《原料药G》PPT课件.pptx

原料药GMP(2010)陆海波 2011.3.17 主要内容 原料药的特点与GMP控制范围 新版GMP解读（API） 22021-4-20 起始物料/基本化合物API与药物制剂 2021-4-20 3APIAPI药物制剂原材料不同、加工工艺及生产设备不同化学或生物学反应起始物料多为商业来源往往伴随中间体结构的改变杂质控制多为物理加工或处理原材料质量控制微生物/均一度 原料药GMP控制范围 2021-4-20 4 生产类型 GMP在该生产类型中适用步骤化学合成药 起始物质的生产 起始物质进入反应过程 中间体的生产 分离和纯化 物理过程和包装动物来源的原料药 器官、液体或组织的收集 切片、混合或初始过程 起始物质进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装生物技术发酵、细胞培养 主细胞库和工作细胞库的建立 工作细胞库的维护 细胞培养或发酵 分离和纯化 物理过程和包装GMP的管理要求增加 原料药GMP控制范围 2021-4-20 5 起 始 物 料p 构 成 原 料 药 的 显 著 片 段p 有 确 定 的 化 学 结 构 和 特 征p 有 可 控 的 质 量 标 准起始物料决策树 原料药生产控制要求总体趋势 2021-4-20 6风险可能性控 制程度高中低GMP控制始于使用API起始物料 控制随工艺进行至最终的分离及纯化步骤而递增 控制的程度取决于工艺和生产阶段 主要内容 原料药的特点与GMP控制范围 新版GMP解读（API） 72021-4-20 新版GMP 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 （ 2010年 修 订 ） （ 卫 生 部 令 第 79号 ） 2010年 3月 1日 起 施 行 2021-4-20 8 颁布推进计划 自 2011年 3月 1日 起 ， 凡 新 建 药 品 生 产 企 业 、 药 品 生 产 企 业 新 建 （ 改 、 扩 建 ）车 间 均 应 符 合 新 版 药 品 GMP的 要 求 在 2013年 12月 31日 前 现 有 药 品 生 产 企 业 血 液 制 品 、 疫 苗 、 注 射 剂 等 无 菌 药 品的 生 产 应 达 到 新 版 药 品 GMP要 求 在 2015年 12月 31日 前 其 他 类 别 药 品 的 生 产 均 应 达 到 新 版 药 品 GMP要 求 基本框架 2021-4-20 9 章节比较 2021-4-20 10 章节 基本要求 原料药 生物制品1 总则 范围 范围2 质量管理 厂与设施房 原则3 机构与人员 设备 人员4 厂房与设施 物料 厂房与设备5 设备 验证 动物房与相关事项6 物料与产品 文件 生产管理7 确认与验证 生产管理 质量管理8 文件管理 不合格中间产品或原料药的处理 术语9 生产管理 质量管理 10 质量控制与质量保证 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 11 委托生产与委托检验 术语 12 产品发运与召回 13 自检 14 附则 GMP、指南、Q7AGMP（良好的生产操作）指南做什么如何做最低标准业界水平、推荐做法、方向Q7 A：人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）制定。 适用于原料药 生 产过程无菌前的各种操作（包括用于临床研究的原料药）不同点： Q7 A：原料药起始物料开始加工时 新版GMP：原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致 2021-4-20 11 修订要点与参照体系 修 订 要 点p 强 化 软 件 全 方 位 管 理p 强 化 无 菌 药 品 硬 件 管 理p 融 入 风 险 管 理 思 想 参 照 体 系 p 欧 盟 GMPp WHO GMPp ICH Q7a 2021-4-20 12 核 心 ： 安 全 、 有 效 、 质 