糖尿病周围神经病变与氧化应激课件

卢艳慧卢艳慧 医学博士医学博士中国人民解放军总医院老年内分泌科中国人民解放军总医院老年内分泌科 副主任医师副主任医师中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 青年委员青年委员北京高血压防治协会北京高血压防治协会 理事理事北京糖尿病防治协会北京糖尿病防治协会 秘书秘书中华临床医师杂志中华临床医师杂志 特约编辑特约编辑中华高血压杂志中华高血压杂志 审稿审稿Journal of diabetes investigation Journal of diabetes investigation 审稿审稿糖尿病周围神经病变与氧化应激解放军总医院解放军总医院 老年内分泌科老年内分泌科 卢艳慧卢艳慧讲讲 课课 提提 纲纲一、概况一、概况二、临床表现与诊断二、临床表现与诊断三、发病机制三、发病机制四、治疗进展四、治疗进展讲讲 课课 提提 纲纲一、概况一、概况二、临床表现与诊断二、临床表现与诊断三、发病机制三、发病机制四、治疗进展四、治疗进展2023-2-16概概 念念 周围神经周围神经 系统包括脊神经根组成的脊神经和脑干腹外侧发出的脑神经，但不包括嗅神经和视神经，后者是中枢神经系统的特殊延伸。周围神经病变周围神经病变 是指周围神经受损所致的功能障碍f主要症状主要症状 躯体运动功能障碍躯体运动功能障碍 感觉功能障碍感觉功能障碍 自主神经功能障碍自主神经功能障碍周围神经纤维分类与功能周围神经纤维分类与功能大径纤维大径纤维小径纤维小径纤维A AA A/A AC CC C有髓有髓有髓有髓薄髓薄髓无髓无髓薄髓薄髓无髓无髓运动运动感觉感觉自主神经自主神经肌肉控制肌肉控制触觉触觉,振动振动觉觉,位置觉位置觉冷觉冷觉,痛觉痛觉温觉温觉,痛痛觉觉心率心率,血压血压,出汗出汗,胃胃肠功能肠功能2023-2-16糖尿病周围神经病变（糖尿病周围神经病变（DPNDPN）定义）定义 糖尿病慢性高血糖状态及其所致各种病理生理改变糖尿病慢性高血糖状态及其所致各种病理生理改变导致的周围神经系统损伤；出现周围神经功能异常导致的周围神经系统损伤；出现周围神经功能异常的症状的症状/体征；并排除其他致病因素体征；并排除其他致病因素 .常见表现常见表现:远端感觉性神经病远端感觉性神经病 感觉运动神经病感觉运动神经病 少见表现少见表现:急性痛性运动神经病急性痛性运动神经病 躯干神经病（胸段多发性根性神经病）躯干神经病（胸段多发性根性神经病）脑神经病（脑神经病（、）自主神经病自主神经病概概 念念概概 况况是糖尿病的最常见的慢性并发症之一，发病率是糖尿病的最常见的慢性并发症之一，发病率高达糖尿病患者的高达糖尿病患者的60%60%以上以上神经功能检查的诊断率：神经功能检查的诊断率：6090%6090%无症状患者：无症状患者：3040%3040%在美国，超过在美国，超过60%60%非外伤性下肢截肢是由糖尿非外伤性下肢截肢是由糖尿病引起病引起糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，510510年的病死率明显提高，可达年的病死率明显提高，可达25%50%25%50%对对DPNDPN及早明确诊断，有助于及时有效的医学及早明确诊断，有助于及时有效的医学干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或逆转。干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或逆转。99中国医学科学院学报 2002；24：447-51.DPNDPN患病率患病率%中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组1991年1月-2000年12月,中华医学会糖尿病学分会在全国30个省/市、自治区内分泌科进行的DPN患病率调查（共24,496例住院DM患者）。中国中国DPNDPN的发病率的发病率10糖尿病神经病变的临床分类糖尿病神经病变的临床分类糖尿病神经病变的临床分类糖尿病神经病变的临床分类全身对称性多发性神经病变全身对称性多发性神经病变急性感觉性急性感觉性慢性感觉运动性慢性感觉运动性DPNDPN自主神经性自主神经性局灶和多发性神经病变局灶和多发性神经病变颅神经颅神经躯干躯干局部肢体局部肢体近端肌萎缩近端肌萎缩与慢性炎性脱髓鞘神经病变共存与慢性炎性脱髓鞘神经病变共存Boulton AJ,et al.Diabetes Care.2005 Apr;28(4):956-62.讲讲 课课 提提 纲纲一、概况一、概况二、临床表现与诊断二、临床表现与诊断三、发病机制三、发病机制四、治疗进展四、治疗进展DPNDPN的分类与临床表现的分类与临床表现 -局部神经病变局部神经病变1.1.