医学细胞学03ppt课件

0303基因突变基因突变 Gene Mutation Gene Mutation诱发基因突变的要素诱发基因突变的要素 根据基因突变发生的缘由，可将突变分为自发突变和诱发突变。在自然条件下，未经人工处置而发生的突变为自发突变spontaneous mutation。经人工处置而发生的突变是诱发突变induced mutaion。能诱发基因突变的各种内外环境要素统称为诱变剂mutagen。物理要素物理要素 紫外线紫外线 紫外线的照射可使紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体二聚体TT。在复制或转录进展时，该处。在复制或转录进展时，该处碱基配对发生错误，从而引起新合成的碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或或RNA链的碱基改动。链的碱基改动。电离辐射电离辐射 射线直接击中射线直接击中DNA链，链，DNA分子吸收能量后分子吸收能量后引起引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体构造畸变引起染色体构造畸变。紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体化学要素化学要素羟胺羟胺hydroxylamine，HA 可使胞嘧啶可使胞嘧啶C的化学成分发生改动，而的化学成分发生改动，而不能正常地与鸟嘌呤不能正常地与鸟嘌呤G配对，而改为与腺配对，而改为与腺嘌呤嘌呤A互补。经两次复制后，互补。经两次复制后，C-G碱基对碱基对就变换成就变换成T-A碱基对。碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改动 亚硝酸或含亚硝基化合物亚硝酸或含亚硝基化合物 可使碱基脱去氨基可使碱基脱去氨基-NH2而产生构造改动，而产生构造改动，从而引起碱基错误配对。从而引起碱基错误配对。亚硝酸引起DNA碱基对的改动 图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤H，H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可构成T-AC-G的转换烷化剂烷化剂 具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基CH3-、C2H5-等引入多核苷酸链上的任何等引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。引起突变。烷化剂引起的DNA碱基对的改动 碱基类似物碱基类似物 某些碱基类似物可以取代碱基而插入某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分分子引起突变子引起突变。5-BU引起的DNA碱基对的改动5-BU与腺嘌呤A和鸟嘌呤G均可配对。假设5-BU取代T以后不断坚持与A配对，所产生的影响并不大；假设与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对芳香族化合物芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基的核苷酸序列中，导致碱基插入或丧失的移码突变。插入或丧失的移码突变。基因突变的普通特性基因突变的普通特性l多向性多向性l 同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而构成复等同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而构成复等位基因位基因l可逆性可逆性l 突变的方向可逆突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变可以是正突变，也可以是回复突变l有害性有害性l 突变会导致人类许多疾病的发生突变会导致人类许多疾病的发生 l稀有性稀有性l 在自然形状下发生突变的频率很低在自然形状下发生突变的频率很低 l随机性随机性l可反复性可反复性基因突变的分子机制基因突变的分子机制普通分为两大类静态突变和动态突变。静态突变static mutation是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。点突变点突变point mutation 点突变:DNA链中一个或一对碱基发生的改动。它有两种方式：碱基交换和移码突变。碱基交换base substitution:DNA链中碱基之间相互交换，从而使被交换部位的三联体密码意义发生改动。转换转换transitiontransition:一种嘌呤一种嘌呤-嘧啶对被另一嘧啶对被另一种嘌呤种嘌呤-嘧啶对所交换嘧啶对所交换 颠换颠换transvertiontransvertion:一种嘌呤一种嘌呤-嘧啶对被另嘧啶对被另一种嘧啶一种嘧啶-嘌呤对所交换嘌呤对所交换 假设碱基交换影响的是密码子，那么会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应；假设影响的是非密码子区域，那么产生几种不同的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改动调控序列从而影响基因表达的调控、改动外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接。同义突变同义突变same sense mutationsame sense mutation 碱基被交换之后，产生了新的密码子，但新碱基被交换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类坚持不变，旧密码子同义，所编码的氨基酸种类坚持不变，因此同义突变并不产生突变效应因此同义突变并不产生突变效应 。无义突变无义突变non-sense mutationnon-sense mutation 碱基交换使编码氨基酸的密码变成终止密码碱基交换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAAUAA、UAGUAG或或UGAUGA。错义突变错义突变missense mutationmissense mutation 碱基交换使编码某种氨基酸的密码子变成编碱基交换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改动。基酸种类和序列发生改动。终止密码突变终止密码突变terminator codon mutationterminator codon mutation DNA DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，构成超长的下去，直至下一个终止密码为止，构成超长的异常多肽链。异常多肽链。影响非密码子区域的突变影响非密码子区域的突变调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改动，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能构成正确的mRNA分子。移码突变移码突变frame-shift mutation除碱基交换外，点突变的另一种方式就是移码突变。由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改动，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。碱基对插入和或缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改动的影响程度不同。移码突变引起的最小变化是在DNA链上添加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸，假设大范围改动密码组合那么会引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因此移码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。片段突变片段突变片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、反复或重排。DNA损伤的修复损伤的修复 生物体内存在着多种DNA修复系统，当DNA遭到损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部分地修正DNA分子的损伤，从而大大降低突变所引起的有害效应，坚持遗传物质的稳定性。紫外线引起的紫外线引起的DNADNA损伤的修复损伤的修复光复活修复光复活修复photoreactivation photoreactivation repairrepair 细胞内存在着一种光复活酶。在可见细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，构成酶识别嘧啶二聚体并与之结合，构成酶-DNADNA复合物，然后利用可见光提供的能量，复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，以后光复活酶从复合物中解开二聚体，以后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。为光复活修复。光复活修复的过程切除修复切除修复excision repairexcision repair 也称为暗修复也称为暗修复dark repairdark repair。光在。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需求其它酶的参与。复发生在复制之前，需求其它酶的参与。核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开DNA单链，然后以另一条正常链为模板，按碱基互补原那么补齐需切除部分的碱基序列，最后由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段，并由衔接酶将断口与新合成的DNA片段衔接起来。重组修复重组修复recombination repairrecombination repair 含有嘧啶二聚体或其它构造损伤的含有嘧啶二聚体或其它构造损伤的DNADNA仍可进展复制，当复制到损伤部位时，仍可进展复制，当复制到损伤部位时，DNADNA子链中与损伤部位相对应的部位出现子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制终了后，完好的母链与有缺缺口。复制终了后，完好的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移到母链上，口的子链重组，使缺口转移到母链上，母链上的缺口由母链上的缺口由DNADNA聚合酶合成互补片段，聚合酶合成互补片段，再由衔接酶衔接完好，从而使复制出来再由衔接酶衔接完好，从而使复制出来的的DNADNA分子的构造恢复正常。该过程发生分子的构造恢复正常。该过程发生在复制之后。在复制之后。重组修复的过程电离辐射引起的电离辐射引起的DNADNA损伤的修复损伤的修复 超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。快修复：普通在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90被修复。慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。普通修复时间较长。修复缺陷引起的疾病修复缺陷引起的疾病 修复系统本身是由一系列基因所编码的酶所组成的，修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不能得到尽快修复，突变将以各种方式存在并遗传下来，最终导致疾病的发生。