临床肿瘤学课件：肿瘤生物治疗总论

肿瘤生物治疗总论肿瘤生物治疗总论化学治疗手术治疗放射治疗生物治疗主主 要要 内内 容容第一节 肿瘤生物治疗的概念及发展简史第二节 肿瘤生物治疗的分类及方法简介第三节 肿瘤生物治疗在综合治疗中的应用主主 要要 内内 容容第一节 肿瘤生物治疗的概念及发展简史第二节 肿瘤生物治疗的分类及方法简介第三节 肿瘤生物治疗在综合治疗中的应用微环境促进肿微环境促进肿瘤增长和转移瘤增长和转移肿瘤细胞肿瘤细胞雌激素雌激素内分泌激素促内分泌激素促进肿瘤增长进肿瘤增长基因突变基因突变信号转导通路异常信号转导通路异常免疫功能低下免疫功能低下肿瘤发生机制及内在因素肿瘤发生机制及内在因素 肿瘤生物治疗（biotherapy）是指应用生物反应调节剂包含所有能够改变机体的生物反应的生物制剂、化学制剂及生物技术方法等，通过免疫、基因表达和内分泌等生物调节系统或细胞信号转导通路及微环境来调节肿瘤患者机体的生物反应，从而直接或间接抑制肿瘤或减轻治疗相关不良反应的一种肿瘤治疗手段。肿瘤生物治疗是多种治疗方法的总称。一、肿瘤生物治疗的概念二、肿瘤生物治疗的发展简史二、肿瘤生物治疗的发展简史2012011 1 肿瘤生物治疗至今已有120余年的历史，其发展大致经历了三个重要阶段经验治疗的经验治疗的萌芽阶段萌芽阶段基于免疫学理论及技术基于免疫学理论及技术进步的发展阶段进步的发展阶段先进生物学技术推动下的突先进生物学技术推动下的突破性发展阶段破性发展阶段18911891ColeyColey毒素或毒素或ColeyColey液液1898189819671967BurnetBurnet正式提出正式提出“肿瘤免疫肿瘤免疫监视监视”理论理论杂交瘤技术非特异性生物制剂相继被发现并应杂交瘤技术非特异性生物制剂相继被发现并应用于临床重组用于临床重组DNADNA技术和体外大容量细胞培养技技术和体外大容量细胞培养技术的进步术的进步19761976BCGBCG用于膀胱癌治疗用于膀胱癌治疗生物反应调节剂生物反应调节剂1980198019861986FDAFDA批准干扰素批准干扰素-上市上市全反式维甲酸治疗全反式维甲酸治疗APLAPL199119911997199720012001基因治疗应用于黑色基因治疗应用于黑色素瘤的治疗素瘤的治疗TKITKI治疗治疗CMLCML利妥昔单抗利妥昔单抗治疗治疗CD20CD20阳阳性的滤泡性性的滤泡性淋巴瘤淋巴瘤蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗多硼替佐米治疗多发性骨髓瘤发性骨髓瘤20032003吉非替尼治疗晚期非吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌小细胞肺癌2004200420052005 20062006索拉非尼治索拉非尼治疗晚期肾癌疗晚期肾癌TPTP53 53 腺病毒应腺病毒应用于鼻咽癌等用于鼻咽癌等地西他滨治地西他滨治疗疗MDSMDS自体自体DCDC疫苗疫苗ProvengeProvenge免疫负调控抑制免疫负调控抑制剂剂CTLA-4CTLA-4人源化人源化单克隆抗体单克隆抗体IpilimumabIpilimumab被用被用于晚期黑色素瘤于晚期黑色素瘤的治疗的治疗20102010 20112011 “生物治疗是目前医疗界知道的唯一一种有望彻底消灭肿瘤细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的时代。”美国“2000年国际肿瘤生物/免疫治疗年会”总结报告二、肿瘤生物治疗的发展简史主主 要要 内内 容容第一节 肿瘤生物治疗的概念及发展简史第二节 肿瘤生物治疗的分类及方法简介第三节 肿瘤生物治疗在综合治疗中的应用1.1.按照生物反应调节剂的性质不同可归为按照生物反应调节剂的性质不同可归为 生物制剂治疗生物制剂治疗 如：细胞因子、单克隆抗体、微生物类免疫调节剂和多肽肿瘤疫苗等。