抗慢性心功能不全药

抗慢性心功能不全药 Treatment of chronic or congestive heart failure 慢性心功能不全 （ chronic or congestive heart failure， CHF） 各种病因引起的多种心 脏疾病的终末阶段。 适当 静脉回流下，心排出量 绝 对 /相对 减少，不能满足机 体、组织所需的一种病理 状态，同时它又是一种 超 负荷心脏病 , 心肌 收缩 /舒 张功能下降 ，最终致体 /肺 循环淤血，称为 CHF。 CHF药物治疗的演变 心脏模式（洋地黄， 20世纪 20年代） 心肾模式（洋地黄 +利尿药， 4060年代） 心循环模式（强心 +利尿 +扩血管药， 7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （ 受体阻断药， ACE抑 制药， AT1拮抗药，醛固酮拮抗药， 90年代） 现代治疗目标： 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚， 延长寿命，降低病死率和提高生活质量 心 肌 病 变 心脏前、后负荷 交感神经系统激活 心肌收缩力 心输出量 血管收缩 后负荷 肾素 -血管紧张素 -醛固酮 系 统 激 活 水钠潴留、血容量 前负荷 心肌 1-受体下调 心肌收缩力 心率 、耗氧量 心脏肥大、变形 心室重构 静脉淤血 肺循环淤血（左心功能不全） 体循环淤血（右心功能不全） （ 扩血管药 ） （ 利尿药， 醛固酮受体拮抗剂 ） (ACEI， AT1拮抗药 ) （ 受体阻断药） (ACEI) （ 正性肌力药物 ） CHF的病理生理机制及药物作用环节 治疗 CHF药物的分类 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 血管紧张素 转化酶抑制药 卡托普利等 受体阻断药 卡维地洛等 其他治疗 CHF药 磷酸二酯酶 抑制剂 ： 氨力农、米力农 钙增敏剂 ：匹莫苯 钙通道阻滞药 ：氨氯地平 受体激动药：多巴酚丁胺 强心苷类 cardiac glycosides 来源于玄参科和夹竹桃科植 物如紫花洋地黄，毛花洋地 黄，黄花夹竹桃等， 故又称 洋地黄类 (digitalis)药物。临 床常用的有 地高辛 (digoxin), 洋地黄毒苷 (digitoxin)及 毛 花苷 C(cedilanide)。 甾核 Steroid 不饱和 内酯环 Lactone ring 三分子洋地黄毒 糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间） Chemical structure of Digoxin 苷元 aglycone (正性肌力 ) （ C3 、 C14) OH； C17具 构型。否则苷 元失去强心作 用。 O O O OH OH CH 3 H CH 3 H C 18 H 31 O 5 3 14 17 B A C D 【 Effect and Mechanisms】 对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对 ECG影响 对神经 -内分泌作用 对血管及肾脏的作用 地高辛 （ digoxin） Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力 表现 ： （ 1） 等张收缩： 心肌缩短速度 ， 使收缩期 ， 舒 张期 。 （ 2） 等长收缩： 心肌收缩最大张力 ， 张力上升速度 （ 3） CHF心脏作功效率 ， 心室功能曲线上升 ， 左移 ， 射 血分数 。 特点： （ 1） 直接 心肌收缩性； （ 2） 对正常及 CHF心脏均 有作用； （ 3） CHF心脏 CO， 不 正常心脏 CO。 1.对心脏的作用 心 室 功 能 曲 线 强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 Cell内 Na+短暂 C内 Na+ 超负荷， 失 K+ 影响 Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流 ， Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流 ， Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力 治疗量 中毒量 强 心 苷 正 性 肌 力 作 用 机 制 CICR CICR: Calcium induced calcium release 1.对心脏的作用 Negative chronotropic action： 特点： 只减慢 CHF心脏窦性频率 机制： 治疗量 CO 敏化颈 A窦、主 A弓，兴奋 迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状 N节及 SAN对 ACh敏感性。 大量 直接抑制窦房结 意义： 负性频率 心动周期 舒张期 心室 充盈好，利于 CO;心肌自身供血 ；心肌获充分 休息 心功能改善。 1.