感染病学教学课件：4病毒性肝炎

病毒性肝炎病毒性肝炎-part230年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测HBV感染与HCC密切相关首次发现HBV DNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究大事记1981年美国FDA批准首个HBV疫苗 名为Heptavax-B 该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为可以有效的预防HBVSchmeck HM Jr.New York Times.November 17,1981.THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus,a major cause of liver disease throughout the word.预防30年前30年以来1981年HBsAg携带者发生HCC风险显著增高Beasley RP,et al.Lancet.1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者 至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者 HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因及入组时不同死亡原因及入组时不同HBsAg情况情况RR=223认知与监测HBsAg status on recruitmentCause of deathPopulationat riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.30年前30年以来1982年首次发现HBV DNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入细胞、DNA形成转录的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放Summers J,Mason WS.Cell.1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测1987年应用分子杂交定量技术检测HBV DNAn1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统的下限仅为 100,000 Eq/mL（相当于106 copies/mL左右）1.Urdea MS,et al.Gene.1987;61:253-264.2.Hendricks DA,et al.Am J Clin Pathol.1995;104:537-546.3.Tsongalis GJ.Am J Clin Pathol.2006;126:448-453.4.Gretch DR,et al.Ann Intern Med.1995;123:321-329.类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105 copies/mL）认知与监测1.Hoffnagle JH,et al.Annals of Internal Medicine.1981;94:744-748.2.Yim HJ,Lok AS.Hepatology.2006;43:S173-S181.慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段 25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性 随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASE NUMBERAnti-HBeHBeAgNormal ALTAbnormal ALTYEARS FOLLOWED251110916151413121918172024232221876543210 1 2 3 4 5 6 7Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制30年前30年以来1980s慢乙肝缺乏有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来?预防疫苗预防的长期成果？?认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？?治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留的待解决问题30年前30年以来30年前30年以来30年前30年以来30年以来：乙肝研究大事记预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展2004年乙肝疫苗显著降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划 1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护 在疫苗计划实施后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种疫苗Ni YH,et al.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.预防30年前30年以来11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420041994199920151050HBsAg Positivity(%)预防2004年乙肝疫苗的普及降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者年出生时间Chang MH,et al.J Natl Cancer Inst.2009;101:1348-1355.乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率HCCHCC发生率发生率预防30年前30年以来预防2000s 更深入了解HBV与HCC的关系 直接因素HBV-DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能细胞基因附近HBx 蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子 间接因素间接因素与慢性HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化Blum HE,et al.J Gastroenterol Hepatol.2002;17(Suppl 3):S413-S420.认知与监测30年前30年以来 2010sHCC多因素风险模型及评分Yang HI,et al.Lancet Oncol.2011;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBV DNA水平进行风险预测指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazard ratio(95%Cl)coefficientp valueRisk scoresexFemale1.001.00.0Male2.