【培训课件】新药研究与开发管理

药物研究与开发的管理第一节第一节 药品研究开发的特点及药品研究开发的特点及立法管理立法管理一、药品研究开发的特点（一）药品研究开发的主要类型（一）药品研究开发的主要类型 药品研发药品研发Research and Development,R&D 研究开发新原料药研究开发新原料药 新化学实体（新化学实体（New Chemical Entity，NCE）新分子实体（新分子实体（New Molecular Entity，NME)新活性实体（新活性实体（New Active Substances，NASs)已知化学物用作新药已知化学物用作新药 已上市药物结构改造已上市药物结构改造me-too药药 已上市药物延伸性研究已上市药物延伸性研究新剂型、新适应症新剂型、新适应症 新复方制剂新复方制剂 新中药新中药 新工艺、新辅料新工艺、新辅料（二）药品研发的竞争与风险（二）药品研发的竞争与风险 新药开发：高投入新药开发：高投入 一个有价值的新药，往往需要花费一个有价值的新药，往往需要花费1012年的时间，平均耗资大约在年的时间，平均耗资大约在10亿美亿美元左右元左右药物研发的漫长道路大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早早期案期案例性例性研究研究候选候选化合化合物物制剂开制剂开发发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选健康志愿者健康志愿者研究研究I期期候选药物测试候选药物测试3-10,000患者患者(III期期)100-300患患者研究者研究(II期期)制药的研发是一个耗资巨大制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程而高风险的过程 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II 期期III 期期注册注册总计总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百万美元）百万美元）资料来源：PhRMA 年报2003年年研发投入分配研发投入分配二、药品研究与开发的立法管理二、药品研究与开发的立法管理（一）药品注册管理的法制化发展（一）药品注册管理的法制化发展 以美国为例以美国为例 19061906年美国国会通过并颁布了第一部综年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律合性药品管理法律纯净食品与药品法纯净食品与药品法案（案（Pure Food and Drugs Act）未对药品注册提出要求未对药品注册提出要求 19381938年食品、药品和化妆品法年食品、药品和化妆品法 背景：背景：19371937年磺胺酏剂事件年磺胺酏剂事件*增加了化妆品管理规定增加了化妆品管理规定*要求药物必须经过充分安全性试验要求药物必须经过充分安全性试验*制药企业提供制药企业提供药品安全性药品安全性的证明的证明*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书明示、附说明书 19621962年年Kefauver-HarrisKefauver-Harris修正案修正案 背景：反应停事件。背景：反应停事件。进一步强调药品的疗效和安全性。进一步强调药品的疗效和安全性。上市前要有安全性和有效性的证明并得上市前要有安全性和有效性的证明并得到到FDAFDA的正式许可；引入的正式许可；引入GMPGMP；规定了新药审批和研究中新药审批的程规定了新药审批和研究中新药审批的程序。序。1980年修正案年修正案 明确新药审批程序，缩短新药审批时限明确新药审批程序，缩短新药审批时限 凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准报经登记审查批准 规定药品质量标准制度、药政视察员制度、规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等药品不良反应报告系统等（二）各国药品注册管理制度的内容（二）各国药品注册管理制度的内容 定义新药，明确药品注册范围；定义新药，明确药品注册范围；明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；（或有关部门）专门机构负责审批注册；规定申请和审批程序；规定申请和审批程序；规定申请者必须提交的研究资料；规定申请者必须提交的研究资料；制定各项试验研究指南；制定各项试验研究指南；实行实行GLP和和GCP（三）我国新药管理的法制化 1978年卫生部、国家医药管理局发布新药管理办年卫生部、国家医药管理局发布新药管理办法（试行）法（试行）1985年卫生部发布新药审批办法年卫生部发布新药审批办法 1999年年SDA修订发布新药审批办法、新生物修订发布新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法仿制药品审批办法、进口药品管理办法 1999年年SDA发布药品非临床试验质量管理规范发布药品非临床试验质量管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）（试行）和药品临床试验管理规范（试行）2002年年SDA发布药品注册管理办法（试行）发布药品注册管理办法（试行）原原新药审批办法、新生物制品审批办法、新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法废除办法、进口药品管理办法废除 2003年年SFDA修订药物非临床研究质量管理修订药物非临床研究质量管理规范（规范（GLP），药物临床试验质量管理规），药物临床试验质量管理规范（范（GCP）2005年年SFDA发布药品注册管理办法发布药品注册管理办法 2007年年7月月10日，日，SFDA发布修订后的药品发布修订后的药品注册管理办法，自注册管理办法，自2007年年10月月1日起实施。日起实施。二、药品注册管理办法主要内容二、药品注册管理办法主要内容 共十五章共十五章177条，六个附件。条，六个附件。