有机合成设计逆合成分析

有机合成设计 一 .合成路线设计是有机合成的关键 1、有机合成：利用化学反应，将 简单 的有机化合物制成 比较 复杂 的有机物的过程。 对于同一 目标化合物 （ Target Molecule， TM） 可以有多 条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产 率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯 度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一 定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而， 适用的路线必须来自合理的路线。 合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成， 主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有 机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展， TM越来 越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就 要求在制备 TM前，进行合成设计。 1976年，哈佛大学的 Corey提出合成的概念和原则（ 合 成子 synthon； 切断法 disconnection）； 1978年，剑桥大学 的 Warrer发表 “ Designing organic synthesis”。后来， Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使 有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。 2、合成设计（路线设计） 合成设计，又称有机合成的方法论，即在有 机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比 较，从而确定一条最经济有效的合成路线。 对已知合成方法进行归纳、演绎、分 析和综合等逻辑思维形式； 在学术研究中的创造性思维形式。 包括 3、有机反应是合成的基础，路线设计 是合成的关键 Eg. 颠茄酮的合成 方法一： 1901年， R. Willstatter的合成，总步数 21，总 收率 0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目 的） 方法二： 1917年， R . Robinson的方法，路线如下（三 步 )： C H O C H O C O 2 C O 2 O+ H 2 N M e + - 2 H 2 O N M e C O 2 - O C O 2 - H + , - 2 C O 2 N M e O 反应混合物在 PH57下放置数日，先生成颠茄酮二羧 酸钙，加热得 TM， 收率 40%。 改进： C. Schpof etal 用缓冲法将 PH保持为 5，产率提 升到 90%。 二、逆合成法（ Retrosynthesis） 1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（ TM） 一 步步逆推，直至得到原料。 目标分子 中间体 原料 TM intermediate starting material(SM) 在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很 简单，因为此时所面对的仅仅是 TM， 除了由产物逆推出 原料外，没有其他办法采用。 2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（ Synthon）： 指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开 TM分子后，得到的各 个组成结构单元。 C 2 H 5 C C 6 H 5 O H C H 3 C 2 H 5 + C 6 H 5 + C C H 3 O H d - 合 成 子 a - 合 成 子 d : d o n o r a : a c c e p t o r ( 还 有 - 合 成 子 ， e - 合 成 子 ) 合成等效剂 （ synthetic equivalent， SE） ： 指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的 SE是 C2H5MgX， C2H5Li etc; b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断 （ Antithetical Disconnection）： 通过切断 化学键，把 TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。 C 6 H 5 + C C H 3 O H C 6 H 5 C C H 3 O 逆向连接 （ Antithetical Connection）： 把 TM分子 中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接， 它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。 C H 3 C H 2 C H C H 3 O H C H 3 C H 2 - + H + C C H 3 O H C H O + C H O e g . C H O C H O e g . 