抗癫痫药和抗惊厥药

1 第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepilepsy Drugs & Anticonvulsion Drugs 2 第一节 抗癫痫药 Antiepilepsy Drugs 3 内 容 提 要 一、癫痫流行病学 二、癫痫发病原因 三、癫痫发病机制 &临床特征 四、癫痫发作类型 &临床表现 五、治疗目标 &治疗方法 六、抗癫痫药的作用机制 七、常用的抗癫痫药 八、抗癫痫药的应用原则 4 一、定义 &流行病学 【 定义 】 是一组慢性、反复发作性、脑神经元异常放电 所致的短暂脑功能失调综合征。 【 流行病学 】 年发病率 5070/10万，患病率约 5 我国约有 600万癫痫患者，每年新发病 65-70万 约 25%为难治性癫痫，我国 150万 5 二、病 因 1、特发性 (idopathic)癫痫 &癫痫综合征 : 无明显病因，特征性临床 & EEG表现。 2、症状性 (symptomatic)癫痫 &癫痫综合征 : 各种 CNS病变所致，如脑先天病 /颅脑外伤 / 脑肿瘤等。 3、隐源性 (cryptogenic)癫痫 : 临床表现提示为症状性，但未找到明确病因，无特殊的 临床 & EEG特征。 4、状态关联性癫痫发作 (situation related epileptic seizure)： 发作与特殊状态有关，一般不诊断为癫痫 。 6 三、发病机制 &临床特征 【 发病机制 】 脑内异常神经元集合体突发性、同步化、 高频放电，并向周围正常脑组织扩散。 【 临床特征 】 反复发作的 突发性的、短暂的运动、感 觉、意识、精神等功能异常。 7 四 、发作类型 &临床表现 1、全身性发作 2、部分性发作（局限性发作） 强直 - 阵挛性发作（大发作） 肌阵挛性发作（ 1s） 失神性发作（小发作） 30s 典型失神发作、 不典型失神发作、复杂失神发作 单纯局限性发作（ 20-60s） 复杂局限性发作（精神运动性发作） 8 全面性强直 -阵挛发作 (GTCS) 9 典型失神 (absence)发作 10 阵挛性发作 (clonic seizure) 11 肌阵挛发作 (myoclonic seizure) 12 复杂部分性发作 13 五、治疗目标 &治疗方法 【 治疗目标 】 完全控制发作，提高生活质量，回归社会 【 治疗方法 】 1、对因治疗：治疗原发病，去除病因 2、药物治疗：长期口服抗癫痫药 控制发作 3、手术治疗：难治性癫痫有手术适应症者 14 六、抗癫痫药的作用机制 作用方式： 1. 作用于病灶神经元，抑制异常放电； 2. 作用于病灶周围正常脑组织 , 阻止异常放电扩散。 作用基础： 1. 阻滞 Na、 K、 Ca通道 , 抑制神经元的持续重复放 电，如苯妥英钠。 2. 增强脑内 GABA介导的突触抑制效应，如 BZ类。 15 七、常用的抗癫痫药 苯妥英钠 (phenytoin sodium) 卡马西平 (carbamazepine) 苯巴比妥 (phenobarbital, luminal) 丙戊酸钠 (sodium valproate) 苯二氮卓类 (benzodiazepines) 乙琥胺 (primidone）氟桂利嗪 (flunarizine) 拉莫三嗪 (lamotrigine) 托吡酯 (topiramate) 扑米酮 (primidone) 16 苯妥英钠 （ phenytoin sodium） 【 药理作用与临床应用 】 1、抗癫痫： 大发作、局限性发作 （首选）； 对小发作、肌阵挛发作无效，或加重小发作。 2、抗外周神经痛： 三叉、舌咽、坐骨神经痛。 3、抗心律失常： 强心苷中毒性快速型心律失常。 17 【 Mechanism of Action】 作用方式： 阻止异常放电 向外周脑组织 扩散 。 作用基础： 1、 膜稳定作用 : 与阻滞 Na+、 Ca2+通道、抑 制钙调素激酶的活性 有关。 2、抑制突触传递的强直后增强 （ posttetanic potentiation, PTP）。 18 【 体内过程 】 1、 po吸收缓慢而不规则；强碱性，不宜 im；不 同制剂 F显著不同，个体差异大； 2、为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢，如 皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、环孢素、茶 碱、口服抗凝药 等。 19 【 不良反应 】 1、局部刺激： 胃肠反应；静脉炎。 2、急性毒性： 小脑前庭功能失调、心血管抑制。 3、慢性毒性： 1)牙龈增生 2)外周神经炎 3)精神异常 4)巨幼 RC贫血 (甲酰四氢叶酸 +B12) 5)低血钙、佝偻病、软骨症 (补 VitD) 4、过敏反应、致畸反应、停药反应 等。 