第一章第一章 总总 则则 第二章基本要求第二章基本要求 第三章药物的临床试验第三章药物的临床试验 第四章新药申请的申报与审批第四章新药申请的申报与审批 第五章仿制药的申报与审批第五章仿制药的申报与审批 第六章进口药品的申报与审批第六章进口药品的申报与审批 第七章非处方药的申报第七章非处方药的申报 第八章补充申请的申报与审批第八章补充申请的申报与审批 第九章药品再注册第九章药品再注册 第十章药品注册检验第十章药品注册检验 第十一章药品注册标准和说明书第十一章药品注册标准和说明书 第十二章时第十二章时 限限 第十三章复第十三章复 审审 第十四章法律责任第十四章法律责任 第十五章附第十五章附 则则 附件附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要：中药、天然药物注册分类及申报资料要求求 附件附件2：化学药品注册分类及申报资料要求：化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件3：生物制品注册分类及申报资料要求：生物制品注册分类及申报资料要求 附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件附件5：药品再注册申报资料项目：药品再注册申报资料项目 附件附件6：新药监测期：新药监测期 期限表（说明：除以下情形期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期）的新药不设立监测期）第二节第二节 药品注册的定义、分类及药品注册的定义、分类及药品命名药品命名（一）药品注册（一）药品注册 药品注册药品注册，是指国家食品药品监督管理，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。定是否同意其申请的审批过程。前置性药品管理制度前置性药品管理制度一、药品注册的相关概念一、药品注册的相关概念（二）药品注册申请人（二）药品注册申请人 药品注册申请人：药品注册申请人：是指提出药品注册是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。申请并承担相应法律责任的机构。境内申请人境内申请人应当是在中国境内合法登应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，记并能独立承担民事责任的机构，境境外申请人外申请人应当是境外合法制药厂商。应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。委托的中国境内代理机构办理。办理药品注册申请事务的人员应当具办理药品注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药品注册的有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。法律、法规及技术要求。（三）药品注册申请（三）药品注册申请 药品注册申请包括药品注册申请包括新药申请新药申请、仿制药仿制药申请申请、进口药品申请进口药品申请及其及其补充申请补充申请和和再注册申请再注册申请。新药申请，是指未曾在中国境内上市销新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。售的药品的注册申请。（对已上市药品改变剂型、改变给药途（对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。）申请的程序申报。）仿制药申请，是指生产国家食品药品监仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。药申请的程序申报。进口药品申请，是指境外生产的药品在进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、仿制药申请补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。申请。再注册申请，是指药品批准证明文件有再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。药品的注册申请。（四）（四）药品注册管理机构药品注册管理机构 SFDA 主管全国药品注册管理工作，负责对药物临主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口的审批。床试验、药品生产和进口的审批。省省FDA 依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。验。二、药品的注册分类二、药品的注册分类 附件附件1：中药、天然药物注册分类及申报中药、天然药物注册分类及申报资料要求资料要求 附件附件2：化学药品注册分类及申报资料要化学药品注册分类及申报资料要求求 附件附件3：生物制品注册分类及申报资料要生物制品注册分类及申报资料要求求中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类 中药是指在我国传统医药理论指导下使中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。用的药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。用的天然药用物质及其制剂。1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。仿制药。化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。应症。2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。途径的制剂。6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。三、药品的命名三、药品的命名 阅读课本阅读课本P137140 思考：思考：化学药品、中药材、中药制剂的名称分别化学药品、中药材、中药制剂的名称分别包括哪几部分？包括哪几部分？商品名和通用名的区别；商品名和通用名的区别；药品命名的基本方法和原则。药品命名的基本方法和原则。第三节第三节 药物的研究药物的研究 一、药物临床前研究（一）临床前研究内容 1、综述研究 2、药学研究：1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准 3 3、药理毒理研究、药理毒理研究 1 1）主要药效学研究：）主要药效学研究：2 2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用作用 3 3）毒理学研究）毒理学研究（1 1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2 2）局部用药的毒性试验）局部用药的毒性试验（3 3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4 4）药物依赖性试验）药物依赖性试验 4 4）药代动力学研究）药代动力学研究要求：安全性评价遵循要求：安全性评价遵循药物非临床研究质量管药物非临床研究质量管理规范理规范(GLP)(GLP)二、药物的临床试验 药物临床试验也包扩药物的生物等效性药物临床试验也包扩药物的生物等效性试验。