逆向重排 （ Antithetic Rearrangerment）： 把目标分 子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中 重排反应的逆反应。 C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换 （ Antithetical Functional Group Interconvertion， FGI） e g . C H 3 CH 3 C C C H 3 O C H 3 C H 3 CH 3 C C O H C H 3 C H 3 O H 逆向官能团添加 (Antithetical Functional Group Addition, FGA) O O H e g . 仅 是 官 能 团 种 类 的 变 换 ， ? 而 位 置 不 变 。 e g . O O C O O H O e g . C H 3 O C H 3 C ( C H 3 ) 3 C H 3 O C H 3 逆向官能团除去 (Antithetical Functional Group Removal， FGR） 应用这些变换的主要目的： 将 TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子 （ Alternative TM） 为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将 TM中原来不适 用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。 添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择 性或立体选择性。 三、逆向切断技巧 1、优先考虑骨架的形成 有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中， 总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于 官能团与骨架的变化，有下列四种类型： a. 骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。 e g . C O O H 稀 N a O H C O O H b. 骨架不变，官能团变化。 c. 官能团不变，骨架变化。 e g . C C l 3 + H 2 O C a ( O H ) 2 C O O H e g . C H 3 ( C H 2 ) 5 C H 3 C H 2 N 2 紫 外 光 C H 3 ( C H 2 ) 6 C H 3 + C H 3 C H ( C H 2 ) 4 C H 3 C H 3 + C H 3 C H 2 C H ( C H 2 ) 3 C H 3 C H 3 + ( C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 C H C H 3 d. 骨架、官能团都变化。 其中最重要的是骨架由小到大的变化 优先考虑骨架的形成 合成设计 同时不能脱离官能团 2. 碳 -杂键优先切断 C-杂键不如 C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时， C- 杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免 C-杂键受到早 期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在 e g . C H 2 C H C H 2 C O H O O C 2 H 5 H + C H 3 C H C H - C O O H 后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键， 在分析时应先切断。 e g . 设 计 O 的 合 成 路 线 分 析 O O H + B r C H 3 C O O E t + B r ( 需 活 化 ) E t O O C F G I O H F G I 合 成 C H 2 ( C O O E t ) 2 B r ( E t O 2 C ) 2 C H H + , H 2 O E t O H / H + E t O 2 C L i A l H 4 H O P B r 3 B r O N a T M E t O N a 3. 目标分子活性部位先切断 。 TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因这些部 位是最活泼、最易结合的地方。 4. 添加辅助基团后切断 某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切 断的键，此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以 利于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。 设 计 的 合 成 路 线 分 析 T M F G A O O O O O + O O + C H 3 I 5、逆推到适当阶段再切断 有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在 正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将 TM 逆推到某一替代的 TM后再切断。 