量 注 册 的 工 艺 注 册 的 标 准 及 检 验 方 法 注 册 的 原 辅 料 及 来 源 GMP检 查 是 注 册 与 上 市 后 药品 质 量 安 全 的 承 上 启 下 关键 环 节 主要章节章节 基本要求 原料药 生物制品1 总则 范围 范围2 质量管理 厂与设施房 原则3 机构与人员 设备 人员4 厂房与设施 物料 厂房与设备5 设备 验证 动物房与相关事项6 物料与产品 文件 生产管理7 确认与验证 生产管理 质量管理8 文件管理 不合格中间产品或原料药的处理 术语9 生产管理 质量管理 10 质量控制与质量保证 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 11 委托生产与委托检验 术语 12 产品发运与召回 13 自检 14 附则 2021-4-20 13 质量 系统GMP六大系统 2021-4-20 14 设施、设备 物料 包装与标签 生产实验室控制 厂房、设施、设备 第 四 章 厂 房 与 设 施 ； 第 五 章 设 备 包 括 为 保 证 药 品 生 产 所 需 的 物 理 环 境 和 资 源 所 需 的 措 施 及 活 动p 生 产 区 、 仓 储 区 、 质 量 控 制 区 、 辅 助 区 的 建 筑p 设 备 的 设 计 和 安 装 、 维 护 和 维 修 、 清 洁 及 状 态 标 示 、 仪 器 仪 表 的 校 准 p 制 药 用 水 、 空 气 净 化 系 统 （ HVAC)p IQ,OQ,PQp 建 立 常 规 的 维 护 、 维 修 、 校 验 以 及 这 些 活 动 的 维 护 性 文 件2021-4-20 15 厂房与设施 厂 房 的 选 址 、 设 计 、 布 局 、 建 造 、 改 造 和 维 护 应 最 大 限 度 避 免 污 染 、交 叉 污 染 、 混 淆 和 差 错 ， 便 于 清 洁 操 作 和 维 护p 生 产 、 生 活 、 质 量 控 制 、 辅 助 区 合 理 的 布 局 （ 预 防 污 染 ）p 足 够 的 空 间 ， 保 证 设 备 和 工 序 的 有 序 布 置 （ 预 防 混 淆 和 污 染 ） p 人 流 物 流 合 理 （ 预 防 污 染 ）p 进 入 人 员 受 控 （ 生 产 、 仓 储 、 质 控 ）p 空 气 净 化 ， 不 洁 净 区 压 差 不 低 于 10帕 ， 非 无 菌 原 料 药 精 制 操 作 D级p 产 品 有 热 源 或 细 菌 内 毒 素 等 检 验 项 目 的 ， 相 应 的 微 生 物 污 染 控 制 措 施p 产 尘 、 暴 露 等 特 殊 情 况 ： 负 压 、 单 独 区 域 单 独 空 调 及 其 他 措 施p 青 霉 素 等 类 似 产 品 独 立 厂 房 设 施2021-4-20 16 厂房应具有的条件生产区 合 适 的 温 湿 度 （ 基 于 工 艺 、 设 备 ， 兼 顾 人 员 ） 充 足 的 照 明 （ 基 于 健 康 与 安 全 ） 合 适 的 风 处 理 系 统 （ 新 风 、 回 风 、 直 排 、 过 滤 ） 满 足 工 艺 需 求 的 供 水 系 统 、 排 水 系 统 （ 防 倒 灌 ） 防 虫 鼠 措 施 安 全 、 废 弃 物 处 置 措 施 产 品 预 定 标 准 及 用 途 ： 原 料 药 有 微 生 物 、 内 毒 素 控 制 要 求 ， 防 止 污 染的 措 施 无 脱 落 、 无 死 角 、 可 全 面 清 洁 减 少 在 内 部 的 维 修 2021-4-20 17 厂房应具有的条件仓储区 足 够 的 空 间 ， 有 序 存 放p 不 同 状 态 ： 待 验 、 合 格 、 不 合 格 、 退 货 /召 回p 不 同 物 料 ： 原 料 、 辅 料 、 试 剂 、 包 材 、 中 间 品 、 成 品p 考 虑 物 料 存 放 的 温 湿 度 及 光 照 要 求 p 高 活 性 、 毒 性 、 产 品 、 印 刷 包 材 安 全 存 放 （ 受 控 ）p 取 样 区 ， 空 气 洁 净 等 级 