局部神经病变局部神经病变：又称单神经炎，好发于老年糖尿病患者又称单神经炎，好发于老年糖尿病患者 动眼神经、外展神经、面神经等颅神经动眼神经、外展神经、面神经等颅神经眼睑下垂、复视、斜视眼睑下垂、复视、斜视正中神经、尺神经正中神经、尺神经腕管综合征腕管综合征 桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经经皮肤疼痛、麻木、感觉减退甚至感觉消失皮肤疼痛、麻木、感觉减退甚至感觉消失 单根神经迷走神经、坐骨神经单根神经迷走神经、坐骨神经腰痛、腿痛，胃痉挛、胃疼痛与腰痛、腿痛，胃痉挛、胃疼痛与胃蠕动等功能障碍胃蠕动等功能障碍中国糖尿病防治指南动眼神经麻痹13DPNDPN的分类与临床表现的分类与临床表现 弥漫性多神经病变弥漫性多神经病变远端对称性多神经病变远端对称性多神经病变痛性神经病变：疼痛剧烈（多见于下肢）；除电生理检查可发痛性神经病变：疼痛剧烈（多见于下肢）；除电生理检查可发现异常外，无阳性体征现异常外，无阳性体征 周围感觉神经病变：周围感觉神经病变：细纤维受损：细纤维受损：以疼痛和感觉异常为主要症状以疼痛和感觉异常为主要症状，如烧灼痛、刺痛；，如烧灼痛、刺痛；四肢远端有四肢远端有蚁行感蚁行感，或，或手套、袜套样感觉手套、袜套样感觉 等等等等粗纤维受损：共济失调、走路不稳如踩棉花样粗纤维受损：共济失调、走路不稳如踩棉花样周围运动神经病变：导致手指、足趾间小肌群萎缩无力周围运动神经病变：导致手指、足趾间小肌群萎缩无力 近端运动神经病变近端运动神经病变糖尿病性肌萎缩糖尿病性肌萎缩中国糖尿病防治指南14DPNDPN的分类与临床表现的分类与临床表现 糖尿病性自主神经病变糖尿病性自主神经病变心血管系统心血管系统：静息时心动过速；体位性低血压；无痛性心肌梗死：静息时心动过速；体位性低血压；无痛性心肌梗死消化系统：消化系统：食管反流征；胃轻瘫、麻痹性肠梗阻；糖尿病型腹泻；食管反流征；胃轻瘫、麻痹性肠梗阻；糖尿病型腹泻；腹泻与便秘交替出现等腹泻与便秘交替出现等 泌尿生殖系统泌尿生殖系统：尿潴留、尿失禁；男性可有阳痿或早泄：尿潴留、尿失禁；男性可有阳痿或早泄 汗腺与周围血管：汗腺与周围血管：体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出 汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。由于毛细血管缺乏自汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤微血管瘤”而继发感染而继发感染对代谢的影响：对代谢的影响：对低血糖感知减退或无反应。对低血糖感知减退或无反应。瞳孔：瞳孔：瞳孔缩小，对光反应迟钝或消失。瞳孔缩小，对光反应迟钝或消失。中国糖尿病防治指南起病潜伏、缓慢起病潜伏、缓慢15DNDN病程演变病程演变亚临床体 征临 床临床发病神经传导速度（NCV）异常振动觉（音叉）减退压力觉（单尼龙丝）减退时 间阳性症状阴性症状神经完好神经完好神经损伤神经损伤神经坏死神经坏死疼痛疼痛 无痛阈值阈值Vinik AL.et al.Diabetes Care 15:1938,1992,revised；Vinik AL,et al.Diabetologia.2000,43:957-973 随着病程进展，早期的疼痛症状因神经随着病程进展，早期的疼痛症状因神经坏死而消失坏死而消失 疼痛消失 DPN DPN病程进展病程进展17诊断诊断-DPN-DPN筛查筛查针刺痛觉温度觉音叉振动觉（使用128Hz音叉）10-g单丝压力觉踝反射10-g单丝压力觉音叉振动觉温度觉 联合应用多于一项以上的临床检查方法诊联合应用多于一项以上的临床检查方法诊断远端对称性多神经病变的敏感性断远端对称性多神经病变的敏感性87%87%DIABETES CARE,VOLUME 30,SUPPLEMENT 1,JANUARY 200718神经功能检查神经功能检查明确明确DPNDPN的检查方法的检查方法神经电生理检查（常用神经电生理检查（常用NCVNCV）检测内容检测内容正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的运动功能正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的运动功能正中神经、尺神经、桡神经和腓肠神经的感觉功能正中神经、尺神经、桡神经和腓肠神经的感觉功能 注意事项注意事项：NCVNCV不能检测细纤维的损伤不能检测细纤维的损伤临床上可能病人很痛，但临床上可能病人很痛，但NCVNCV正常正常振动感觉阈值检查（振动感觉阈值检查（VPTVPT）定量感觉检查（定量感觉检查（QSTQST）神经活检：侵入性检查神经活检：侵入性检查皮肤活检：创伤性检查皮肤活检：创伤性检查NCVQST19讲讲 课课 提提 纲纲一、概况一、概况二、临床表现与诊断二、临床表现与诊断三、发病机制三、发病机制四、治疗进展四、治疗进展病因及发病机制目前尚未完全明了病因及发病机制目前尚未完全明了目前认为主要是以下因素共同作用的结果目前认为主要是以下因素共同作用的结果1,21,2慢性高血糖状态慢性高血糖状态氧化应激氧化应激血管性缺血缺氧血管性缺血缺氧代谢紊乱代谢紊乱其他（神经营养因子缺乏、免疫因素、环境因素、遗传因素等）其他（神经营养因子缺乏、免疫因素、环境因素、遗传因素等）DPNDPN病因及发病机制病因及发病机制1.刘磊等.南通医学院学报 2004;24(1):115-117；2.薛莹等.医学综述 2007;13(10):761-763PS.很多糖尿病病人在有代谢性周围神经病变的基础上合并有营养缺乏性周围神经病变，这种病人往往伴有VB12缺乏或抵抗21激活高血糖所致细胞损伤的四条通路激活高血糖所致细胞损伤的四条通路DPNDPN统一发病机制统一发病机制氧化应激氧化应激己糖胺通路活性AGE 形成多元醇通路活性视网膜病变肾脏病变血管病变白内障神经病变高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大PKC 激活氧化应激Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.