合 成 O ( i - C 3 H 7 ) 2 N L i / T H F C H 3 I O C H 3 N a O E t O O N a O E t O ( C H 3 ) 2 C u L i O N 2 H 4 , K O H T M e g . 合 成 C H 3 C H O H C H 2 C H 2 O H C H 3 C H O H + C H 2 C H 2 O H 无 合 成 等 效 剂 F G I ; D i s + C H 2 C H O 即 可C H 3 C H O H 设 计 O 的 合 成 路 线 分 析 T M O H O H 2 O 合 成 2 O M g - M g 萃 取 O H O H H + T M O O O O O 设 计 的 合 成 路 线 分 析 T M F G A O + O 合 成 R 2 N H H + N R 2 O O - O H O R 2 N H / H + C 2 H 5 I O L i A l H 4 A c 2 O , 吡 啶 液 氮 T M O 6. 利用分子的对称性 e g . 设 计 分 析 H O E t H H E t O H 的 合 成 路 线 T M H O C H C l E t H O C H C H C H 3 C H 3 O C H C H C H 3 茴 香 脑 （ 大 豆 茴 香 油 为 原 料 ） 2 C H 3 O C H C H C H 3 合 成 H C l 2 C H 3 O C H E t C l F e 2 C H 3 O C H C H E t E t O C H 3 H I T M 设 计 （ C H 3 ） 2 C H C H 2 C C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2 O 的 合 成 路 线 。 分 析 T M （ C H 3 ） 2 C H C H 2 C C C H 2 C H ( C H 3 ) 2 2 ( C H 3 ) 2 C H C H 2 B r + H C C H 合 成 H C C H + 2 ( C H 3 ) 2 C H C H 2 B r （ C H 3 ） 2 C H C H 2 C C C H 2 C H ( C H 3 ) 2 N a N H 2 / 液 N H 3 稀 H 2 S O 4 H g S O 4 T M 四、常见有机物的逆向切断法 1.-氰醇或 -羟基酸 2. -二醇 对称的 -二醇 O H O H O2 R C R O H C O O H F G I R C R O H C N R C R O + H C N 不对称的 -二醇 R 1 R 2 R 3 R 4O H O H F G I R 1 R 2 R 3 R 4 R 1 C R 2 O + p h 3 p C R 3R 4 设 计 p h O H O H 的 合 成 路 线 分 析 T M F G I p h O + p h 3 p p h 合 成 p h B r p h 3 p B u L i p h P p h 3 O p h K M n O 4 或 O s O 4 T M 3.， -不饱和羰基化合物或 -羟基羰基化合物 O F G I O H O H O + O 设 计 p h C H C H C O H C C H p h 的 合 成 路 线 分 析 p h C H C H C O H C C H p h 2 p h C H O + C H 3 C O C H 3 合 成 2 p h C H O + C H 3 C O C H 3 稀 N a O H T M 4. 1,3-二羰基化合物 O O O O O E t O O O E t , O , C N 设 计 C 6 H 5 C H C O 2 E t C O 2 E t 的 合 成 路 线 分 析 T M a b p h C H 2 C O 2 E t + p h C H 2 C O 2 E t + ( C O 2 E t ) 2 ( E t O - C O C O E t ) O 草 酸 二 乙 酯 E t O C O E t O ( 碳 酸 二 乙 酯 ) 合 成 a 法 p h C H 2 C O 2 E t + ( C O 2 E t ) 2 N a O E t b 法 p h C H 2 C O 2 E t + E t O C O E t O N a O E t T M p h C H C O 2 E t C O C O 2 E t T M O O C H 3 T M O H O H O C H 3 O H O O C H 3 H O H O C H 3 H C O 2 E t 设 计 分 析 的 合 成 路 线 F G I + 合 成 O H O H C O 2 E t+ N a O E t O O N a O N a T M H + 设 计 ( C H 3 ) 3 C C C H 2 C O 2 C H 3 O 的 合 成 路 线 ( C H 3 ) 3 C C C H 2 O 分 析 C O 2 C H 3 ( C H 3 ) 3 C C C H 3 O + ( C O 2 M e ) 2 合 成 ( C H 3 ) 3 C C C H 3 O + ( C O 2 M e ) 2 M e O N a 水 解 ( C H 3 ) 3 C C C H 2 O C O 2 C H 3 C O c a t T M 设 计 C 6 H 5 C C H O C O 2 E t ( C H 2 ) 3 C H 3 的 合 成 路 线 分 析 T M F G I p h C O H C ( C H 2 ) 3 C H 3 C O O H F G I p h C O H C ( C H 2 ) 3 C H 3 C N p h C O 2 E t + C H 3 ( C H 2 ) 3 C H 2 C N 合 成 p h C O 2 E t + C H 3 ( C H 2 ) 3 C H 2 C N E t O N a p h C O H C ( C H 2 ) 3 C H 3 C N E t O H H C l T M 5、 1， 4-二羰基化合物 1， 4-二羰基化合物可由 -卤代酮或 -卤代酸酯与含 - 活泼氢的羰基化合物作用而得。 