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(years)Per 5years1.64(1.48-1.81)0.492950.0001130-34.035-39.140.44.245.49.350-54.455-59.560-65.6ALT(U/L)151.001.00.015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeAgNegative1.001.00.0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBV DNA level(copies per mL)300(undetectable)1.001.00.0300-99991.1(0.4-2.9)0.116480.8063010 000-99 9993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100 000-999 9999.7(4.4-21.3)2.270280.000151068.1(3.5-19.0)2.092580.00014*在HBV DNA低水平(2000 IU/mL)患者中HBsAg水平是一项重要的风险因素1.Tseng TC,et al.Gastroenterology.2012;142:1140-1149.2.Chan HL.Gastroenterology.2012;142:1057-1060.ERADICATE-B(2688名HBV感染者)单变量分析显示风险升高5倍认知与监测重新划分2165名HBeAg(-)患者的HCC风险等级Tseng TC and Kao JH.J Infect Dis 2013(in press)认知与监测Group低低中高中高高高中中HBsAg(IU/mL)HBV DNA(IU/mL)20002000-19,9992000-19,9992000-19,999200010001000100-1000100020,000-199,999200,000P.0013025201510500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22随访年数肝细胞癌累积发生率(%)累计风险评分HCC风险At 3rd yearAt 5th year At 10th year 00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4%REACH-B II风险评分及其对应HCC风险风险因素风险评分性别 女性0 男性2年龄 30-340 35-391 40-442 45-493 50-544 55-595 60-65 6ALT,U/L 150 15-441 452HBeAg/HBV DNA/HBsAg Negative/104/1000 Negative/104/100-9993 Negative/104/10003 Negative/104-106/=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99)1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗药物发展史IFN 1998LAM200220052008PegIFNADVETVLdTTDF20061991Lai M,Liaw YF.Clin Liver Dis.2010;14:531-546.治疗与管理30年前30年以来1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果公布LAM可有效抑制HBV，标志着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.LAMLAM治疗治疗1 1年年HBV DNAHBV DNA水平显著降低水平显著降低HBV DNA下降比例（P0.001 vs LAM 100mg/25mg）治疗与管理30年前30年以来LAMLAM有效改善患者炎症坏死及纤维化有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM,100mg（P0.001 vs 安慰剂）LAM,25mg（P=0.001 vs 安慰剂）安慰剂2000sLAM耐药问题出现 数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年 治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年增加，且影响患者的预后Lok AS,et al.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.患者比例治疗与管理30年前30年以来2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市带来新希望30年前30年以来治疗与管理1321%7172%6371%3640%6771%8890%60%88%76%93%血清HBV DNA不可测的患者比例非头对头比较Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012;6(3):531-561.疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起的死亡下降下降55.6%疾病进展发生率（）疾病进展发生率（）P=0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1521-31.30年前30年以来治疗与管理2004年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展2010s核苷类药物长期治疗可以降低HCC风险对照(n=316)ETV(n=316)P 0.001治疗期(年)HCC累积发生率(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%ETV组和非治疗对照组HCC累积发生率比较 Hosaka T,et al.Hepatology.2012.Epub ahead of print入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理30年前30年以来2000s慢乙肝临床实践指南的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASLAASLD中国指南中国指南美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASLAASLD美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASL美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL 2012 EASLAASLDEASL 2012治疗与管理30年前30年以来2000s指南对于治疗目标的更新变化总体治疗目标总体治疗目标短期目标短期目标长期长期/最终目标最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBV DNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBV DNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延长生存期确保HBV DNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBV DNA抑制、ALT复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL 2000APASL2003APASL 2005APASL 2008APASL 201230年前30年以来治疗与管理2000s达到治疗终点需要持续的病毒学应答满意终点满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续持续抗HBe血清学转换的患者，停药后持续持续的病毒学及生化学应答的病毒学及生化学应答现实终点现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（HBV DNA不可测）不可测）理想终点理想终点停药后持续的持续的HBsAg消失消失，伴或不伴HBs抗体出现European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012;57(1):167-185.治疗与管理30年前30年以来HCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBV DNA(NAs)降低HBsAg水平(IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险因素的评估与改变Lin CL,Kao JH.J Gastroenterol Hepatol.2013;28:10-17.治疗与管理?预防是否能够消灭乙肝？?认知能否更早预知HCC风险？?治疗慢乙肝是否需要终生治疗？新靶点药物？?监测与管理更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留的待解决问题30年前30年以来结论30年来慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决的问题待进一步研究南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院 吴超吴超慢性乙型肝炎患者的免疫评估慢性乙型肝炎患者的免疫评估与抗病毒治疗与抗病毒治疗新生儿新生儿1515岁的儿童岁的儿童成人成人95%20%30%5%感染人群感染人群慢性化比例慢性化比例机体的免疫状态决定机体的免疫状态决定HBVHBV感染的预后转归！感染的预后转归！？立项背景立项背景(一一)不同的人感染不同的人感染HBV结局不同结局不同Trpo C,et al.Lancet 2014;384(9959):2053-63慢性感染慢性感染（%）有症状的有症状的感染感染（%）感染时的年龄感染时的年龄出生出生1 6月月712月月1 4年年年龄较大的年龄较大的儿童以及成年人儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染慢性感染有症状的感染有症状的感染Natural history of CHBnThe immune tolerant”phasenThe immune reactive phase”nThe inactive HBV carrier state”nHBeAg-negative CHB”nIn the HBsAg-negative phase”dynamic processEASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242CHBdynamic process免疫分期免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症肝组织炎症immune-tolerant phase高载量正常+-无或轻度immune-reactive phase较高载量升高+-中度或重度inactive HBV carrier state阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negative CHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-negative phase阴性正常-/+无或轻度EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242HBV感染后由于机体免疫状态变化，机体免疫状态变化，可分为四个明显的时期（自然史）（自然史）即：免疫耐受期、免疫活化期、非活动的携带状态、免疫耐受期、免疫活化期、非活动的携带状态、HBeAgHBeAg阴性的阴性的CHBCHBKwon H et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8(5):275-84.各期免疫特征明显不同不同干预措施免疫发病机制不完全清楚呈现动态变化 立项背景立项背景(一一)CHBCHB患者免疫发病机制及动态变化特点患者免疫发病机制及动态变化特点nHBV感染是病毒与机体免疫抗争病毒与机体免疫抗争的过程n急性感染与慢性感染结局不同Rehermann B.Nat Med 2013;19(7):859-68.Bertoletti A,et al.J Gen Virol 2006;87(Pt6):1439-49.机体的免疫状态决定HBV感染的预后转归！立项背景立项背景(一一)CHBCHB患者免疫发病机制及动态变化特点患者免疫发病机制及动态变化特点提高宿主的特异性免疫水平提高宿主的特异性免疫水平-是清除病毒的关键是清除病毒的关键n 宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受;共性n APC功能不足,特异性CTL不足或缺失;共性n 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异;个性CHB患者的共同免疫特征患者的共同免疫特征:背景背景治疗目标：HBeAg的血清转换及HBsAg血清转换治疗现状：European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol 2012;57(1):167-85l 一年HBeAg的血清转换率最高30%左右，HBsAg血清转换不超过10%；l 停药后易复发，大多数患者需长期甚至终身治疗；l 抗HBV新药研发进展缓慢治疗效果不理想，完全应答率低立项背景立项背景(二二)CHBCHB抗病毒治疗的现况与困难抗病毒治疗的现况与困难n治疗前：治疗时机难以判断和把握 哪些患者需要治疗？何时开始治疗？n治疗中：抗病毒治疗时间长，血清转换率低，难以实现持久的免疫控制 如何评估疗效？是否有其他抗病毒方案？抗病毒治疗基础上联合免疫治疗？n治疗后：cccDNA难以清除，停药后易复发 何时停药？传统指标：传统指标：ALT、HBV-DNA、HBeAg、HBsAg新指标？新指标？新方法？新方法？新思路？新思路？目前CHB治疗的难点立项背景立项背景(二二)CHBCHB抗病毒治疗的现况与困难抗病毒治疗的现况与困难Natural History of Chronic HBV Infection30 50 YearsDeathLiver Transplatationresection机体的免疫状态决定HBV感染的预后转归！