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Mitochondrial genic disorders定义：突变基因在线粒体定义：突变基因在线粒体DNADNA上，上，其传送和表达完全不同于由核其传送和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。为一组独特的遗传病。一、线粒体和氧化磷酸化一、线粒体和氧化磷酸化二、线粒体遗传学二、线粒体遗传学三、线粒体基因病三、线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病 线粒体线粒体DNA DNA 的特征的特征1 1、线粒体的形状和功能、线粒体的形状和功能1 1形状：形状：线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗线状或颗粒状。的细胞器，呈粗线状或颗粒状。2 2功能：功能：线粒体是细胞能量储存和供应的场所。线粒体是细胞能量储存和供应的场所。细胞的细胞的“发电厂。发电厂。2、线粒体、线粒体DNA(mtDNA)遗传构造遗传构造位于细胞质内，被称为第位于细胞质内，被称为第25号染色体，号染色体，M染色体，线粒体染色体。染色体，线粒体染色体。含有含有16,569个碱基对的闭环双链个碱基对的闭环双链DNA分分子。编码子。编码37种基因：种基因：13种肽链亚单位种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的的22种种tRNA编码顺序和编码顺序和2种种rRNA编码编码顺序。顺序。线粒体线粒体DNA的构造的构造线粒体基因组有线粒体基因组有1，6569个个bp，编码编码37个基因个基因0 0101020203030404050506060707080809090第一季度第一季度第二季度第二季度第三季度第三季度第四季度第四季度东部东部西部西部北部北部3、nDNA和和mtDNA的比较的比较 核核 DNAmt DNA存存在在部部位位细细胞胞核核细细胞胞质质形形态态双双螺螺旋旋闭闭环环双双链链碱碱基基数数(bp)3.1 x 10916 569编编码码基基因因数数3-3.5 万万个个37 个个基基因因拷拷贝贝数数单单拷拷贝贝成成千千上上万万间间隔隔顺顺序序有有无无突突变变频频率率低低高高（自自身身无无修修复复机机制制）一、线粒体和氧化磷酸化复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI,CoxII,CoxIII V 12 A6,A8 一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA13蛋白质 氧化磷酸化(OXPHOS)核DNA 70蛋白质 线粒体基因复制、转录、翻译+1000多种线粒体蛋白质促进各种化合物跨线粒体膜转运 促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体本身基因和细胞核基因组交互作用的亚细胞器二、线粒体基因病遗传特点二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传、母系遗传(matrilinear inheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的，卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是远远不对等的。但细胞质的结合是远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA经过母亲卵子细胞质的线粒体经过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代，经过父亲传送的极为稀传给子代，经过父亲传送的极为稀有。有。线粒体基因病系谱线粒体基因病系谱遗传瓶颈(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急剧下降，由10万个减至缺乏100个的景象称之为“遗传瓶颈。其生物学意义能够在于最大限制地降低携有突变基因的线粒体传送给子代的能够性。2、数量概念、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体线粒体DNAmtDNA)分子。分子。假设在某个特定位点上一切这几假设在某个特定位点上一切这几个个mtDNA分子都为同一基因，分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个但如一个细胞的数千个mtDNA分分子在这个位点上同时存在正常基子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy)1普通说，突变的普通说，突变的mtDNA的数的数量超越一定限制时，会出现临床量超越一定限制时，会出现临床病症。阈值病症。阈值2突变突变mtDNA所占比例似与临所占比例似与临床病症的表现程度相关。床病症的表现程度相关。三、线粒体基因病三、线粒体基因病一线粒体基因病的特点一线粒体基因病的特点1、母系遗传、母系遗传2、病症表现程度、病症表现程度3、能量需求、能量需求4、多系统受累、多系统受累二线粒体基因病二线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床病症：通常在成年期发病临床病症：通常在成年期发病20-25岁岁 1急性或亚急性眼球后神经炎急性或亚急性眼球后神经炎 2急性发作后，视觉逐渐衰退急性发作后，视觉逐渐衰退 3色觉妨碍色觉妨碍 4其他神经异常，如智力妨碍其他神经异常，如智力妨碍 基因突变：遗传异质性基因突变：遗传异质性涉及呼吸链复合物涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化复原酶普醌氧化复原酶第第1亚单位肽链的基因：亚单位肽链的基因：MTND1*LHON4160TC，约占，约占50-75%亮亮脯脯 MTND1*LHON3460GA，约占，约占15-25%丙丙丝丝 MTND1*LHON3394TC，约占，约占15-25%酪酪组组二线粒体基因病二线粒体基因病2、Kearns-Sayre综合征综合征(Kearns-Sayre syndrome)(眼肌麻木、视网膜色素变性及心肌病综合征眼肌麻木、视网膜色素变性及心肌病综合征)临床病症：进展性眼外肌麻木临床病症：进展性眼外肌麻木 视网膜色素层变性视网膜色素层变性 心脏传导阻滞心脏传导阻滞基因突变：基因突变：A8和和ND5间间4977bp缺失，呵斥缺失，呵斥 ND3,ND4L,CoxIII,A6和和5种种tRNA编码编码 区缺失区缺失3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers,MERRF)线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征：线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征：MERRFMELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样 发作综合征发作综合征(mitochondrial encephalo-myopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)KSS临床病症：临床病症：1粗糙红纤维粗糙红纤维 2虚弱虚弱 3乳酸酸中毒乳酸酸中毒 4觉得神经性听觉丧失觉得神经性听觉丧失 5痴呆痴呆 6反复发生卒中样发作，头痛、呕吐反复发生卒中样发作，头痛、呕吐MERRF:肌阵挛肌阵挛MELAS：反复卒中样发作，轻偏瘫、偏盲：反复卒中样发作，轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐或皮质性盲伴有头痛、呕吐KSS：进展性眼外肌麻木、：进展性眼外肌麻木、视网膜色素层视网膜色素层 变性、变性、心脏传导阻滞心脏传导阻滞基因突变：遗传异质性基因突变：遗传异质性线粒体线粒体tRNALys基因突变：基因突变：MTTK*MERRF 8344 A GMTTK*MERRF 8356 T C线粒体线粒体tRNALeu基因突变：基因突变：MTTL1*MELAS 3243 T C或或A G呼吸链复合物呼吸链复合物I NADH-普醌氧化复原酶普醌氧化复原酶第第4亚单位肽链的基因突变：亚单位肽链的基因突变：MTND4*MELAS 11084A G四、核基因突变所致的线粒体基因病与线粒体功能相关的细胞核基因构造或功能的异常，势必导致不同程度的线粒体功能妨碍。线粒体蛋白质转运缺陷底物转运缺陷
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