与 生 产 要 求 一 致p 接 收 、 发 运 保 护 ； 接 收 前 必 要 的 清 洁 措 施2021-4-20 18 厂房应具有的条件质量控制区 通 常 与 生 产 区 分 开 不 同 功 能 如 生 物 检 定 、 微 生 物 与 其 他 实 验 区 分 开 样 品 处 置 、 留 样 、 稳 定 性 考 察 仪 器 的 特 殊 要 求 ： 静 电 、 振 动 、 潮 湿 实 验 动 物 房 国 家 规 定 2021-4-20 19 厂房应具有的条件辅助区 休 息 室 与 其 他 区 域 分 开 盥 洗 室 、 更 衣 室 、 足 够 的 洗 手 设 施 维 修 间 远 离 生 产 区 2021-4-20 20 清洁卫生考虑 减 少 污 染 的 产 生 避 免 污 染 的 积 聚 已 污 染 的 及 时 有 效 清 除 书 面 的 清 洁 规 程 虫 鼠 防 治 适 于 清 洁 操 作 2021-4-20 21 持续受控 厂 房 、 设 施 、 固 定 管 道 等 建 造 /改 造 的 竣 工 图 ， 变 更 记 录 建 造 中 考 虑 防 止 泄 露 、 破 损 、 变 形 定 期 维 护 2021-4-20 22 设备-1 设 备 的 设 计 、 选 型 、 安 装 应 符 合 预 定 的 用 途 ， 便 于 清 洁 /消 毒 /灭 菌p 与 物 料 接 触 表 面 应 不 具 备 活 性 、 吸 附 性 或 释 放 物 质 ； 光 洁 、 平 整p 设 备 运 行 材 料 不 应 接 触 正 在 处 理 的 物 料 （ 润 滑 油 、 冷 却 加 温 物 质 ）p 过 滤 器 不 应 释 放 纤 维 到 产 品 中 清 洁 /消 毒 及 维 护 ， 防 止 污 染 及 故 障 p 书 面 的 程 序 （ 操 作 、 维 护 、 清 洗 /消 毒 等 SOP)p 预 定 的 时 限 （ 清 洗 、 效 期 、 预 维 修 ）p 相 应 的 操 作 记 录p 关 键 设 备 /检 验 仪 器 应 有 日 志2021-4-20 23 设备-2 关 键 仪 器 、 衡 器 、 仪 表 、 及 自 动 化 ， 机 械 ， 电 子 和 其 他 类 型 设 备 执 行功 能 必 须 定 期 依 据 书 面 规 程p 校 准p 检 查 和 核 对 p 记 录 保 存 并 可 追 溯 设 备 必 须 经 过 定 期 确 认 /验 证 ， 发 生 改 变 应 重 新 确 认 保 存 设 备 从 采 购 的 相 关 记 录 ， 保 持 受 控 状 态 数 据 定 期 备 份 ， 保 证 完 整 性 2021-4-20 24 设备-3 原 料 药 密 闭 设 备 、 管 道 可 以 安 装 在 室 外 敞 口 设 备 或 打 开 操 作 时 ， 避 免 污 染 措 施 （ 被 污 染 /污 染 环 境 ） 专 用 设 备 连 续 生 产 同 一 阶 段 产 品 ， 可 间 隔 清 洁 （ 基 于 污 染 积 聚 可 能 性 ） 多 用 /共 用 设 备 ， 应 评 估 共 用 合 理 性 ， 更 换 时 彻 底 清 洁 并 验 证 根 据 残 留 物 确 定 清 洁 程 序 、 清 洁 剂 、 可 接 残 留 限 度 2021-4-20 25 制药用水 饮 用 水 ： GB， 最 低 标 准 ， 根 据 用 途 选 用 纯 化 水 、 注 射 用 水 ： 中 国 药 典 标 准 ， 微 生 物 警 戒 线 、 纠 偏 限p 输 送 管 道 、 储 罐 材 质 耐 腐 蚀 、 无 毒p 储 罐 安 装 不 脱 落 纤 维 的 疏 水 性 除 菌 滤 器 p 制 备 、 储 存 分 配 系 统 防 止 微 生 物 滋 生 （ 流 速 、 坡 度 、 无 死 角 、 盲 管 、 低位 排 空 、 抛 光 度 、 阀 门 ）p 注 射 用 水 70 以 上 保 温 循 环p 定 期 清 洗 与 消 毒 定 期 检 测 制 药 用 水 ， 相 应 记 录 非 无 菌 原 料 药 精 制 的 工 艺 用 水 应 至 少 符 合 纯 化 水 标 准2021-4-20 26 物料与产品 符 合 相 应 的 质 量 标 准 建 立 书 面 的 规 程p 接 收p 待 验 p 取 样p 贮 存p 发 放p 发 运 2021-4-20 27 接收 接 收 决 定p 订 单p 批 准 的 供 应 商p 供 方 报 告 p 标 签 与 外 观 检 查 指 定 编 号 /流 水 号 待 验 状 态 及 隔 离 （ 直 至 批 准 放 行 ） 建 立 库 卡 ， 登 记 信 息 （ 包 括 建 议 的 复 验 期 ）2021-4-20 28 取样 按 批 次 合 适 并 清 洁 的 器 具 检 验 量 +留 样 量 （ 必 要 时 ） 取 样 件 数 （ 规 定 ） 取 样 前 清 洁 分 点 取 样 （ 通 常 样 品 不 应 混 合 ， 以 供 鉴 别 ） 样 品 标 签 2021-4-20 29 检验 内 控 标 准 （ 基 于 物 料 预 定 用 途 及 供 应 商 历 史 报 告 可 靠 性 ） 至 少 包 括 一 项 特 定 的 鉴 别 试 验 首 次 采 购 的 最 初 3批 物 料 全 检 ， 定 期 评 估 供 应 商 报 告 的 可 靠 性 综 合 评 价 ， 受 权 人 员 放 行 复 验 p 超 期 存 放p 不 良 条 件 （ 空 气 、 高 温 、 高 湿 、 光 照 ）2021-4-20 30 发放/发运 先 进 先 出 信 息 登 记 在 库 温 湿 度 定 期 监 控 记 录 不 易 精 确 分 批 的 大 宗 物 料 p 合 格 放 行 后 混 合p 合 适 措 施 避 免 错 放 、 共 用 槽 车 等 的 可 能 风 险 （ 合 同 、 协 议 、 标 示 ） 特 殊 运 输 要 求 的 ， 运 输 条 件 应 确 认2021-4-20 31 生产管理 生 产 保 证 生 产 执 行 文 件 记 录 不 合 格 中 间 品 或 原 料 药 的 处 理 2021-4-20 32 生产保证 制 定 并 审 核 相 关 文 件 ， 保 证 生 产 有 序 进 行p 产 品 工 艺 规 程 、 生 产 操 作 规 程 、 与 生 产 相 关 的 SOPp 确 定 关 键 工 艺 步 骤 、 工 艺 参 数 、 中 间 控 制 对 关 键 设 备 及 洁 净 区 的 验 证 保 证 厂 房 、 设 施 、 设 备 良 好 的 运 行 状 态 保 证 生 产 区 的 卫 生 要 求 人 员 上 岗 前 培 训 和 继 续 培 训 进 入 生 产 区 人 员 的 控 制 2021-4-20 33 生产操作 按 批 准 的 规 程 （ MFSOPBPR)组 织 生 产 、 制 定 产 品 中 控 要 求 工 艺 参 数 、 操 作 时 限 的 控 制 、 关 键 称 量 及 操 作 应 复 核 明 确 批 次 划 分 与 有 效 期 确 定 混 合 物 料 平 衡 检 查 防 止 污 染 与 交 叉 污 染 p 人 流 物 流 、 状 态 标 示 、 清 场 清 洁p 定 期 检 查 防 止 污 染 与 交 叉 污 染 的 措 施 并 评 估 其 适 应 性 和 有 效 性 偏 差 报 告 与 调 查 2021-4-20 34 文件记录 生 产 记 录 真 实 、 及 时 、 完 整 审 核 批 生 产 记 录 ， 并 递 交 质 量 部 门 其 他 相 关 记 录 审 核 与 归 档 执 行 生 产 操 作 相 关 验 证 ， 填 写 验 证 报 告 制 定 产 品 、 中 间 品 、 物 料 的 贮 存 要 求 2021-4-20 35 不合格中间品或原料药的处理 返 工p 重 复 既 定 生 产 工 艺 中 的 步 骤 重 新 加 工p 采 用 非 既 定 工 艺 中 的 步 骤 p 可 以 进 行 同 步 验 证 建 立 规 程p 杂 质 分 布 比 较 ； 稳 定 性 考 察 物 料 和 溶 剂 回 收p 产 品 /中 间 品 ： 批 准 的 规 程 ， 符 合 预 定 的 标 准 ， 完 整 可 追 溯 的 记 录p 溶 