高血糖通过高血糖通过氧化应激氧化应激激活激活4 4条代谢旁路引起糖尿病并发症条代谢旁路引起糖尿病并发症22Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625Michael Brownlee糖尿病并发症的统一发病机制糖尿病并发症的统一发病机制DPNDPN血糖血糖多元醇通路多元醇通路AGEAGE途径途径PKCPKC途径途径己糖胺通路己糖胺通路神经元损害神经元损害氧氧化化应应激激p 氧化应激是糖尿病并发症的统一发病机制：氧化应激是糖尿病并发症的统一发病机制：获得获得20042004年年BantingBanting奖奖硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p0.02血糖(mmol/l)2 2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加高而增加Ceriello A et al.Circulation 2002;106:1211-8.24讲讲 课课 提提 纲纲一、概况一、概况二、临床表现与诊断二、临床表现与诊断三、发病机制三、发病机制四、治疗进展四、治疗进展DPNDPN的综合治疗的综合治疗26DPNDPN病因学治疗病因学治疗 血糖控制：血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖尿病周围神经病变的最重要措施 研究表明：生活方式干预（饮食与运动）可有效减轻IGT-PN的疼痛症状，并与2h-OGTT水平与近端肌IENF密度相关。神经修复：神经修复：DPN的神经损伤通常有轴突变性伴有节段性脱髓鞘，其修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要18个月 主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复，如甲钴胺 抗氧化应激：抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能，如-硫辛酸(ALA)Smith AG,et al.Diabetes Care 2006;29:1294Ayaz M,et al.Methods Find Exp Clin Pharmacol.2008;30:36727神经修复和抗氧化应激是的两大治疗方向；神经修复和抗氧化应激是的两大治疗方向；甲钴胺是有效的神经修复剂，为糖尿病周围神经病变甲钴胺是有效的神经修复剂，为糖尿病周围神经病变的基础治疗；的基础治疗；-硫辛酸循证学依据充分，治疗糖尿病周围神经病硫辛酸循证学依据充分，治疗糖尿病周围神经病变有效、安全。变有效、安全。对因治疗在糖尿病周围神经病变的治疗地位对因治疗在糖尿病周围神经病变的治疗地位大约在大约在19511951年，在一个测试有机化合物的实验中发年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的人体内的a-a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢粒体内能量的代谢硫辛酸硫辛酸 （Alpha Lipoic AcidAlpha Lipoic Acid）30硫辛酸的氧化硫辛酸的氧化-还原态对还原态对能够清除多种能够清除多种ROSROS氧化剂氧化剂 硫辛酸硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（二氢硫辛酸（DHLA）过氧化氢过氧化氢单线态氧单线态氧-羟自由基羟自由基一氧化氮自由基一氧化氮自由基超氧化物自由基超氧化物自由基-次氯酸次氯酸过氧亚硝酸过氧亚硝酸氢过氧自由基氢过氧自由基-31通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命Vit.CVit.CVit.EVit.E谷胱甘肽谷胱甘肽及其他辅酶及其他辅酶硫辛酸：独特的氧化还原剂硫辛酸：独特的氧化还原剂32维生素E维生素E自由基辅酶Q自由基辅酶QVC自由基VCGSSHGSH二氢硫辛酸硫辛酸ROO ROOHNAD(P)+NAD(P)H硫辛酸硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献对抗氧化剂网络的贡献l硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用l对 Vit.C and Vit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命l自身强大的清除自由基的作用33硫辛酸清除氧自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能硫辛酸硫辛酸糖尿病神经病变的病因治疗糖尿病神经病变的病因治疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-26434荟萃分析显示：硫辛酸治疗荟萃分析显示：硫辛酸治疗DPNDPN有效、安全有效、安全纳入4项随机双盲对照试验的荟萃分析，共1258名患者TSSNISDiabetic Medicine,2004,21:114-121TSS每日评分TESS:treatment emergent symptom and sign 安全性