化学制剂治疗化学制剂治疗 如：小分子激酶抑制剂、芳香化酶抑制剂和沙利度胺等一、肿瘤生物治疗的分类n 免疫治疗 n 基因治疗 n 分子靶向治疗n 内分泌治疗 n 诱导分化治疗n 组织工程和干细胞治疗一、肿瘤生物治疗的分类2.2.按照生物治疗作用机制不同可归为按照生物治疗作用机制不同可归为22 OCTOBER 2010 VOL 330 SCIENCENATURE.2011.Dec.480:480-489J.Exp.Med.2012.Vol.209 No.2 201-209肿瘤免疫治疗发展简史肿瘤免疫治疗发展简史Cancer immunotherapy can successfully use the bodys own immune system to kill tumor cells.Journal of Oncology.2013,Article ID 835956二、肿瘤生物治疗方法简介（一）肿瘤的免疫治疗Immunology in China:the past,present and future.Xuetao Cao.Nature Immunology 9,339-342(2008)肿瘤与免疫系统肿瘤与免疫系统肿瘤细胞肿瘤细胞免疫系统免疫系统肿瘤与免疫系统肿瘤与免疫系统肿瘤进展肿瘤进展肿瘤免疫治疗策略肿瘤免疫治疗策略二、肿瘤生物治疗方法简介肿瘤免疫治疗原理肿瘤免疫治疗原理强化免疫应答打破免疫耐受（一）肿瘤的免疫治疗NKNK T肿瘤疫苗肿瘤疫苗主动免疫治疗主动免疫治疗被动免疫治疗被动免疫治疗n免疫细胞治疗免疫细胞治疗n单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗二、肿瘤生物治疗方法简介（一）肿瘤的免疫治疗肿瘤免疫治疗的分类肿瘤免疫治疗的分类 根据免疫反应的种类不同可归为：1.特异性免疫治疗 肿瘤疫苗 单克隆抗体2.非特异性免疫治疗 过继性细胞免疫治疗 非特异性免疫调节剂治疗二、肿瘤生物治疗方法简介（一）肿瘤的免疫治疗根据作用机制分三类：1.主动免疫治疗2.被动免疫治疗3.非特异性免疫调节剂治疗二、肿瘤生物治疗方法简介肿瘤免疫治疗的分类肿瘤免疫治疗的分类（一）肿瘤的免疫治疗 1.1.肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗 2.2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗肿瘤多肽（蛋白）疫苗 3.DC3.DC疫苗疫苗 4.4.抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗 5.DNA5.DNA疫苗疫苗T-cellT-cellDCDC肿瘤全细胞疫苗肿瘤全细胞疫苗肿瘤细胞裂解物疫苗肿瘤细胞裂解物疫苗基因修饰的肿瘤细胞基因修饰的肿瘤细胞疫苗疫苗DCDC疫苗疫苗抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗肿瘤多肽疫苗肿瘤多肽疫苗DNADNA疫苗疫苗肿瘤的主动免疫治疗分类肿瘤的主动免疫治疗分类肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗被动免疫治疗分类被动免疫治疗分类1.1.单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗2.2.过继性细胞治疗过继性细胞治疗被动免疫治疗分类被动免疫治疗分类1.1.单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。肿瘤作用。