剂 ： 记 录 、 符 合 预 定 用 途 的 质 量 标 准 、 相 关 杂 质 检 测2021-4-20 36 质量体系 确 保 内 部 质 量 管 理 程 序 及 标 准 整 体 符 合 GMP要 求 ， 包 括 但 不 限 于 质 量管 理 部 门 的 职 责 文 件 管 理 确 认 与 验 证 （ 方 案 、 报 告 ） 质 量 控 制 与 质 量 保 证 p 变 更 控 制 、 偏 差 、 CAPAp 物 料 、 产 品 批 放 行p 年 度 回 顾p 供 应 商 审 计p 持 续 稳 定 性 考 察 自 检 委 托 生 产 /检 验 2021-4-20 37 组织机构与人员 独 立 的 质 量 管 理 机 构 质 量 保 证 、 质 量 控 制 书 面 的 规 程 及 职 责 ， 确 保 质 量 管 理 部 门 参 与 所 有 与 质 量 相 关 的 活 动 ，执 行 批 准 或 拒 绝 的 相 关 职 能 关 键 人 员 p 企 业 负 责 人p 质 量 管 理 负 责 人 ：p 生 产 管 理 负 责 人p 质 量 受 权 人 2021-4-20 38 组织机构与人员 足 够 的 、 有 资 质 的 人 员p 经 验p 教 育p 培 训 培 训 p 法 规p 特 定 操 作 SOPp 工 作 相 关 的 SOP（ 卫 生 、 安 全 等 等 ）p 技 能 及 知 识 更 新 2021-4-20 39 文件管理文 件 分 类 2021-4-20 40 类别 描述政策 规定和阐述公司的质量政策的文件。如质量手册，工厂主文件，工作职责说明书等程序 质量标准，标准操作规程（SOP），工艺规程，主批记录母版（MP&CRs）等记录 各种记录，报告，批生产和控制记录（BP&CRs）等。也包括验证方案和报告 文件管理 明 确 文 件 生 命 周 期 的 管 理 ， 文 件 的 生 命 周 期 包 括p 文 件 的 起 草 修 订 ， 文 件 的 审 核 ， 文 件 的 批 准p 文 件 的 培 训 ， 生 效 ， 发 放p 文 件 的 使 用 p 文 件 的 失 效p 文 件 的 存 档p 文 件 的 定 期 回 顾 生 产 、 检 验 记 录 尽 可 能 自 动 打 印 2021-4-20 41受控 记录存档周期 确 认 与 验 证 、 稳 定 性考 察 等 的 记 录 与 报 告应 长 期 保 存 其 他 记 录 至 少 保 存 至药 品 有 效 期 后 一 年 Q7A有 更 严 格 的 标 准 2021-4-20 42 确认与验证 厂 房 、 设 施 、 设 备 、 检 验 仪 器 生 产 工 艺 、 操 作 规 程 （ 如 清 洁 规 程 ） 、 分 析 方 法 方 案 、 报 告 及 其 批 准 验 证 状 态 的 维 持 2021-4-20 43SIA评估 验证文件验证管理文件验证主计划VMP验证计划VP(如适用）验证方案和报告设施设备确认、分析方法确认实施 2021-4-20 44 验证类型前验证 投入上市产品生产使用前 设施、设备、仪器 分析方法 操作程序 生产工艺同步验证 没有历史数据支持，生产批次少 工艺已有变更 有完善的取样计划 检验方法已经过验证 对所验证的产品或工艺 过程开发中已经积累充分的数据回顾性验 在GMP控制之下 原料、设备设施、工艺未发生重大变更 基于：关键质量属性及参数确定、明确的控制项目、无重大质量偏差2021-4-20 45 验证管理模型 2021-4-20 46新设备再确认现有设备 URS S, Specific 明 确 性 ， 每 个 需 求 应 该 具 有 具 体 的 标 准 M, Measurable 衡 量 性 ， 每 个 需 求 都 能 够 进 行 测 试 或 确 认 来 证 实 该 设备 是 否 满 足 用 户 需 求 A, Achievable 可 实 现 性 ， 每 个 需 求 都 应 该 是 能 够 实 现 的 、 清 楚 和 明确 的 。 