神经内分泌肿瘤的免疫治疗前景

中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER1神经内分泌肿瘤免疫治疗前景神经内分泌肿瘤免疫治疗前景中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心张晓实张晓实2012-11-062012-11-06中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER2NETNET是潜在免疫治疗敏感肿瘤是潜在免疫治疗敏感肿瘤1.1.零星报告零星报告 IL-2IL-2和和IFNIFN对对NETNET有效有效2.NET2.NET表达癌表达癌-睾丸抗原睾丸抗原中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER3为什么要发展免疫治疗为什么要发展免疫治疗-黑色素瘤的经验黑色素瘤的经验免疫治疗：延迟反应，有效率低；免疫治疗：延迟反应，有效率低；疗效持久疗效持久靶向治疗：有效率高，容易耐药靶向治疗：有效率高，容易耐药 化疗：有效率低，疗效短暂化疗：有效率低，疗效短暂 生物化疗：有效率高，毒性大，部生物化疗：有效率高，毒性大，部分患者疗效持久分患者疗效持久中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER4肿瘤免疫治疗的三个关键点：1）诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL）2）CTL浸润肿瘤组织3）CTL在肿瘤微环境中发挥细胞毒性作用（1）（2）（3）中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER51.1.肿瘤疫苗肿瘤疫苗 抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸佐剂：明矾、佐剂：明矾、BCGBCG、NDVNDV 细胞因子细胞因子GM-CSFGM-CSF APC APC DCDC 蛋白质：蛋白质：HSPHSP中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER6治疗性肿瘤疫苗不能缩治疗性肿瘤疫苗不能缩小病灶，小病灶，“无效无效”Rosenberg SA,Nat Med 2004;10(9):909中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER7 前列腺癌疫苗前列腺癌疫苗ProvengeProvengeProvenge Provenge（Sipuleucel-TSipuleucel-T，APC8015 APC8015）：）：前列腺酸性磷酸前列腺酸性磷酸酶和酶和GM-CSFGM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美国国Dendreon Corporation Dendreon Corporation）入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS 0-1PS 0-1，无内，无内脏转移脏转移方案：方案：Sipuleucel-TSipuleucel-T，IVIV，1 1、3 3、5 5周周Kantoff PW.N Engl J Med 2010;363:411-22 中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER82010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市 Sipuleucel-T Sipuleucel-T 安慰剂安慰剂N 341 171N 341 171OS OS 中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER9近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER102.2.靶向靶向CTLA-4CTLA-4的单抗的单抗-Ipilimumab-Ipilimumab原理：原理：1）降低对自身抗原的外周耐受，）降低对自身抗原的外周耐受，活化活化T细胞细胞 2）对）对CD4CD25Treg细胞无影细胞无影响响 Ipilimumab（MDX-010 or MDX-101），BristolMyers Squibb/Medarex.tremelimumab(CP675206），Pfizer中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER11IpilimumabIpilimumab治疗转移性黑色素瘤治疗转移性黑色素瘤 DTIC DTIC+Ipilimumab DTIC DTIC+Ipilimumab NSCLCNSCLC（化疗）（化疗）中位生存（月）中位生存（月）9.1 11.2 8-109.1 11.2 8-101 1年生存率（年生存率（%）36.3 47.3 30-40 36.3 47.3 30-40 2 2年生存率（年生存率（%）17.9 28.5 10-1517.9 28.5 10-153 3年生存率（年生存率（%）中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER12部分患者经部分患者经IpilimumabIpilimumab治疗后长期生存治疗后长期生存-治愈治愈中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER133.3.解除肿瘤微环境的免疫抑制解除肿瘤微环境的免疫抑制中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER14靶向靶向PD-1PD-1和和PD-L1PD-L1抗体的临床疗效抗体的临床疗效有效：有效：-NSCLC-黑色素瘤-大肠癌-肾细胞癌-卵巢癌-胰腺癌无效：-胃癌-乳腺癌中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER154.4.免疫重建免疫重建：淋巴细胞祛除联合淋巴细胞祛除联合CTLCTL治疗转移性治疗转移性黑色素瘤黑色素瘤1.从从 TIL制备高亲和力制备高亲和力CTL克隆克隆 2.免疫删除：免疫删除：CTX 60mg/kg,d1,d2Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，（祛除淋巴细胞，尤其是尤其是Tr）3.免疫重建：当外周血淋巴细胞免疫重建：当外周血淋巴细胞 5年Rosenberg SARosenberg SA.Clin Cancer Res.Clin Cancer Res.2011;17(13):4550-7 2011;17(13):4550-7中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER19过继性细胞免疫治疗的评价过继性细胞免疫治疗的评价1.1.成功的关键因素：成功的关键因素：淋巴细胞删除淋巴细胞删除+多克隆多克隆CTL+HDICTL+HDI2.2.技术复杂，设备条件要求高技术复杂，设备条件要求高准备成功率准备成功率30%-50%30%-50%，难于推广，难于推广 中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER20过继性细胞免疫治疗：过继性细胞免疫治疗：目前治疗转移性黑色素瘤最有效的方法目前治疗转移性黑色素瘤最有效的方法中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER21过继性细胞免疫治疗可能推广到其他实体瘤吗？过继性细胞免疫治疗可能推广到其他实体瘤吗？中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER22需要多少种肿瘤抗原特异性CTL？中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER23癌-睾丸抗原在肿瘤的表达中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER24将来的过继性免疫细胞治疗流程将来的过继性免疫细胞治疗流程中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER25免疫治疗正在从黑色素瘤和肾细胞癌向常见实体瘤拓免疫治疗正在从黑色素瘤和肾细胞癌向常见实体瘤拓展展一、疫苗一、疫苗1.Cervarix 1.Cervarix（宫颈癌预防性疫苗）（宫颈癌预防性疫苗）20092009（美国）（美国）2.Provenge 2.Provenge（前列腺癌治疗性疫苗）（前列腺癌治疗性疫苗）20102010（美国）（美国）3.CIMAvaxEGF 3.CIMAvaxEGF（肺癌治疗性疫苗）（肺癌治疗性疫苗）20092009（古巴）（古巴）4.Oncophage(4.Oncophage(肾癌治疗性疫苗）肾癌治疗性疫苗）20092009（俄罗斯）（俄罗斯）二、抗体二、抗体Ipilimumab Ipilimumab 转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤 20112011年（美国）年（美国）PD-1PD-1和和PD-L1PD-L1抗体抗体 多种实体瘤多种实体瘤？三、过继性细胞免疫治疗三、过继性细胞免疫治疗 1.CTL 1.CTL 黑色素瘤等实体瘤肿瘤黑色素瘤等实体瘤肿瘤？四、细胞因子四、细胞因子IL-2 IL-2 黑色素瘤、肾癌黑色素瘤、肾癌IFN IFN 黑色素瘤、肾癌黑色素瘤、肾癌中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER26