药剂学课件-固体分散体

固体分散体制备技术 药剂教研室药剂教研室 吴琳华吴琳华一一、概概述述1 1、概念、概念 固体分散体固体分散体(固体分散物固体分散物，solid dispersion，SDSD)：将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。成的分散体。固体分散技术固体分散技术：制备固体分散体的技术。：制备固体分散体的技术。药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态 胶囊剂、片剂、软膏剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等栓剂以及注射剂等 中间体中间体制成2、固体分散体的特点固体分散体的特点（1）优点优点增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放。提高药物的稳定性。提高药物的稳定性。掩盖药物的不良气味和刺激性。掩盖药物的不良气味和刺激性。降低毒副作用。降低毒副作用。（2）缺点缺点药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化老化现象；现象；滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。二、固体分散体的常用载体二、固体分散体的常用载体优良载体具备的条件：优良载体具备的条件：对药物有对药物有较强的分散能力较强的分散能力增溶型载体应既增溶型载体应既溶于水溶于水又又溶于有机溶剂溶于有机溶剂具有物理、化学和热稳定性具有物理、化学和热稳定性不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性无不利的生理活性及不良反应无不利的生理活性及不良反应价廉易得价廉易得二、固体分散体的常用载体二、固体分散体的常用载体水溶性载体材料水溶性载体材料难溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料肠溶性载体材料聚乙二醇聚乙二醇聚维酮聚维酮泊洛沙姆泊洛沙姆有机酸类有机酸类 糖类与醇类糖类与醇类尿素尿素其他亲水性材料其他亲水性材料乙烯聚合物乙烯聚合物纤维素衍生物纤维素衍生物纤维素类纤维素类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类脂质类脂质类纤维素类纤维素类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类分类分类1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(1)(1)聚乙二醇聚乙二醇（PEGPEG）规格规格：Mr=1500-20000Mr=1500-20000（PEG-4000PEG-4000、PEG-6000PEG-6000）特性特性：熔点较低（熔点较低（55-6555-65），毒性小，在胃肠道内易于吸收，毒性小，在胃肠道内易于吸收，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析，能能显著增加药物的溶出速率显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。，提高药物的生物利用度。应用应用：特别：特别适于融熔法适于融熔法制备固体分散体；制备固体分散体；不适于共沉淀法不适于共沉淀法制备固体分散体；制备固体分散体；油类药物，宜选用分子量更高的油类药物，宜选用分子量更高的PEGPEG类作载体。类作载体。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料-PEG分散药物的机制分散药物的机制：熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成形成分子分散体分子分散体或或分子分散的固态溶液分子分散的固态溶液增溶作用的相关因素：增溶作用的相关因素：药物药物/PEG/PEG的比例量的比例量 制备方法制备方法 药物药物/PEG/PEG系统系统PEGPEG类存在的问题类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中少数情况下，在热融熔法制备过程中PEGPEG会出现稳定性问题会出现稳定性问题固体分散体制成合格的剂型难度大固体分散体制成合格的剂型难度大1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料（2 2）聚维酮聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，（聚乙烯吡咯烷酮，PVPPVP）规格：规格：PVP K-15PVP K-15、PVP K-30PVP K-30、PVP K-90PVP K-90特性：特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，（但加热到（但加热到150150时变色），熔点较高，易溶于水和多时变色），熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。种有机溶剂。应用：应用：宜用宜用溶剂法溶剂法制备固体分散物制备固体分散物 不宜采用不宜采用熔融法熔融法 1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料-PVP分散药物的机制：分散药物的机制：制备共沉淀物时制备共沉淀物时,由于由于氢键作用氢键作用或或络合作用络合作用，黏度增大而抑制药物，黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成晶核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。抑制结晶作用的相关因素：抑制结晶作用的相关因素：PVPPVP的链长度的链长度 随随PVPPVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。药物药物/PVP/PVP的比例量的比例量 PVPPVP比例高：溶解度及溶出速率提高。比例高：溶解度及溶出速率提高。药物与药物与PVPPVP的相互作用的相互作用 药物药物-PVP-PVP形成氢键的能力与其形成氢键的能力与其MrMr有关。有关。存在的问题：存在的问题：PVPPVP易吸湿而析出药物结晶。易吸湿而析出药物结晶。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(3)(3)泊洛沙姆泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物）（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物）易溶于水，能与许多药物形成易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体空隙固溶体。增加药物溶出的效果明显大于增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体。载体。是个较理想的速效固体分散体的载体。是个较理想的速效固体分散体的载体。采用采用熔融法熔融法或或溶剂法溶剂法制备固体分散体制备固体分散体(4)(4)有机酸类有机酸类：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，多形成多形成低共熔物低共熔物。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(5)5)糖类与醇类糖类与醇类右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEGPEG类高分子做成联合载体。类高分子做成联合载体。甘露酸甘露酸、山梨醇、木糖醇：、山梨醇、木糖醇：水溶性强，毒性小水溶性强，毒性小;适用于剂量小、熔点高的药物。适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基，可与药物以氢链结分子中有多个羟基，可与药物以氢链结合生成固体分散体合生成固体分散体)(6)(6)尿素尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。(7)(7)其他亲水性材料其他亲水性材料 乙烯聚合物：乙烯聚合物：聚乙烯醇聚乙烯醇（PVAPVA）、）、PVP-PVAPVP-PVA、PVPP PVPP 纤维素衍生物：纤维素衍生物：HPCHPC、HPMCHPMC 2 2、难溶性载体材料难溶性载体材料(1)1)纤维素类纤维素类：乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)溶于乙醇、苯、丙酮、溶于乙醇、苯、丙酮、CClCCl4 4等多数有机溶剂。等多数有机溶剂。应用：多用应用：多用乙醇乙醇为溶剂；采用为溶剂；采用溶剂法溶剂法制备。制备。(2)(2)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类：（甲基丙烯酸共聚物）（甲基丙烯酸共聚物）含含季铵基季铵基的聚丙烯酸树脂（渗透型）的聚丙烯酸树脂（渗透型）(包括包括EudragitEudragit RL100RL100、EudragitEudragit RS100)RS100)。在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；(3)(3)脂质类脂质类：胆固醇、胆固醇、-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。采用采用熔融法熔融法制备。制备。(1)(1)纤维素类纤维素类醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)(HPMCP)：HP55HP55、HP50HP50羧甲基乙基纤维素羧甲基乙基纤维素(CMEC)(CMEC)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类（甲基丙烯酸（甲基丙烯酸酯酯共聚物）共聚物）Eudragit LEudragit L、Eudragit SEudragit S（相当于（相当于号及号及号）号）分别在分别在pHpH值大于值大于6 6和的介质中溶解，和的介质中溶解，用用乙醇乙醇溶解，用溶解，用溶剂法溶剂法制备固体分散体制备固体分散体。3 3、肠溶性载体材料肠溶性载体材料三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型简单低共熔简单低共熔混合物混合物固体溶液固体溶液共沉淀物共沉淀物按药物与载体材料按药物与载体材料的互溶情况分类的互溶情况分类连续性固体溶液连续性固体溶液非连续性固体溶液非连续性固体溶液分类分类按溶质分子在溶剂中按溶质分子在溶剂中的晶体结构分类的晶体结构分类 填充型固体溶液填充型固体溶液置换型固体溶液置换型固体溶液1 1、简单低共熔混合物、简单低共熔混合物(Simple eutectic mixture)药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。药物分散状态：药物分散状态：以微晶形式以微晶形式均匀分散在载体材料中（物理混合体）。均匀分散在载体材料中（物理混合体）。低共熔组分比：低共熔组分比：最低共熔点最低共熔点时药物与载体之比。时药物与载体之比。固体分散体的类型固体分散体的类型 2 2、固体溶液、固体溶液(Solid solution)分散物具有类似于溶液的分散性质。分散物具有类似于溶液的分散性质。药物分散状态：药物分散状态：以以分子状态分子状态在载体材料中均匀分散。在载体材料中均匀分散。按药物与载体材料的按药物与载体材料的互溶情况互溶情况分为分为连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。按溶质分子在溶剂中的按溶质分子在溶剂中的分布方式分布方式分为分为置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。固体分散体的类型固体分散体的类型3 3、共沉淀物、共沉淀物(也称共蒸发物，也称共蒸发物，coerecipitates)药物与载体材料二者以恰当比例而形成。药物与载体材料二者以恰当比例而形成。药物分散状态：药物分散状态：非结晶性无定形物非结晶性无定形物。常用常用多羟基化合物多羟基化合物作载体。作载体。例如：枸橼酸、蔗糖、例如：枸橼酸、蔗糖、PVPPVP、葡萄糖、木糖醇、葡萄糖、木糖醇固体分散体的类型固体分散体的类型 （一）、速释原理（一）、速释原理1 1、改变药物的分散状态、改变药物的分散状态n增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态n形成高能状态形成高能状态 ：药物呈无定型或压稳定状态：药物呈无定型或压稳定状态 2 2、载体材料对药物溶出的促进作用、载体材料对药物溶出的促进作用n载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性 n载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性 n载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性 四、固体分散体的速效和缓释原理四、固体分散体的速效和缓释原理（二）缓释原理（二）缓释原理 释药原理类似于骨架型制剂。释药原理类似于骨架型制剂。载体材料载体材料：水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。获得理想的缓释效果的方法获得理想的缓释效果的方法：加入加入PEGPEG、PVPPVP、HPCHPC等水溶性致孔剂（增加渗透，等水溶性致孔剂（增加渗透，调节药物释放速率）。调节药物释放速率）。固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理 五、固体分散体的制备方法五、固体分散体的制备方法熔融法熔融法 溶剂法溶剂法溶剂溶剂-熔融法熔融法分类分类喷雾喷雾(冷冻冷冻)干燥法干燥法 研磨法研磨法药物药物+载体载体载体载体混合混合熔融熔融加热加热加入药物加入药物熔融状混合物熔融状混合物水（油）浴水（油）浴搅拌搅拌剧烈搅拌剧烈搅拌迅速冷却迅速冷却置钢板上置钢板上冰水冰水冷空气冷空气骤冷骤冷固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体放置放置变脆变脆适当温度适当温度1 1、熔融法、熔融法 2 2、溶剂法、溶剂法药物药物+载体载体有机溶剂有机溶剂溶解溶解药物药物载体载体有机溶剂有机溶剂溶解溶解溶解溶解混合混合除去有机溶剂除去有机溶剂固体分散体固体分散体药物药物3 3、溶剂、溶剂-熔融法熔融法有机溶剂有机溶剂5%-10%5%-10%溶解溶解加入载体加入载体混合混合蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂按熔融法操作按熔融法操作固体分散体固体分散体 4 4、溶剂溶剂-喷雾喷雾(冷冻冷冻)干燥法干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除尽溶剂即得固体分散体。尽溶剂即得固体分散体。5 5、研磨法研磨法 将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。形成固体分散体。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证热分析法热分析法 X X射线衍射法射线衍射法红外光谱法红外光谱法物相鉴别物相鉴别核滋共振谱法核滋共振谱法 溶出速率测定溶出速率测定 差示热分析法（差示热分析法（DTA）差示扫描量热法（差示扫描量热法（DSC）方法方法 1 1、热分析法、热分析法 差示热分析法差示热分析法（差（差热热分析）分析）（differential thermal analysis，DTADTA）试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的测量两者的温度差温度差随随温度温度的变化关系。的变化关系。差示扫描量热法差示扫描量热法（差（差动动分析）分析）（differential scanning calorimetery DSCDSC)试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用温度补偿器测量使两者的温度差保持为用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零零所必须的所必须的热量热量对对温度温度的变化关系。的变化关系。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 DTADTA图谱图谱差热曲线差热曲线 DSCDSC图谱图谱差动曲线差动曲线 横坐标横坐标 温度温度T T 温度温度T T 纵坐标纵坐标 试样与参比物的温度差试样与参比物的温度差 热量变化率热量变化率 T TTs-Tr Dh/dt Ts-Tr Dh/dt 曲线上出现的差热峰与测试物反应时曲线上出现的差热峰与测试物反应时吸热吸热或或放热放热有关。有关。若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可以考察其药物在载体中的分散程度。以考察其药物在载体中的分散程度。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 2 2、X X射线衍射法射线衍射法(Xray diffraction)每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。n定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：若有药物晶体存在，则在衍射图上若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。n了解固体分散体的分散性质了解固体分散体的分散性质:比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的体分散体的x x射线衍射图谱。射线衍射图谱。n了解药物的结晶性质及结晶度大小：了解药物的结晶性质及结晶度大小：物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变；衍射峰位置及强度无改变；药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 3 3、红外光谱法、红外光谱法 红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。或其他相互作用。无相互作用：固体分散体的红外图谱应与其物理混合物相同。无相互作用：固体分散体的红外图谱应与其物理混合物相同。形成复合物或有强氢键作用：药物和载体的某些吸收峰形成复合物或有强氢键作用：药物和载体的某些吸收峰 消失或产生位移。消失或产生位移。4 4、核滋共振谱法、核滋共振谱法 主要用于确定固体分散体中有无主要用于确定固体分散体中有无分子间分子间或或分子内分子内相互作用。相互作用。5 5、溶出速率测定溶出速率测定 药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证