20 卡马西平 (carbamazepine, 酰胺咪嗪 ) 1、抑制异常放电向外周神经元扩散； 2、广谱 抗癫痫，是 大发作、单纯性局限性 发作 的 首选药 之一； 也有抗复合性局限性 发作和小发作作用。 3、抗外周神经痛疗效 优于 苯妥英钠。 4、抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。 5、严重不良反应： 骨髓抑制 （少见）。 21 苯巴比妥 (phenobarbital， 又称鲁米那 ) 1、 抑制病灶异常放电，并阻止异常放电扩散； 2、 对大多数惊厥动物模型及癫痫发作有效，缺乏 选择性，主用于癫痫大发作及持续状态； 3、中枢抑制作用明显，不作为首选药。 4、戊巴比妥钠静注可治疗癫痫持续状态。 22 丙戊酸钠 （ valproate sodium） 1、广谱 抗癫痫， 对各型发作均有效。 2、对大发作疗效苯妥英钠、苯巴比妥； 对精神运动性发作疗效卡马西平； 对小发作疗效乙琥胺。 3、肝毒性大 严重致肝衰竭、死亡，对小 发作首选乙琥胺。 4、大发作合并小发作的首选药。 23 扑米酮 (primidone) 又名 抗痫灵 (antiepilepsirin) 1、广谱抗癫痫，对大发作疗效显著。 2、与苯巴比妥相比无特殊优点，且价贵， 只用于 其他药物不能控制的癫痫 。 3、 中枢抑制明显 ，但大剂量不引起麻醉。 24 苯二氮卓类 (benzodiazepine, BZ) 地西泮 (diazepam)： 氯硝西泮 (clonazepam)： 硝西泮 (nitrazepam)： 癫痫持续状态首选药（ iv）。 广谱抗癫痫，对小发作、肌阵挛性发作最佳 。 主用于小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛。 25 其他抗癫痫药 乙琥胺 (ethosuximide)： 小发作 首选 ，对其他类 型无效。疗效 氯硝西泮，但副作用小。 氟桂利嗪 (flunarizine)： 广谱抗癫痫，尤其对局限发作、大发作效好。 拉莫三嗪 (lamotrigine)： 广谱，疗效似卡马西平 , 主用于局限发作大发作 托吡酯 (topiramate)： 广谱，主用于局限发作、大发作、难治性癫痫。 26 八、抗癫痫药的用药原则 1、症状性癫痫应去除病因结合药物治疗。 2、根据发作类型选药。 3、选择适当的治疗方案。 4、注意毒副作用：定期查血象、肝功等。 5、孕妇服用抗癫痫药畸胎和死胎几率较高。 用药方案 选药 27 抑制性神经元 兴奋 痫性活动 停止 抑制性突触 活动 兴奋性突触 活动 神经元 同步放电 28 根据发作类型选药 （ P133，表 16-1） 大发作： 苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥 小发作： 首选 乙琥胺 ，次选氯硝西泮、丙戊酸钠 单纯局限性： 首选 卡马西平、苯妥英钠 复杂局限性： 苯妥英钠、卡马西平 或 +扑米酮 肌阵挛发作： 首选 丙戊酸钠 ，次选氯硝西泮 癫痫持续状态： 首选 地西泮静脉注射 29 癫痫药物治疗方案 单纯性癫痫最好先用一种药物，自小剂量开始， 逐渐增量至控制发作而不产生毒性反应，然后维 持治疗。 一种药难以奏效或混合型癫痫可联合用药。 换药时采用过渡方式。 不可突然停药，在完全无发作 2-3年后方可停药， 而且应在半年甚至 1-2年内逐渐减量停药；有些 案例需终生用药。 30 第二节 抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的 CNS过度兴奋的一种 症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩 （强直 /阵挛）。多见于小儿高热、子痫、破 伤风、癫痫大发作及中枢兴奋药中毒等。 抗惊厥药： 苯二氮卓类、巴比妥类、 水合氯醛、硫酸镁 31 硫酸镁 (magnesium sulfate) 【 ACTION & USES】 一、注射给药 1、抗惊厥 各种原因的惊厥，尤其子痫 2、降压 高血压危象、高血压脑病、妊高症 3、抑制平滑肌 （子宫、支气管、胆道） 防治 早产、支气管哮喘、胆绞痛。 机制 : Mg2+拮抗 Ca2+抑制骨骼肌、平滑肌、 心肌收缩； Mg2+抑制 CNS。 32 【 ACTION & USES】 二、口服给药 1、导泻 排除肠内毒物。 机制：提高肠腔渗透压 2、利胆 阻塞性黄疸、慢性胆囊炎。 机制： 33%MgSO4口服或直接注入十二 指肠 反射性胆总管括约肌松弛、胆囊收缩 三、外用热敷： 消炎消肿 33 【 Acute Toxicity】 抑制延脑呼吸中枢和血管运动中枢，引 起呼吸抑制， BP骤降、心跳停止。 腱反 射 或消失是呼吸抑制的先兆。 解救： 立即缓慢静注 CaCl2或 葡萄糖酸钙 对抗，人工呼吸。 34 要点回顾 1、苯妥英钠的药理作用、临床应用、不良 反应与防治。 2、常见癫痫发作的首选药。 3、常用抗癫痫药的主要特点。 4、 硫酸镁的药理作用、临床应用、急性中 毒表现与解救。 35