过继性细胞治疗过继性细胞治疗被动免疫治疗分类被动免疫治疗分类CIKCIKDLIDLICTLCTL非特异性过继细胞治疗非特异性过继细胞治疗n NK cellsn T cellsn CIK cellsn NKT cellsTLITLI-靶向特异性抗原靶向特异性抗原n CARTT特异性过继细胞治疗特异性过继细胞治疗n CTLn TIL 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、自然杀伤细胞（NK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）、T细胞、自然杀伤T细胞（NK T）、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）、供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）、嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells,CAR-T）Rosenberg,S.A.et al.Clin.Cancer Res.17,45504557(2011).被动免疫治疗分类被动免疫治疗分类过继性细胞治疗过继性细胞治疗TILTIL治疗黑色素瘤转移的患者治疗黑色素瘤转移的患者干扰素干扰素 具有免疫调节、抗增殖、诱导分化、促凋亡、抗血管生成等多种作用，是第一个被证实具有抗肿瘤活性的细胞因子咪喹莫特咪喹莫特 是Toll样受体7（toll-like receptor 7，TLR7）的激动剂，能增强固有免疫应答和适应性免疫应答效应细胞刺激剂效应细胞刺激剂IL-2IL-2 是调控是调控T T细胞和细胞和NKNK细胞等细胞等淋巴细胞生长的重要因子淋巴细胞生长的重要因子 卡介苗卡介苗既可以激发固有免疫应答，又可以激发适应性免疫应答（一）效应细胞刺激剂（一）效应细胞刺激剂非特异性免疫调节剂治疗非特异性免疫调节剂治疗n Denileukin diftitox 由由IL-2IL-2的受体结合片断与具有酶活性的白喉毒素跨膜片段重组融合，与的受体结合片断与具有酶活性的白喉毒素跨膜片段重组融合，与IL-2IL-2受体（受体（CD25CD25）结合后，被摄取进入胞浆，裂解释放白喉毒素）结合后，被摄取进入胞浆，裂解释放白喉毒素A A链，持续链，持续抑制蛋白的合成，导致细胞死亡。抑制蛋白的合成，导致细胞死亡。n CTLA-4单克隆抗体单克隆抗体 IpilimumabIpilimumab和和tremelimumabtremelimumab都是都是CTLA-4CTLA-4人源化单人源化单克隆抗体，主要通过抑制活化克隆抗体，主要通过抑制活化T T细胞的细胞的CTLA-4CTLA-4与抗与抗原递呈细胞的原递呈细胞的B7B7结合，打破免疫耐受，增强结合，打破免疫耐受，增强T T细胞细胞的活性。的活性。（二）免疫负调控抑制剂（二）免疫负调控抑制剂非特异性免疫调节剂治疗非特异性免疫调节剂治疗n PD-1、PDL-1单克隆抗体单克隆抗体n 免疫治疗 n 基因治疗 n 分子靶向治疗n 内分泌治疗 n 诱导分化治疗n 组织工程和干细胞治疗一、肿瘤生物治疗的分类2.2.按照生物治疗作用机制不同可归为按照生物治疗作用机制不同可归为定义是指应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤的能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的治疗手段。（二）肿瘤基因治疗二、肿瘤生物治疗方法简介1990年9月美国NIH临床中心成功治疗腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷的患者。-基因治疗的首次实施1991年1月，美国NCI的Rosenberg等人应用反转录病毒载体将肿瘤坏死因子基因导入TIL进行晚期黑色素瘤的治疗,-开启了肿瘤基因临床治疗时代发展简史（二）肿瘤基因治疗二、肿瘤生物治疗手段简介 肿瘤基因治疗的关键在于通过体外基因扩增或人工合成等方法获得目的基因，然后通过合适的载体系统将目的基因导入靶细胞从而发挥作用。