抗结核药物不良反应

抗结核药物常见 不良反应 屠德华 中国防痨协会 定义 药物不良反应：是指合格药品在正常用法， 用量下出现的与用药目的无关的或意外的 有害反应。 不良事件：患者服药期间发生的任何不良 结果，它的发生不一定与所用药物有关或 根本无关 药源性疾病：指药品在正常用法用量 下和包括超量、误服、错用等情况下 导致机体器官伤害，功能障碍的疾病。 ADR严重程度 轻度：指轻微的反应，症状无发展或有好 转，无需特殊治疗 中度：指有较明显不良反应症状，重要器 官或系统功能损害，需要治疗处理或停药 严重不良反应：药品引起以下损害情形之 一的反应： 引起死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显 著的伤残； 对器官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长。 不良反应分析 用药与不良反应有无合理的时间关系； 反应是否符合该药已知的不良反应类型； 停药或减量后，反应是否减轻或消失； 如再次用可疑药是否出现同样不良反应； 反应是否可用并用药，结核病进展，其他 影响来解释。 关联性评价 肯定 ： 用药及反应发生时间顺序合理；停药 以后反应停止 ， 或迅速减轻或好转 （ 根据 机体免疫状态某些 ADR反应可出现在停药 数天以后 ） ；再次使用 ， 反应再现 ， 并可 能明显加重 （ 即激发试验阳性 ） ；同时有 文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它 混杂因素影响 。 很可能 ： 无重复用药史 ， 余同 “ 肯定 ” ， 或 虽然有合并用药 ， 但基本可排除合并用药 导致反应发生的可能性 。 可能 ： 用药与反应发生时间关系密切 ， 同时有 文献资料佐证；但引发 ADR的药品不止一种 ， 或原患疾病病情进展因素不能除外 。 可能无关 ： ADR与用药时间相关性不密切 ， 反 应表现与已知该药 ADR不相吻合 ， 原患疾病 发展同样可能有类似的临床表现 。 待评价 ： 报表内容填写不齐全 ， 等待补充后再 评价 ， 或因果关系难以定论 ， 缺乏文献资料 佐证 。 无法评价 ： 报表缺项太多 ， 因果关系难以定论 ， 资料又无法补充 。 关联性评价表 时间关系 佐证资料 停药减轻 再用药 混杂因素 肯定 + + + + 很可能 + + + ？ 可能 + + ？ ？ ？ 可能无关 ？ ？ ？ 待评价 需补充材料 无法评价 材料不足，无法补充 药品不良反应发生频率含义 十分常见： 不良反应发生率 10 % 常见 1%不良反应发生率 10% 偶见 0.1 不良反应发生率 1% 罕见 0.01 不良反应发生率 0.1% 十分罕见 不良反应发生率 0.01% 抗结核药物常见不良反应 及处理 1、肝损害 引起肝损害的 主要药物 ：异烟肼、利福平、 吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其 次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。 （ 一 ） 肝损害定义： 间隔 2周以上 、 连续 2次检测 ALT 40U/L （ 正常值上限 , ULN ） 或 TB 19mol/L（ 正 常值上限 ， ULN） ， 如转氨酶 /碱性磷酸酶 5时 ， 提示肝细胞 损害 ， 转氨酶 /碱性磷酸酶 2时 ， 提示胆管损 害 ， 2 5间时 ， 为混合性损害 。 （ 二 ） 严重程度分级： 1、 肝功能异常： 40U/L ALT 80U/L， 患者无相关 症状和体征 。 2 、 轻 度 肝 损 害 ： 80U/L ALT 120U/L ， 或 38mol/L TB 57mol/L ， 病人无症状或仅有 轻微症状 。 3 、 中 度 肝 损 害 ： 120U/L ALT 200U/L ， 或 57mol/L TB 95mol/L ；或 80U/L ALT 120U/L和 TB 38mol/L （ 或伴有肝损害 症状和体征 ） 。 4 、 重度肝损害：肝酶明显升高 , 或 / 和 TB 95mol/L （ 正常值上限 5倍 ） ， 病人出现明显肝 损害症状和体征 。 5、 肝衰竭：以下客观检查 （ 1） （ 2） 或 （ 3） 及临 床表现 （ 4） （ 5） （ 6） （ 7） （ 8） 中具备两条 。 （ 1） ALT 200U/L（ 正常值上限 5倍 ） ； （ 2） 胆红素平均每天上升 17mol/L ； （ 3） 凝血酶原活动度 40%； （ 4） 病人极度乏力 、 厌食 、 呕吐； （ 5） 肝脏进行性缩小 ， 黄疸进行性加深； （ 6） 出现腹水 、 浮肿 、 出血倾向； （ 7） 发病 10天内出现精神症状； （ 8） 肝性脑病 ， 肝肾功能衰竭 。 （ 2） 临床表现 ： 药物性肝炎， 70 80%发生在用药后 2个月内，可 表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀 痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有 皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。 急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、 厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现 腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝 肾功能 衰竭，如不及时抢救可引起死亡。 肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄 疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明 显增高。 单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限 2倍以内，无明显症状。 （ 3） 高危因素 ： 老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜 酒、营养不良，肝脏病患者等。 （ 4） 诊断依据 ： 应用有损肝脏的抗结核药物。 有肝损害症状和 /或体征。 肝功能异常达到肝损害标准。 除外其他原因引起的肝损害。 关联性评价 合理的时间关系：初次应用相关抗结 核药后 5天至用药结束；再次用药开始 至结束期间发生的肝损害 。 怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害 的抗结核药物或药物组合 。 停药或减量后 ， 不良反应消失或减轻 的标准：停药或减量后 30天内 ALT或 / 和 TB降低 50%。 再次使用后再次激发肝损害 。 （ 5） 临床处理 ： 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶 3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观 察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出 现明显症状应停用有关抗结核药物。 转氨酶 3ULN，有症状或伴有血胆红素增 高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观 察。 转氨酶 5ULN，有明显症状或黄疸，应立 即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损 害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现 应积极采取抢救措施。 2、胃肠道反应 常见药物 ：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水 扬酸、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。 （ 1） 临床表现 ：已排除因肝损害所致的恶心、 呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一 般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡 及出血。 （ 2） 高危因素 ：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、 胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等。 （ 3） 临床处理 ：轻微症状可观察，加重时可 先采用改变用药方法，根据病人情况、体 重在不影响疗效情况下适当减少可疑药物 剂量，和给予胃复安、抗酸药物等辅助治 疗。在反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出 血时应停用可疑药物，在严重呕吐、腹泻 时要注意电解质监测，住院治疗。 3、神经系统损害 第八对颅神经损害 主要药物 ：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那 霉素）、卷曲霉素。 （ 1） 临床表现 听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失 （ 4000 8000HZ），晚期影响低频（语言 频率 500 2500HZ），也可发展为全频听力 丧失。 听力损失有明显的延迟作用，可在停药后 继续发展。 前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表 现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不 稳等。 （ 2） 高危因素 高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪 声环境，儿童、老年人，曾有听力异常史， 有耳毒反应的家族史。 （ 3） 临床处理 主要是早期发现，及时停用有关药物，并予 以对症和支持治疗，一般可给多种维生素、 氨基酸、 ATP、辅酶 A、细胞色素 C、核苷 酸等，防止进一步发展，耳毒性往往是不 可逆的。 视神经损害 主要药物 ：乙胺丁醇 （ 1） 临床表现 ： 早期表现 眼不适、异物感、疲劳、畏光、 流泪等，视力下降不明显。 轴型视神经炎 中央纤维受损，表现视力下 降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色 也受影响。 轴旁型视神经炎 周围纤维受损，表现视野 缺损。 视网膜炎 表现视力下降，黄斑病变，视网 膜下出血。 （ 2） 高危因素 ：应用乙胺丁醇剂量过大，原 有视神经损害，糖尿病人等。 （ 3） 临床处理 ：早期发现及时停药，可用大 剂量维生素 B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌 等辅助治疗。 外周神经炎 主要药物 ：异烟肼、乙胺丁醇、环丝氨酸 （ 1） 临床表现 ：肢体末端感觉异常、麻木、 继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称。 （ 2） 高危因素 ：营养不良、老年人、嗜酒、 慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型 或大剂量应用时。 （ 3） 临床处理 ：应用维生素 B6（ 100 200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体 抗炎药或对乙酰氨基酚）。 中枢神经损害 主要药物 ：异烟肼、环丝氨酸、氟喹诺酮类， 其次是丙硫异烟胺。 （ 1） 临床表现 ： 记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。 诱发癫痫发作。 个别出现精神异常、幻觉等。 （ 2） 高危因素 ：精神病史和癫痫史、大剂量 应用。 （ 3） 临床处理 ：轻者可对症治疗维生素 B6、 安定等，有精神症状时应停用有关药物， 症状可逆转。 4、过敏反应 各种抗结核药物均可引起过敏反应。 （ 1） 临床表现 ： 型超敏反应（速发型），表现为过敏 性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻 等。主要药物为利福平、链霉素、氟喹诺 酮类。 型反应（细胞毒型），表现在血液方面 改变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。 主要药物为利福平、对氨基水扬酸。 型反应（免疫复合物型），表现为血清 病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴 结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为利 福平、对氨基水扬酸。 型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘 疹等。各种抗结核药均可发生。 （ 2） 高危因素 ：有过敏史和药物过敏史，其次是有 过敏反应家族史。 （ 3） 临床处理 ：严重反应者包括高热、过敏性休克、 疱性皮炎、血小板严重减少等应立即停抗结核药物。 应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等住院抢救。轻 反应者停可疑药物，对症、抗过敏治疗，避免引起 过敏食物。注意观察病情变化，一般在停致敏抗结 核药后症状逐渐消失。 5、肾损害 主要药物 ：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉 素）、卷曲霉素。 （ 1） 临床表现 ：主要损伤肾小管引起蛋白尿， 管型和血尿，严重的出现氮质血症甚至肾功 衰竭。 （ 2） 高危因素 ：老年人、糖尿病和肾脏疾病。 （ 3） 临床处理 ：当发现尿检异常时，应先停药 观察肾功能和尿常规，当肾功能不全时注意 液体出入量平衡，适当应用利尿剂，必要时 需透析疗法 6、血液系统损害 主要药物 ：利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、 对氨基水扬酸。 （ 1） 临床表现 ：粒细胞减少、贫血、血小板 减少，出、凝血时间和凝血酶原时间延长。 （ 2） 高危因素 ：有过敏反应史，间断用药 （利福平），血液系统疾病。 （ 3） 临床处理 ：首先是停药观察，根据具体 情况予以，必要时予以短期糖皮质激素。鲨 肝醇、利血生、铁剂、维生素 B12、叶酸、维 生素 C等辅助治疗。 7、骨关节肌肉损害 主要药物 ：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、偶见于乙胺丁 醇、丙硫异烟胺。 （ 1） 临床表现 ：氟喹诺酮类主要是影响儿童软骨发育， 引起骨关节损害、肌肉疼痛。吡嗪酰胺影响尿酸排 泄造成高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和 /或功能 障碍。偶见乙胺丁醇引起急性痛风。 （ 2） 高危因素 ：骨发育还不完全的儿童、少年，血尿 酸增高者。 （ 3） 临床处理 ：停氟喹诺酮药后对软骨影响消失，由 吡嗪酰胺出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食 引起尿酸增高的食物，如仍高出现关节痛时需停药 8、其他 卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙和镁 降低，特别是可引起钾的降低；丙硫异烟 胺、对氨基水杨酸可引起甲状腺功能降低， 丙硫异烟、佛喹诺酮、吡嗪酰胺可影响血 糖水平；丙硫异烟胺引起唾液增多。应注 意相关内容的观察和检测。 药物不良反应处理程序列举 （一）例 1恶心、呕吐 恶心、呕吐 疑有呕血 是 住院急诊处理 否 口渴无力低血压等 脱水症状 是 住院，主动补液，平衡电解质 否 有上腹胀痛，有或无黄疸 是 了解有无肝损害 否 发热、头痛，颈强直 是 了解有无结脑 否 关联分析，相关 否 针对其他因素处理 是 症状严重 是 停用相关抗结核药，对症处理 否 恶心、呕吐较轻 是 一般对症 /改变用药方法、时间 指（趾）麻木 “ 针刺感 ” 、烧灼感、腿痛 糖尿病、酒精中毒 维持缺乏 HIV感染等 是 相应疾病对症处理 否 非抗结核药引起 是 停用相关药物，予 B6等 否 关联分析，相关 症状严重 是 停用有关抗结核药，予 B6，对症必要时神 否 经科会诊 症状较轻 是 减少药物剂量或替换有关药物，予 B6 （二）例 2外围神经炎 （三）例 3 肝损害 严重肝损害、可疑肝衰竭表现 是 急诊住院处理 否 存在病毒性肝炎、其他病毒感染 酒精中毒、非抗结核药因素等 是 进一步相关检查及处理 否 关联分析，相关 重度肝损害 是 停用抗结核药，积极保肝，必要时住院 否 中度肝损害 是 停用相关药物，保肝，密切观察 否 轻度肝损害或 是 在密切观察下继续抗结核治疗，保肝， 单纯转氨酶异常 有加重趋势时停用相关药物