对心脏的作用 CHF心脏耗氧量： 正常心脏耗氧 （ 1）对 CHF心脏 收缩力 耗氧量 ; （ 2） CO 心室内残余血量 心室容积 室壁张力 耗氧量 ; （ 3） 负性频率 耗氧量 总耗氧量 ； 对心肌电生理特性的影响 窦房结自律性 房室传导 心房 ERP 浦肯野纤维自律性， ERP 机制 ： 抑制 Na+-K+-ATP酶 细胞内 K+ 最大舒张电位 （少负） 自律性 ；除极速率 ERP （地高辛 中毒时室性心动过速或室颤的机制） 1.对心脏的作用 与增加迷走神经活性有关 地高辛 电生理 特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野 纤维 自律性 传导性 ERP 地高辛对心肌电生理的作用 地高辛对心电图的影响 治疗量 最早 T波压低 ，甚至倒置； S-T段 呈鱼钩状，与 AP 2相缩短有关。 P-R间期延长 ，说明房室传导 Q-T间期缩短 ，反映浦肯野纤维 和心室 APD缩短。 P-P间期延长 ，说明心率减慢 . 中毒量 ：可引起各种心律失常 2.对神经系统及神经内分泌的作用 对神经系统作用 治疗量： 直接 /反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环 NA，抑制交感活性，改善预后 中毒量： 增强交感活性 （通过中枢和外周作用），有助 于心律失常发生。 神经内分泌作用 Digoxin 可抑制 RAS；强心苷促进 ANP分泌，恢复 ANP 受体敏感性而对抗 RAS，产生利尿作用 3.对血管及肾脏的作用 血管作用： 收缩血管平滑肌 外周阻力 局部血流 ； CHF时，强心苷直接 /间接抑 制交感其缩血管效应 局部血流 肾脏作用： CO 肾血流 间接 利尿； 抑制肾小管细胞 Na+-K+-ATP酶，减少对 Na+再 吸收 直接 利尿 。 【 临床应用 】 一、治疗 CHF： 各型 药理学基础： （ 1）加强心肌收缩性，增加 CO CO 缓解 CHF时 A供血不足症状 CO 肾血流 尿量 水钠潴留 血容 量 缓解 V淤血症状 CO 收缩末期心室残血量 心室舒张末期 压力和容积 回心血量 缓解全身 V淤血 症状 （ 2） 心肌耗氧量，改善心脏泵血功能 强心苷 强心苷对不同病因引起的 CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快 ： 疗效最好 2.继发于 高血压 ,瓣膜病 ， 先心： 疗效良好 3.继发于甲亢 ， 严重贫血 ， vitB1缺乏： 疗效较差 4.继发于 肺源性心脏病 ,心肌炎风湿活动期 ， 效差 5.伴有机械性阻塞 :(缩窄性心包炎 ,高度二尖瓣狭窄 ， 心包积液 ） 几乎无效 。 【 临床应用 】 强心苷 二 、 心律失常： 1.心房纤颤 ： 350-600次 /分 （ f波 ） 强心苷 迷走兴奋 房室传导 房室结隐匿性 传导 心室率 2.心房扑动 ： 240-430次 /分 （ F波 ） 强心苷 心房 ERP 扑动变颤动 心室率 ； 3.阵发性室上性心动过速 ： （ 现已少用 ) 强心苷 【 临床应用 】 房扑 房颤 f f f 不良反应与注意事项 胃肠道反应 ：注意与 CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ； 视觉障碍 （黄视、绿视、复视等， 停药指征 ） 心脏反应 ：各种心律失常， 危险！ 快速型心律失常： 室早 、 二联律 (33%) ,室性心 动过速甚至室颤。与胞内失 K+有关。 过缓性心律失常： 窦性心动过缓 (3ng/ml,洋地黄毒甙 45ng/ml -停药； 3.注意药物相互作用 ： 奎尼丁 ： 90%患者血药浓度提高一倍 合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药 ：低血钾 加重毒性 ， 注意补钾； 钙阻滞剂 ：维拉帕米 抑制地高辛经肾小管分泌 减量 50%； 肝药酶诱导剂 ：消胆胺类树脂 -吸附剂 -血药浓度 。 【 中毒预防措施 】 给药方法 经典给药法： 较少采用 每日维持量法 ： 目前倾向于 小剂量化 ，一般 采用无负荷量 (no-loading dose)的维持量法， 可减少中毒发生率 . 地高辛每日 0.25mg（ 0.125-0.375mg）， 经 6-7d 达到 Css。 利尿药 (Diuretics) 1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （ 促钠 ， 血管 内 Ca2+） 2. Clinical uses： 轻度 CHF： 噻嗪类 急性或严重 CHF：呋塞米 /螺内酯 血管扩张药 特点： （ 1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （ 2）不良反应多：反射性心率加快，体位性 低血压，水钠潴留等； （ 3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效 的顽固性心衰病人。 血管扩张药 【 抗 CHF机制 】 扩张 V 回心血量 心脏前负荷 肺楔压 、左室舒张末压 肺淤血 ； （用于肺 压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小 A 外周阻力 后负荷 CO A供 血 (用于 CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油 ：主要扩 V。 肼屈嗪 ：主要扩 A。 硝普钠 ：扩 A、 V。 哌唑嗪 ：扩 A、 V。 