（二）肿瘤基因治疗二、肿瘤生物治疗手段简介 目的基因受体细胞载体肿瘤基因治疗要素组成p病毒载体p非病毒载体p肿瘤细胞p肿瘤血管p免疫系统p 肿瘤细胞p 免疫细胞p 干细胞基因转移p 体内转移p 体外转移（二）肿瘤基因治疗二、肿瘤生物治疗手段简介 肿瘤基因治疗策略恢复抑癌基因功能治疗抑制原癌基因异常活化治疗抗端粒酶疗法抑制肿瘤血管生成基因治疗杀伤肿瘤细胞多基因联合治疗肿瘤多药耐药基因治疗免疫基因治疗细胞因子基因治疗细胞因子基因治疗共刺激信号分子的表达共刺激信号分子的表达肿瘤肿瘤DNADNA疫苗疫苗二、肿瘤生物治疗手段简介（二）肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗占据所有基因治疗临床试验的肿瘤基因治疗占据所有基因治疗临床试验的60%60%以上以上有两项基因治疗药物已获得SFDA批准在我国上市。2003年，SFDA批准了全世界第一个肿瘤领域的基因治疗药物重组人TP53腺病毒Ad-p53（今又生），用于鼻咽癌等肿瘤的治疗。2005年SFDA又批准上市了世界上第一个溶瘤病毒基因治疗药物Onyx-015同类型制剂H101。基因治疗还有许多的理论和技术问题有待解决：怎样提高组织和细胞的选择性；如何构建高效率的载体；如何寻找更富杀伤力的目的基因；如何与其他肿瘤治疗手段有机地结合起来等。二、肿瘤生物治疗手段简介（二）肿瘤基因治疗n 免疫治疗 n 基因治疗 n 分子靶向治疗n 内分泌治疗 n 诱导分化治疗n 组织工程和干细胞治疗一、肿瘤生物治疗的分类2.2.按照生物治疗作用机制不同可归为按照生物治疗作用机制不同可归为n是以肿瘤发生发展中的关键分子为靶点，通过有效的阻断剂干扰其细胞信号转导通路及微环境达到治疗肿瘤的目的。n这是生物治疗手段临床应用较多且发展最快的领域之一。二、肿瘤生物治疗手段简介（三）肿瘤的分子靶向治疗肿瘤肿瘤微环境微环境单克隆抗体单克隆抗体小分子化合物小分子化合物在临床上有代表性的应用有：酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤；EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼（icotinib）治疗非小细胞肺癌；西妥昔单抗（cetuximab）治疗结肠癌以及曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗乳腺癌；人源化的抗血管内皮生长因子贝伐单抗（bevacizumab）治疗结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；去甲基化抑制剂地西他滨用于治疗骨髓增生异常综合症；蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤。二、肿瘤生物治疗手段简介（三）肿瘤的分子靶向治疗n 免疫治疗 n 基因治疗 n 分子靶向治疗n 内分泌治疗 n 诱导分化治疗n 组织工程和干细胞治疗一、肿瘤生物治疗的分类2.2.按照生物治疗作用机制不同可归为按照生物治疗作用机制不同可归为 定义：又称肿瘤激素治疗（hormonal therapy），是指通过调节和改变机体内分泌环境及激素水平治疗肿瘤的方法。一些肿瘤细胞可表达激素受体，其生长和分裂受激素水平的影响，称为激素依赖性肿瘤，给予相应的激素或抗激素治疗，可产生抗肿瘤作用。