和 机 械 循 环 支 持 而 发 生 的 意 外 住 院 治 疗 。随 访 时 间 为 2年 *风 险 比 =2; p=0.003* *风 险 比 =2.1; p=0.01* * 长 期 服用 辅 酶Q10 显著 降 低极 低 的 不 良 反 应 发 生 率 LOGO HMG-CoA甲 酸 戊 酸异 戊 烯 焦 磷 酸焦 磷 酸 法 呢 酯 辅 酶 Q 1 0 (CoQ1 0 )多 醇 胆 固 醇鲨 烯 HMG CoA还 原 酶 HMG CoA还 原 酶 抑 制 剂乙 酰 辅 酶 A+胆 固 醇 合 成 途 径 和 他 汀 类 药 物 的 作 用 位 点 LOGO* De Pinieux G, et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol 1 9 9 6 , 4 2 :3 3 3 -3 3 7 高 胆 固 醇 血 症 患 者 (2 1 岁 -7 6 岁 ， n=8 0 ） 4 0 名 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 ， 2 0 名 接 受 贝 特类 药 物 ， 2 0 名 没 有 药 物 治 疗 ， 2 0 名 健 康 对照 者 入 住 及 试 验 一 周 后 采 集 血 样 辛 伐 他 汀 (n=4 0 )贝 特 类 (n=2 0 )未 治 疗 患 者 (n=2 0 )健 康 对 照 者 (n=2 0 )辛 伐 他 汀 贝 特 类 未 治 疗 组 健 康 对 照 组 e P0 .0 5 vs 未 治 疗 组 h P0 .0 5 vs 健 康 对 照 组 他 汀 药 物 组 患 者 的 辅 酶 Q1 0 水 平 显 著 低 于 健 康 对 照 组Mg l-1 0 .7 5 e 0 .9 1 h 0 .9 5 h 0 .9 6 Mortensen说 ： 用 他 汀 类 药 物 治 疗 的 缺 血性 心 脏 病 患 者 同 样 会 从 辅 酶 Q10的补 充 中 获 利 。 他 汀 类 可 以 用 于 缺 血 性 心 衰 患 者 ， 但 是 这 些 药 物 同 样 也封 锁 了 辅 酶 Q10的 合 成 ， 这 更 加 速 了 心 力 衰 竭 时 辅 酶 Q10缺 乏 。 他 汀 类 药 物 削 弱 辅 酶 Q10并 且 使 辅 酶 Q10防 止 LDL氧 化 作用 减 弱 。 磷 酸 肌 酸 （ Pcr） 是 心 肌 代 谢 中 一 种 主 要 供 能 物 质 ，它 参 与 了 心 肌 的 能 量 代 谢 ， 运 输 和 分 布 过 程 ， 对 心 肌 有保 护 作 用 。 心 肌 代 谢 疗 法 底 物 的 调 节补 充 磷 酸 肌 酸 增 加 线 粒 体 生 物 合 成 NRF(核 呼 吸 因 子 )PGC-1 -PPAR 线 粒 体 生 物 合 成 。 此 二 者 是 调 控 心 肌 脂 肪 酸 分 解 和 线 粒 体 供 能 的 枢 纽 心 肌 代 谢 疗 法 底 物 的 调 节 代 谢 重 构 在 心 衰 治 疗 中 的 手 段 拮 抗 神 经 体 液 ： 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (ACEI) 、 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 、 -受 体 阻 滞 剂心 衰 缺 能 -调 节 ： 1） 增 加 葡 萄 糖 氧 化 ： 曲 美 他 嗪 （ Trimetazidine,TMZ) 2） 促 进 脂 肪 酸 氧 化 ： L-卡 尼 丁 (L-carnitine) 3） 增 强 呼 吸 链 功 能 ： 辅 酶 Q10 4） 补 充 磷 酸 肌 酸 5） Potential therapy: promote mitochondria biogenesis 我 们 之 前 的 研 究 显 示 ： 使 用 卡 维 地 洛 阻 断 3受 体 ， 可 上 调 PPAR ， 这 能 通 过 作 用 于 其 靶基 因 及 靶 蛋 白 ， 从 而 改 善 心 肌 代 谢 重 构 。PPAR PPAR 靶 基 因 及 蛋 白 ： 调 控 糖 脂 代 谢 基 因 及 蛋 白改 善 心 肌 代 谢 重 构卡 维 地 洛拮 抗 神 经 体 液 治 疗 对 心 肌 能 量 代 谢 的 调 节 衰 竭 的 心 脏 是 一 台 缺 乏 能 量 的 发 动 机在 2007年 的 新 英 格 兰 医 学 杂 志 中 明 确 指 出 “ 心 脏 有 如 一 匹 虚 弱 且 疲惫 的 马 , 若 能 给 予 其 足 够 的 营 养 , 便 可恢 复 其 精 力 并 长 时 间 工 作 , 即 使 工 作 水 平 有 所 降 低 ” 。能 量 代 谢 调 控慢 性 心 衰 治 疗 的 新 靶 点 传 统 抗心 功 能 不 全 药 物 心 肌 能 量 代 谢 途 径减 轻 心 功 能 不 全 症 状改 善 左心 功 能 提 高 生 存 率 改 善 生活 质 量神 经 -体 液 途 径 心 肌 代 谢 的 争 议 与 思 考 脂 肪 酸 葡 萄 糖心 肌 肥 厚 和 心 衰 时 ， 能 量 代 谢 底 物 改 变 何 种 程 度 是 代 偿 性 的 ，何 种 程 度 是 失 代 偿 性 的 ？脂 肪 酸 氧 化 抑 制 在 何 时 ？ 抑 制 到 什 么 程 度 ?可 以 改 善 心 衰 。心 衰 时 葡 萄 糖 代 谢 可 以 代 偿 脂 肪 酸 氧 化 降 低 的 能 量 不 足 吗 ？心 衰 心 肌 代 谢 心 衰 临 床 医 生 的 选 择 心 力 衰 竭 能 量 代 谢 治 疗 治 疗 的现 状 与 未 来 现 状 未 来衰 竭 心 脏 需 要 能 量 ， 代 谢 治 疗 对 生 存 率 的 益 处 需要 长 期 的 临 床 研 究 来 综 合 评 价 。Q-SYMBIO研 究 谢谢