R, Relevant 实 际 性 ， 每 个 需 求 的 测 试 结 果 可 以 重 复 测 得 T, Time-based 时 限 性 ， 完 成 目 标 时 间 可 实 现 2021-4-20 47 DQ 审 核 或 检 查 设 计 图 纸 、 说 明 书 等 设 计 文 件 评 估 是 否 满 足 URS、 预 想 的 功 能 、 法 规 等 的 要 求 形 成 方 案 、 记 录 、 图 纸 批 准 ， 并 归 档 适 于 p 新 设 施p 复 杂 的 系 统p 新 工 艺p 设 备 /设 施 改 造 2021-4-20 48 IQ 包 括 （ 但 不 一 定 局 限 于 ） 两 个 部 分p 到 货 验 收 ： 依 据 URS、 采 购 合 同 、 设 计 图 纸 等 文 件 ， 对 设 备 、 配 件 、 软 件功 能 等 进 行 检 查 、 认 可 和 接 收 ， 验 收 不 仅 包 括 硬 件 的 表 观 检 查 （ 材 质 、校 验 报 告 、 型 号 数 据 、 完 整 性 等 ） 、 必 要 的 测 试 等 ， 也 要 包 括 对 供 应 商所 提 供 的 文 件 （ 图 纸 、 校 验 报 告 、 合 格 证 书 、 材 质 报 告 、 说 明 书 等 ） 等软 件 的 检 查 ， 所 有 检 查 和 认 可 均 应 形 成 记 录 p 安 装 效 果 检 查 ： 依 据 安 装 图 纸 、 URS、 预 想 的 要 求 、 施 工 规 范 等 ， 对 安 装的 效 果 进 行 检 查 认 可 ， 如 ： 安 装 位 置 、 方 向 、 牢 固 程 度 等 。 所 有 检 查 和认 可 均 应 形 成 记 录 2021-4-20 49 PQ 单 体 或 整 体 的 测 试 或 检 查 ， 通 常 通 过 模 拟 物 料 试 车 来 完 成p 表 观 运 行 状 态 检 查 ： 空 载 条 件 下 ， 电 机 、 仪 器 通 电 后 启 动 并 运 转p 基 于 工 艺 设 备 的 理 解 的 检 查 ： 操 作 时 系 统 的 功 能 、 调 试 设 备 的 机 械 操 作范 围 ， 测 试 所 有 系 统 的 传 感 器 、 开 关 、 控 制 装 置 、 以 及 逻 辑 电 路 和 安 全监 控 p 操 作 限 度 上 下 限 的 条 件 是 否 满 足 ： 有 时 包 括 “ 最 差 情 况 ” 的 条 件 。 如 反应 釜 的 搅 拌 死 体 积 是 否 符 合 预 先 设 定 的 数 值 、 温 度 计 监 测 的 死 体 积 是 否符 合 预 先 设 定 的 数 值 、 自 动 控 制 系 统 是 否 按 设 置 的 条 件 执 行 等p 核 实 所 有 移 动 装 置 拥 有 正 确 的 功 能 与 操 作 范 围 、 核 实 所 有 开 关 、 按 纽 、与 控 制 装 置 功 能 正 确 、 核 实 设 备 的 标 准 操 作 程 序 已 经 具 备 、 系 统 /设 备 的操 作 模 式 描 述 、 所 有 事 故 诊 断 与 互 锁 的 描 述 、 输 入 /输 出 部 分 应 该 要 分 别测 试 等 2021-4-20 50 PQ 对 于 某 些 设 备 ， OQ即 为 验 证 的 终 点 “ 试 运 行 ” ： 有 经 确 认 的 代 替 品 或 者 模 拟 产 品 时 同 步 确 认 ： API 合 成 生 产 中 更 多 与 实 验 批 生 产 同 步 进 行 ， 采 用 实 验 批生 产 获 得 的 数 据 ， 评 价 设 备 或 系 统 是 否 符 合 预 想 的 要 求 2021-4-20 51 工艺验证 证 明 生 产 工 艺 在 使 用 规 定 的 原 辅 料 和 设 备 条 件 下 ， 应 能 始 终 生 产 出 符合 预 定 的 用 途 和 注 册 要 求 的 产 品p 确 定 的 工 艺p 确 定 的 产 品 关 键 质 量 属 性 p 确 定 的 关 键 关 键 工 艺 参 数 及 其 控 制 范 围p 设 施 、 设 备 、 仪 器 及 分 析 方 法 已 确 认 、 校 验p 人 员 已 培 训p 完 善 的 取 样 及 监 控 计 划 当 影 响 产 品 质 量 的 主 要 因 素 发 生 变 更 时 ， 应 进 行 确 认 或 验 证 。 