血管紧张素转化酶 抑制药 卡托普利 (captopril)、依那普利 (enalapril)等 抗 CHF的作用机制 抑制 AngI转化酶的活性 ： AngII生成 降低儿茶酚胺、加压素、 ET1含量 ,恢复下调 1 缓激肽（可促 NO及 PGI2产生）降解 醛固酮生成 ；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学 ： 全身血管阻力， CO， 室 壁张力， 肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构 效应 AT1受体 ACE Ang原 Ang Ang 肾素 糜酶 醛固酮 促生长 促心肌肥厚 ACEI 醛固酮受体 螺内酯 AT1受体 拮抗药 缓激肽 失活肽 NO PGI2 ACE RAS 激肽系统 作用于 RAS系统药物主要作用 抗血管增殖 抗生长 ACEI逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与 细胞生长、分化、增生的调控。 1、 ACEI AngII 细胞内 DNA， RNA含 量 蛋白质合成 促生长作用 2、 ACEI AngII 原癌基因 c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖 AngII受体 (AT1)拮抗药抗 CHF特点 不仅拮抗 ACE途径产生的 Ang ，同样拮抗非 ACE途 径 (食糜酶 )产生的 Ang ； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗 CHF作用类似 ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有： 氯沙坦 （ losartar） ,维沙坦 （又称 缬沙 坦 ,valsartan） ,伊白沙坦 （ irbesartan） -Blocker 【 Effect and Mechanism】 拮抗 CHF时过高的交感神经活性 （ HR、心肌收缩力 、肾素分泌 、 RAS） 上调 受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断 受体、抗生长及抗氧自由基 等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的 受体药物：拉贝洛尔 （ labetalol）、 卡维洛尔 （ carvedilol）、 比索洛尔 （ bisoprolol） Clinical Uses: 以 NYHA心功能分类 - 级的患者为对象，基础 病因为 扩张型心肌病者 尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂 +ACEI+digoxin治 疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第 3-5周内）心功能恶化， 须小量给药 ， 逐渐增量 到最大耐受剂量（数月 内）。 不能突停。 -Blocker 其他抗 CHF药物 磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正 性肌力和扩血管 外周阻力 心输出量 。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农 (amrinone) 、 米力农 (milrinone) 钙通道阻滞药（ CCB） 短效 CCB如硝苯地平等可使 CHF恶化，增加 CHF 者的病死率，不适于 CHF治疗 长效 CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久， 在治疗 CHF时不伴有不利的神经激素方面作用， 且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉 粥样硬化、抗 TNF- 及 IL等作用。 钙增敏剂 增加肌钙蛋白 C对钙离子敏感性，增加收缩力但 不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张 力副作用。多数还兼具 PDE 抑制作用 常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮 受体激动药 多巴酚丁胺、异波帕胺 心力衰竭治疗建议概要（ 2002） 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗 NYHA心功能 级： 控制危险因素； ACE抑制剂 。 NYHA心功能 级 ： ACE抑制剂 ； 利尿剂 ； -受体阻 滞剂 ； 地高辛 用或不用 。 NYHA心功能 级： ACE抑制剂 ； 利尿剂 ； -受体阻 滞剂 ； 地高辛 。 NYHA心功能 级： ACE抑制剂 ； 利尿剂 ； 地高辛 ； 醛固酮受体拮抗剂 ；病情稳定者 ， 谨慎应用 -受体 阻滞剂 。 思考题 1.治疗 CHF的药物有哪几类？主要代表药？ 2. ACEI治疗心衰的机制如何？ 3. 简述强心苷正性肌力作用的机理。 4. 试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？ 5. 如何防治强心苷中毒？ 6. 试述强心苷的药理作用？ Thank you !