激素依赖性肿瘤主要来源于激素靶器官，如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌等；二、肿瘤生物治疗手段简介（四）肿瘤的内分泌治疗肿瘤内分泌治疗机制主要包括两个重要的环节：降低激素水平 阻断激素与受体的结合乳腺癌内分泌治疗举例：二、肿瘤生物治疗手段简介（四）肿瘤的内分泌治疗降低激素水平降低激素水平阻断激素与阻断激素与受体的结合受体的结合n 免疫治疗 n 基因治疗 n 分子靶向治疗n 内分泌治疗 n 诱导分化治疗n 组织工程和干细胞治疗一、肿瘤生物治疗的分类2.2.按照生物治疗作用机制不同可归为按照生物治疗作用机制不同可归为 指应用某些化学物质使肿瘤细胞的形态特征、生长方式、生长速度和基因表达等表型向正常细胞接近，甚至完全转变为正常细胞的治疗方法。例如：全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病，显示了良好的疗效。目前，诱导分化治疗也是当前肿瘤治疗研究的热点之一。二、肿瘤生物治疗手段简介（五）肿瘤的诱导分化治疗ATRAn 免疫治疗 n 基因治疗 n 分子靶向治疗n 内分泌治疗 n 诱导分化治疗n 组织工程和干细胞治疗一、肿瘤生物治疗的分类2.2.按照生物治疗作用机制不同可归为按照生物治疗作用机制不同可归为 干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞。由于伦理和法律的制约，目前的研究主要集中在成体干细胞。造血干细的研究发展最为成熟，造血干细胞移已经成为血液系统肿瘤的主要治愈性方法之一。二、肿瘤生物治疗手段简介（六）组织工程和干细胞治疗主主 要要 内内 容容第一节 肿瘤生物治疗的概念及发展简史第二节 肿瘤生物治疗的分类及方法简介第三节 肿瘤生物治疗在综合治疗中的应用一、在以手术治疗为主的肿瘤综合治疗中的应用1.在新辅助治疗中的应用 目前可用于新辅助治疗的肿瘤生物治疗手段有内分泌治疗和分子靶向治疗。2.在辅助治疗中的应用 目前可用于术后辅助治疗的肿瘤生物治疗方法有免疫治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗。部分肿瘤的一线治疗选择 某些生物治疗方法在肿瘤综合治疗中单独应用疗效超越了传统化疗 晚期患者无法耐受高强度的方案而选择单一生物治疗方案1.肿瘤生物治疗的单独应用二、在非手术的肿瘤综合治疗中的应用2.肿瘤生物治疗与化疗联合应用二、在非手术的肿瘤综合治疗中的应用4.肿瘤生物治疗与介入治疗的联合应用3.肿瘤生物治疗与放疗联合应用5.多种肿瘤生物治疗方法的联合应用三、在肿瘤综合治疗中作为支持治疗的应用 肿瘤生物治疗可以作为一种支持治疗手段应用于肿瘤综合治疗中。由于各种生物治疗方法的作用机制不同，在支持治疗中所起的作用也各不相同。例如：粒细胞集落刺激因子和自体造血干细胞移植能为肿瘤放化疗引起的骨髓抑制提供有效的预防和治疗方法，使放化疗的剂量得以提高而改善疗效。免疫功能低下的晚期肿瘤患者应用免疫治疗作为支持治疗，有助于免疫功能的恢复、防治各种病原体感染及帮助其他治疗手段顺利实施。应用组织工程技术或干细胞治疗以达到肿瘤患者损伤组织修复和受损器官功能重建的目的。小小 结结化学治疗手术治疗放射治疗生物治疗机体生物学反应机体生物学反应小小 结结肿瘤综合治疗肿瘤综合治疗生物治疗手术、化疗、放疗、介入治疗 生物治疗不再仅仅作为肿瘤治疗的一种辅助手段，而已成为肿瘤治疗的主要治疗手段之一。肿瘤生物治疗的临床应用还面临着众多挑战：就免疫治疗而言，如何克服肿瘤免疫耐受？如何优化免疫细胞体外扩增活化体系？如何将多种免疫治疗方法更好的有机结合？就分子靶向治疗而言，如何筛选新的特异性的生物治疗靶点，研发新型靶向治疗药物？如何寻找更多、更有效的预测生物治疗疗效的标志物？就基因治疗而言，如何发现更有效的基因靶点？如何研发理想载体，增加基因治疗的靶向性和安全性？展展 望望 这些问题一定会随着生物治疗的新理论、新技术、新方法的不断涌现，逐步得到解决，肿瘤生物治疗的研究成果一定会不断从实验室走向临床，加速生物治疗在肿瘤综合治疗中的应用，为彻底攻克恶性肿瘤带来希望。展展 望望Thank you