必要 时 ， 还 应 经 药 品 监 督 管 理 部 门 批 准2021-4-20 52不等于工艺优化 清洁验证 验 证 清 洁 规 程 的 有 效 性p 污 染 物p 质 量 最 大 风 险 的 状 况 及 步 骤p 残 留 限 度 确 定 p 设 备 状 况p 清 洁 剂 、 清 洁 方 式 、 取 样 方 法p 足 够 灵 敏 度 的 检 测 方 法 及 方 法 回 收 率 专 用 设 备 且 产 品 质 量 稳 定 的 ， 可 用 目 测 法 确 定 可 接 收 限 度 已 验 证 的 操 作 规 程 应 定 期 监 测 ， 保 证 日 常 操 作 的 有 效 性2021-4-20 53 纠正及预防措施 2021-4-20 54CAPA 投诉召回偏差自检及审计质量检测环境监测年度回顾已有的质量风险潜在的质量风险 变更控制 原 辅 包 、 质 量 标 准 、 检 验 方 法 、 生 产 工 艺 、 操 作 规 程 、 厂 房 、 设 施 、设 备 、 仪 器 、 计 算 机 软 件 的 改 变 ， 可 能 影 响 产 品 质 量 所 有 变 更 应 按 书 面 规 程 执 行 ， 由 质 量 管 理 部 门 批 准p 变 更 分 类 ： 评 估 对 产 品 质 量 潜 在 影 响 程 度 ， 必 要 时 经 药 监 部 门 批 准 p 使 用 /发 现 部 门 ： 申 请 变 更p 相 关 方 ： 评 估 与 审 核 ， 制 定 实 施 计 划 与 措 施 、 组 织 实 施p 质 量 管 理 部 门 ： 审 核 与 批 准 ， 跟 踪 评 估 影 响 药 品 质 量 的 主 要 因 素 变 更 ： 至 少 对 最 初 3批 产 品 评 估 ， 必 要 时 进行 稳 定 性 考 察 2021-4-20 55 偏差管理 偏 离 生 产 工 艺 、 物 料 平 衡 限 度 、 质 量 标 准 、 检 验 方 法 、 操 作 规 程 等 所 有 偏 差 均 应 向 质 量 管 理 部 门 报 告 偏 差 报 告 ： 任 何 人 偏 差 分 类 ： 评 估 对 产 品 质 量 潜 在 影 响 影 响 程 度 偏 差 调 查 与 纠 正 p 微 小 偏 差 ： 部 门 ， 必 要 时 质 量 部 门 参 与p 重 大 偏 差 ： 质 量 部 门 参 与 偏 差 记 录 、 报 告 归 档 2021-4-20 56 产品质量回顾分析 目 的p 确 认 工 艺 稳 定 可 靠 ， 原 辅 料 、 成 品 现 行 质 量 标 准 适 用 性p 发 现 不 良 趋 势 ， 在 严 重 后 果 发 生 前 进 行 风 险 评 估 与 消 除p 确 定 产 品 及 工 艺 持 续 改 进 的 方 向 2021-4-20 57回顾项目原辅料变更 稳定性考察的结果及不良趋势关键中控及产品检验结果 退货、投诉、召回OOS批次及调查 工艺或设备相关的纠正措施执行效果重大偏差调查及CAPA措施的有效性 新批准和有变更的，应当完成的工作情况生产工艺或检验方法的变更 相关设施、设备的确认状态已批准的注册或备案的变更 委托生产、委托检验技术合同履行情况 自检 有 计 划 的 、 定 期 对 GMP各 个 方 面 进 行 全 面 检 查 保 证 人 员 独 立 工 作 形 成 自 检 记 录 及 报 告 ， 对 发 现 的 问 题 提 出 纠 正 及 预 防 措 施 报 告 高 层 管 理 人 员 ， 获 得 支 持 管 理 体 系 及 产 品 质 量 持 续 改 进 2021-4-20 58 供应商的评估和批准 供 应 商 评 估 、 否 决 ， 批 准 合 格 供 应 商 名 单 ： 质 量 管 理 部 门 重 要 职 责 建 立 书 面 规 程 ： 明 确 供 应 商 的 资 质 、 选 择 、 质 量 评 估 方 式 、 标 准 、 批准 程 序 评 估 ： p 基 于 书 面 资 料 （ 资 质 、 标 准 、 报 告 、 样 品 等 ）p 历 史 供 货 质 量 回 顾 现 场 审 计 ： 关 键 物 料 、 大 宗 物 料p 质 量 保 证 及 质 量 控 制 体 系p 生 产 条 件 与 生 产 管 理 2021-4-20 59 质量控制 产 品 质 量p 质 量 标 准p 杂 质 ： 一 般 与 起 始 物 料 和 生 产 工 艺 有 关 (生 物 制 品 ： Q6B)p 建 立 原 料 药 的 杂 质 档 案 ： 已 知 的 、 未 知 的 、 限 度 、 分 析 行 为 表 现 ， 定 期与 以 往 数 据 比 较 设 施 、 仪 器 人 员 ： 经 检 验 操 作 相 关 的 实 践 培 训 ， 考 核 合 格 药 典 、 标 准 图 谱 、 操 作 规 程 等 工 具 书 文 件 ： 标 准 、 操 作 规 程 （ 方 法 、 仪 器 ） 、 相 关 记 录 等 2021-4-20 60 质量控制 分 析 方 法 验 证p 新 方 法p 检 验 方 法 变 更p 法 定 标 准 未 收 载 的 方 法 p 法 规 规 定 需 验 证 的 方 法p 不 需 验 证 的 方 法 应 进 行 确 认 数 据 保 存p 纸 质 数 据p 电 子 数 据 ， 备 份 并 保 证 可 读 取p 以 便 于 趋 势 分 析 的 方 法 统 计 或 保 存 （ 检 验 数 据 、 环 境 监 测 、 水 质 监 测 ）2021-4-20 61 质量控制 书 面 的 取 样 规 程p 经 授 权 的 人 员p 方 法 、 器 具 及 处 理 、 样 品 量 、 取 样 规 则p 分 样 、 余 样 的 处 理 p 注 意 事 项p 贮 存 条 件 留 样 观 察 与 记 录p 成 品 每 批 留 样 ， 市 售 包 装 ， 2倍 全 检p 原 料 ， 至 少 满 足 鉴 别 要 求 （ 起 始 物 料 应 满 足 含 量 及 杂 质 检 验 ）2021-4-20 62 质量控制 试 剂 、 试 液 、 培 养 基 、 检 定 菌p 可 靠 的 供 应 商 ， 必 要 时 应 评 估p 建 立 记 录 及 充 分 的 标 示 ： 标 明 并 可 追 溯 收 、 存 、 用 的 状 态p 特 殊 情 况 下 ， 对 试 剂 鉴 别 或 检 验 p 配 制 的 培 养 基 应 进 行 适 用 性 检 查 标 准 品 、 对 照 品 、 工 作 标 准 品p 标 准 品 可 溯 源 文 件 记 录p 无 法 从 法 定 部 门 获 得 时 ， 制 备 、 检 验 、 批 准 、 贮 存 的 操 作 规 程 及 记 录p 工 作 标 准 品 ： 用 法 定 标 准 品 对 照 品 标 化 ， 定 期 复 标 ； 有 效 期 ； 记 录 归 档2021-4-20 63 持续稳定性考察 已 上 市 药 品 ， 在 有 效 期 内 质 量 变 化 正 常 批 量 生 产 的 最 初 三 批 产 品 ， 进 一 步 确 认 有 效 期 变 更 、 重 大 偏 差 、 重 新 加 工 等 有 潜 在 质 量 风 险 批 次 上 市 包 装 或 模 拟 包 装 重 点 关 注 项 目 ： 含 量 、 杂 质 、 性 状 书 面 的 计 划 、 方 案 、 报 告 2021-4-20 64 风险管理 在 产 品 生 命 周 期 中 对 质 量 风 险 进 行 评 估 、 控 制 、 沟 通 、 审 核 的 系 统 过程 ， 运 用 科 学 的 知 识 及 经 验 评 估 ， 采 用 前 瞻 或 回 购 的 方 式 制 定 书 面 的 规 程 ， 融 入 执 行 层 次 p 变 更 控 制p 偏 差 管 理p CAPAp 验 证 、 SIACIAp 质 量 回 顾 2021-4-20 65 委托加工与委托检验 明 确 的 合 同p 界 定 各 方 责 任p 技 术 条 框p 对 药 品 质 量 有 潜 在 影 响 的 所 有 方 面 进 行 有 效 的 交 流 对 受 托 方 资 质 确 认 、 审 计 及 定 期 评 估 委 托 合 同 应 备 案 2021-4-20 66