例如： +C O R C H 2 C O 2 E t C C H 2R O X C C H 2 C H 2R O C R O 设计 的合成路线 C H 2 C C H 3 O H 3 C C H 2 C O 分析 合成 C H 2 C C H 3 O H 3 C C H 2 C O C H 3 C C H 2 C O E t O O + B r C H 2 C C H 3 O 如果含 -活泼氢的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇 钠作用下与 -卤代酸酯反应时得到的是 、 -环氧酸酯， 即发生 Darzens反应。例如： C H 3 C C H 2 C O 2 E t O C H 3 C C H C O 2 E t O C H 2 C O C H 3 目标分子 BrCH2COCH3 EtONa 稀 KOH H+ O + B r C O 2 E t C H 3 O N a O C O 2 E t 若要使它们得到 -环己酮基乙酸乙酯，需将 环己酮转变为它们的烯胺而达到目的。 O N B r C H 2 C O O E t 甲 醇 回 流 + N C H 2 C O 2 E t N H H+ H 2 O O C H 2 C O 2 E t O设计 的合成路线 O O O O B r O + 分析 合成 O H + N B r O O O N H H + / H 2 O 碱 目 标 分 子 6、 1， 5 二羰基化合物 含有活泼氢的化合物与 、 -不饱和化合物发生 Michael加成反应是合成 1， 5-二羰基化合物的重要反 应，故 1， 5-二羰基化合物常用下述切断法： R R O O a b a R C O + R O b R O + R O 分析 设计 的合成路线 O O 合成 、 -不饱和羰基化合物也可用 Mannich碱代替。 O O O O O E t O O E t O + 需 要 活 化 O + C H 2 （ C O 2 E t ） 2 E t O N a E t O H O O N a E t O 2 C O E t K O H / H 2 O H 3 O + 目 标 分 子 O P h P h O O O P h O O H C H O C O 2 E t O P h B r + + + O P h 设计 的合成路线 分析 合成 P h O O O C O 2 E t P h B r C O 2 E t H C H O ， （ C H 3 ） 2 N H ， H + C H 3 I O + N （ C H 3 ） 3 碱 P h O C O 2 E t O P h C O 2 E t H 3 O + 目 标 分 子 碱 7、 1,6-二羰基化合物 O R O R R R P h C O 2 H O 设计 的合成路线 分析 O O P h H O P h P h H O O P h M g B rF G I + 1.6-二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化而 得，故常作下述逆推： 合成 P h B r M g , E t 2 OO H O P h H 3 P O 4 P h O 3 , H 2 O 2 目 标 分 子 某些环己烯衍生物可用 Diels-Alder反应得到；环己 二烯衍生物也可用 Birch 还原法将苯部分还原而制得。 设计 的合成路线 H O 2 C C O 2 H C O 2 H H O 2 C H O 2 C C O 2 H C O 2 H H O 2 C C O 2 H C O 2 H + C O 2 H C O 2 H O O O O O O O 3 H O 2 C H O 2 C O O O O H - H 2 O + 目 标 分 子 分析 合成 设计 的合成路线 O HH 3 C O 2 C O HH 3 C O 2 C F G I C H O H 3 C O 2 C O C H 3 O C H 3 C H 3 分析 合成 O C H 3O C H 3 C H 3 N a ， 液 N H 3 t - B u O H O 3 O C H O O C H 3 N a B H 4 目 标 分 子 合成中最重要的反应是 Diels-Alder 反应，实际上， 它也是所有合成法中最重要的一个反应。 在环的双键的对面一侧上带有一个吸电子基团的 环己烯可进行下述切断： Z ( Z ) Z ( Z ) + Z = C O R 、 C O 2 E t 、 C N 、 N O 2 等 8、周环反应 O C O 2 M e C O 2 M e O + C O 2 M e C O 2 M e O C O 2 M e C O 2 M e O + C O 2 M e C O 2 M e O C O 2 M e C O 2 M e 设计 的合成路线 分析 合成 分析：首先切断 、 -不饱和酸，这样就出现了一个 显而易见的 Diels-Alder切断 设计 的合成路线 C O 2 H C O 2 H C H 3 C O 2 H + C H O + C H O O H O H O F G I 2 C H 3 C C H 3 合成 O 2 C H 3 C C H 3 O H O H C H O M g - H g 苯 A l 2 O 3 C H O C H 2 （ C O 2 H ） 2 吡 啶 目 标 分 子 9、杂原子和杂环化合物 1. 