病毒复制水平病毒复制水平免疫清除能力免疫清除能力Rehermann B.Nat Med 2013;19(7):859-68.Bertoletti A,et al.J Gen Virol 2006;87(Pt6):1439-49.n免疫耐受的机制n疗效差别的规律n长期转归的预测n治疗开始的时机n药物选择的判断问题与展望问题与展望4P医学的概念npredictive npersonalizednpreventive nParticipatory（预测、个性化、预防、参与）关于乙肝抗病毒治疗n高n低n长n短n活n不n大治疗终点在抗病毒药物和免疫为基础的治疗中的区别治疗终点在抗病毒药物和免疫为基础的治疗中的区别时间时间抗病毒治疗的不同终点ideal end-pointsatisfactory end-pointdesirable end-point问题与展望问题与展望CHB治疗过程中免疫评估的意义治疗过程中免疫评估的意义n把握治疗时机-更多判断免疫活化的指标n制定治疗方案-药物的选择？调整？n预测治疗效果-根据免疫指标的变化n防止耐药发生-及早进行挽救及调整治疗n判断最终结局-停药时机及用药时间CHB免疫评估的问题免疫评估的问题n免疫状态的复杂性n指标的非特异性n多因素n实验条件的限制性与本项目相关的与本项目相关的研究研究基础基础1.团队近五年共发表SIC论文30余篇(最高影响因子11.986，累计IF:119.349，5分以上为9篇)2.获得国家自然科学基金5项3.获得发明专利6项4.获得各级新技术及科技成果奖6项序号课题编号课题名称课题来源经费(万元)起止时间姓名181672025B细胞分泌CCL7趋化Gr1hi单核细胞肝脏浸润促进肝纤维化发生的机制研究国家自然科学基金面上项目572017-01-012020-12-31吴超281470093调节性B细胞在慢性HBV感染中的免疫负性调控作用及机制研究国家自然科学基金面上项目302014-01-012016-12-31吴超330872234抗原负载的活化B细胞对HBV抗原特异性CTL的诱导作用国家自然科学基金面上项目332009-01-012011-12-31吴超461201033基于磁分离及离位化学发光的核酸信息增敏自动化技术研究国家自然科学基金面上项目252013-01-012015-12-31李智洋5815017494-1BB/4-1BBL 共刺激信号介导 B 细胞诱导抗 HBV 特异性细胞免疫的研究国家自然科学基金青年科学基金项目182015-08-172018-12-31刘勇6BL2012034以活化B细胞技术为基础的慢性乙型病毒性肝炎治疗新策略临床医学科技专项（省科技厅）502012-01-012015-12-31吴超7BL2014094基于磁分离和新型巢式PCR的高灵敏HBV、HCV和HIV核酸检测技术研究临床医学科技专项（省科技厅）502014-07-012017-06-30李智洋8LJ201154以活化B细胞技术为基础的病毒性肝炎个体化综合抗病毒治疗新策略江苏省卫计委科研项目802011-01-012016-12-31吴超92013-WSN-056适于自动化的乙肝核酸定量检测试剂盒的开发和利用六大人才高峰项目（D类）32014-01-012015-12-31李智洋省级及以上科研课题省级及以上科研课题 1.Rui Huang,Hongyan Wu,Yong Liu,Chenchen Yang,Kangkang Wu,Zhiyun Pan,Juan Xia,Ran Su,Yali Xiong,Guiyang Wang,Zhenhua Sun,Xiaomin Yan,Chao Wu*.Increase of infiltrating monocytes in the livers of patients with chronic liver diseases.Discov Med,2016,21(113):25-33.2.Rui Huang,Hongyan Wu,Yong Liu,Yali Xiong,Juan Xia,Zhiyun Pan,Guiyang Wang,Zhenhua Sun,Xiaomin Yan,Jun Chen,Zhaoping Zhang,Chao Wu*.B cells may play a pathological role inhepatic inflammation in chronic liver diseases.Int J Clin Exp Pathol,2016,9(3):3630-3635 3.Rui Huang,Jun Zhang,Yong Liu,Yingying Hao,Chenchen Yang,Kangkang Wu,Shufeng Cao,Chao 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获得的专利获得的专利 吴 超 主任医师、教授；南京大学医学院、南京医科大学、南京中主任医师、教授；南京大学医学院、南京医科大学、南京中医药大学博士研究生导师；南京大学医学院附属鼓楼医院副医药大学博士研究生导师；南京大学医学院附属鼓楼医院副院长；院长；从事感染病专业临床教学科研工作从事感染病专业临床教学科研工作32年；近五年以第一负责年；近五年以第一负责人获得三项国家自然基金及省部级科研基金人获得三项国家自然基金及省部级科研基金450余万元。获余万元。获得国家发明专利二项，发表署名学术论文得国家发明专利二项，发表署名学术论文80余篇，其中余篇，其中SCI收录论文收录论文20余篇。获得省市科技进步奖三项，专利授权及软余篇。获得省市科技进步奖三项，专利授权及软件著作权各一项。件著作权各一项。主要研究方向：病毒性肝炎的免疫调节机制及细菌的耐药机主要研究方向：病毒性肝炎的免疫调节机制及细菌的耐药机制与治疗控制。制与治疗控制。指导各校感染病专业硕士及博士研究生指导各校感染病专业硕士及博士研究生30余名；在读硕士及余名；在读硕士及博士研究博士研究10余名余名江苏省江苏省“十二五十二五”“”“科教兴卫生科教兴卫生”工程领军人才及创新团队工程领军人才及创新团队负责人。江苏省医学科技专项负责人。江苏省六大人才高峰负责人。江苏省医学科技专项负责人。江苏省六大人才高峰培养对象。培养对象。学会任职及期刊兼职学会任职及期刊兼职江苏省医学会感染病专业委员会副主任委员江苏省中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员中华医学会南京分会感染病专业委员会副主任委员江苏省医学伦理学会副会长江苏省医学会科研管理专业委员会副主任委员中华医学会南京分会科研管理专业委员会副主任委员中华医学会南京分会理事会常务理事欧洲肝病学会（EASL）会员欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员Emerging Microbes&Infections Critical Reviews in Clinical Laboratory SciencesClinical Medicine Insights GastroenterologyVaccineJournal of Huazhong University of Science and TechnologyWorld Journal of 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