杂原子 醚和胺 设计 的合成路线 P h O 分析：我们应该选取离芳香环较远的醚键，因为 PhBr上的置换反 应几乎是不可能进行的。 在碳链中的任何杂原子（通常是 O、 N或 S） 都是好的切断之处。 P h O P h O N a + B r F G I O H 双键离羟基太远，所以在继续进行切断之前必须先进行如下变换 O H F G I E t O 2 C C H 2 （ C O 2 E t ） + B r 活泼的稀丙基溴 合成 N a O E t B r E t O 2 C L i A l H 4 H O P B r 3 B r P h O N a C H 2 （ C O 2 E t ） （ E t O 2 C ） 2 C H H + / H 2 O E t O H / H + 目 标 分 子 胺类的切断就比较麻烦了，因为并不能直接进行类似上述 醚类的切断 因为产物的亲和性比原料强，要避免多烷基化将是不可能 的，所以要将胺进行酰基化，再把所生成的酰胺还原成我们所 需的胺。 N （ C H 3 ） 2设计 的合成路线 P h H N P h N H 2 + B r 分析 合成 N （ C H 3 ） 2 F G A N （ C H 3 ） 2 C O C l + H N （ C H 3 ） 2 B r M g C O 2 S O C l 2 C O C l N （ C H 3 ） 2 H N （ C H 3 ） 2 L i A l H 4 目 标 分 子 设计 的合成路线 H 3 C O H 3 C O N H 2 分析：根据腈或硝基化合物的还原性，可以有两种一般的 合成路线 . （ 1）腈的路线 F G I H 3 C O H 3 C O C N F G I H 3 C O H 3 C O C l H 3 C O H 3 C O + H C H O + H C l H 3 C O H 3 C O N H 2 合成 H 3 C O H 3 C O N H 2 H 3 C O H 3 C O H C H O ， H C l Z n C l 2 H 3 C O H 3 C O C l N a C N H 3 C O H 3 C O C N H （ 2）硝基化合物的路线 H 3 C O H 3 C O N H 2 H 3 C O H 3 C O N O 2 F G I F G A H 3 C O H 3 C O N O 2 C H O H 3 C O H 3 C O + C H 3 N O 2 合成 C H O H 3 C O H 3 C O + C H 3 N O 2 H 3 C O H 3 C O N O 2 O H - H H 3 C O H 3 C O N H 2 P h N H 2 设计 的合成路线 分析 合成 P h N H 2 F G I P h N O 2 F G A P h N O 2 P h N O 2 + P h C H O C H 3 N O 2+ P h C H O C H 3 N O 2+ O H - P h N O 2 P h N O 2 P h N H 2 H 2 - P d 2. 杂环化合物 分子内反应比分子间反应既快又完全。因 此，当我们希望构成一个环内的 C-N键时， 不再需要采取任何特殊的预防措施，利用 氮亲核试剂就可以。例如，化合物 可采用下述方法进行切断。 N C H 3 O N C H 3 O E t O 2 C N H C H 3 E t O 2 C B r + C H 3 N H 2 只要把 CH3NH2和 -溴代酯混合起来，经过一 步反应就能生成杂环。 设计 的合成路线。 分析：一次切断两个 C-N键快些。 N P h C O 2 E t OO P h N P h C O 2 E t OO P h N H 3 P h C O 2 E t P h E t O 2 C C O 2 E t 于是，就变成了一个熟悉的 1， 5-二碳基问题，另 一个 -CO2Et告诉我们应该在什么地方切断 。 合成 C O 2 E t C O 2 E t + P h C O 2 E t P h - C H O + C H 3 C O 2 E t P h C H O ( 1 ) C H 2 ( C O 2 H ) 2 等 ( 2 ) E t O H / H P h C O 2 E t C H 2 ( C O E t ) E t O N a C O 2 E t P h C O 2 E tE t O 2 C P h N H 2 目 标 分 子 设计 的合成路线。 分析： 在这个例子中使用了另一种碳亲 电试剂，亲电试剂是一个烯酮，因为用逆迈克尔反 应可将 C-N键切断。 NH O N H O O H 2 N N C O N C O H C F G I O 于是，我们就得到了两个可以按任何次 序加以切断的 1， 5-二羰基化合物。 合成：该化合物是斯托克（ Stork） 合成 盾籽（ Aspidosperma） 生物碱中的一个 中间体。斯托克法实际是在我们提出的 方法上的一种变通法。 H O ( 1 ) R 2 N H 烯 胺 ( 2 ) C O 2 M e O H C M e O 2 C ( 1 ) R 2 N H o ( 2 ) O O H C 热 H O A c O M e O 2 C ( 1 ) O H O H , H ( 2 ) N H 4 O H O H 2 N O C O ( 1 ) L i A l H 4 ( 2 ) H + / H 2 O N H 2 O O H - 目 标 分 子 M e O 2 C 设计 的合成路线。 分析：对于不饱和杂环化合物，如果环中的一个氮原 子和双键相连，那么就成了一个环状的烯胺，和通常 的烯胺合成一样，这种环状烯胺合成一样，这种环状 烯胺可从胺和羰基化合物制得。 因此，对于这种环 状烯胺可以采用下述切断，切断 时在恰当的位置上接上一个胺基和一个羰基。 N P h C O 2M e M e R R ON H N R R H + 上述目标分子就 可以利用这种方 法进行切断。 R R ON HN R R N P h C O 2 M e M e O P h C O 2 M e M e N H 2 O H C + C H O P h + C O 2 M e O 合成 C O 2 M e O C O 2 M e N H M e P h C H O 哌 啶 ， E t O H ， 回 流 目 标 分 子 7 7 % 设计 的合成路线。 分析：许多不饱和杂环化合物是直接从而羰基 化合物制得的。 P h M e O O P h M e P h M e O O C l OP h + C O 2 E t O M e 合成 P h M e O O C l O P h C O 2 E t O ( 1 ) E t O N a ( 2 ) C O 2 E t 水 解 和 脱 羧 P h M e O O H + 目 标 分 子 总结前面的实例，杂原子的切断通常是可行的， 在所有这些反应中，杂原子是亲核试剂，还只 需选择恰当的亲电试剂就行了 。 10、合成小环（三元，四元环）的特殊方法 1.三元环 我们以下列合成实例来说明三元环的合成方法 （ 1）设计 的合成路线。 分析：从动力学角度，三元环是容易形成的， 但颇不稳定。虽然某些 常规制法 是可行的，但 相当 反复无常 。亦已证明，对于环丙基酮 O 采取下述切断方法是比较好的： O 卤 O O H O F G I （ - ） O + O （ - ） 合成 C O 2 E t O E t O N a O O E t O O O H H 3 O + , B r O O H O 碱 目 标 分 子 （ 2）设计 的合成路线。 分析：应考虑三元环的两种可供选择的切断。 O Ph O P h B r O P h a A O P h B r O P h b B 因为负离子进攻的目标是环氧化物中取代基较 少的碳原子，故能制得的是 B而不是 A。 因此， 可继续进行切断。 B r O P h F G I O P h + E t O 2 C O E t I + C O 2 E t O 合成 C O 2 E t O E t O N a E t I C O 2 E t O E t O N a O P h C O 2 E t O O H P h H 3 O + , O P h O H H B r O P h B r 碱 目 标 分 子 设计 的合成路线。 O O 分析 O O O O O E t O 2 C O + O O O H + O ( 1 ) C O 2 E t O , E t O N a ( 2 ) H + / H 2 O , 加 热 O 自 动 闭 环 H 2 O 2 ， 碱 目 标 分 子 合成 （ 4）设计 的合成路线。 P h O C H 3 O P h O C H 3 O O C H 3 P h R C O 3 H + 维 悌 希 反 应 P h C H 2 B r ( 1 ) P h 3 P ( 2 ) 碱 P h C H = P P h 3 O C H 3 O H C O C H 3 P h R C O 3 H 目 标 分 子 合成 分析 2.四元环 用于四元环的最重要的切断，相当于烯烃的光 化学 2+2环加成反应 + 光 设计 的合成路线。 分析 + A B A很易制得，但 B的合成就不那么简单，而且 已证明，最好不要从一元醇，而是从二元醇 来制备它 H O O H H B r B r B r Z n B 制备化合物 C可采用下述切断方法，通过二羰 基化合物还原反应制备。 H O O H C H O C H O 或 C O 2 E t C O 2 E t 这些 1， 5-二羰基合物可通过迈克尔反应来制备。 C O 2 E t C O 2 E t E t O 2 C C O 2 E t + C O 2 E t O + C H 2 （ C O 2 E t ） 2 合成（见下页） N a C H 2 （ C O 2 E t ） 2 O R 2 N H ， H + C O 2 E t C O 2 E t C H 2 （ C O 2 E t ） 2 C O 2 E tC O 2 E t C O 2 E tC O 2 E t （ 1 ） 水 解 （ 2 ） 脱 羧 （ 3 ） H + / E t O H C O 2 E t C O 2 E t 二 甲 苯 O O H N a B H 4 H O O H （ 1 ） H B r （ 2 ） Z n 目 标 分 子 分析：不经思考就分开两个环这种做法是得不 到正确的切断的，而对于上述目标分子打开环 丁烯就给出如下的化合物。 O O O O O O 现在需要一个 Diels-Alder反应了，因此必须 去掉一个双键。 O O O + O O O F G I 合成 + O O O O O O B r 2 O O O B r B r 碱 O O O 光 目 标 分 子