试验。药物临床试验必须经药物临床试验必须经SFDASFDA批准后实施。批准后实施。临床研究必须执行药物临床试验质量临床研究必须执行药物临床试验质量管理规范（管理规范（GCPGCP）。）。申请新药注册，应当进行临床试验。仿制申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。进行临床试验。（一）临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为、期。（1）期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例：20-30例。（2 2）期临床试验期临床试验 治疗作用初步评价阶段治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。供依据。要求：此阶段的研究设计可以根据具体的研究要求：此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验。病例（试验组）：病例（试验组）：100100例。例。（3 3）期临床试验期临床试验 治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。分的依据。要求：试验一般应为具有足够样本量的随机盲要求：试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验；法对照试验；病例：试验组病例：试验组300300例。例。期临床试验结束可申请新药生产期临床试验结束可申请新药生产（4 4）期临床试验期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。究阶段。其目的是考察在广泛的使用条其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等关系，改进给药剂量等 要求：开放试验；要求：开放试验；病例：病例：20002000例例2 2、生物等效性试验：、生物等效性试验：用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。收程度和速度有无统计学差异的人体试验。要求：盲法或开放试验；病例：要求：盲法或开放试验；病例：18-2418-24例例（二）（二）药物临床研究的管理（要点）药物临床研究的管理（要点）申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验。择进行临床试验。临床试验药物应当在符合临床试验药物应当在符合GMPGMP条件的车间，严条件的车间，严格按照格按照GMPGMP要求制备、提供。要求制备、提供。申请人对临床试验用药物的质量负责。申请人对临床试验用药物的质量负责。申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。以及数据库。药物临床试验应当在批准后药物临床试验应当在批准后3 3年内年内实施。逾期未实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。床试验的，应当重新申请。临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在当在2424小时内报告有关省、自治区、直辖市药品小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。申请人，并及时向伦理委员会报告。三、GLP与GCP（一）药物非临床研究质量管理规（一）药物非临床研究质量管理规范范 GLP,Good Laboratory PracticeGLP,Good Laboratory Practice 2003年年6月月4日通过，自日通过，自2003年年9月月1日起日起施行。施行。GLPGLP的主要内容的主要内容第一章总则第一章总则第二章组织机构和人员第二章组织机构和人员第三章实验设施第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第六章研究工作的实施第七章资料档案第七章资料档案第八章监督检查第八章监督检查1、实施GLP的目的 为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人们用药安全。2、GLP适用范围 适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。3、术语定义术语定义（1 1）非临床研究：）非临床研究：为评价药物安全性，在实为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。它试验。（2 2）非临床安全性评价研究机构：系指从事）非临床安全性评价研究机构：系指从事药物非临床研究的实验室。药物非临床研究的实验室。（3 3）实验系统：系指用于毒性试验的动物、）实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等（二）药物临床试验质量管理规范（二）药物临床试验质量管理规范 GCP,Good Clinical PracticeGCP,Good Clinical Practice 20032003年年6 6月月4 4日经国家食品药品监督管理日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自局局务会审议通过，自20032003年年9 9月月1 1日起日起施行。施行。药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。等效性试验，均须按本规范执行。所有以人为对象的研究必须符合世界医学大所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。GCP的内容 第一章总则第一章总则 第二章临床试验前的准备与必要条件第二章临床试验前的准备与必要条件 第三章受试者的权益保障第三章受试者的权益保障 第四章试验方案第四章试验方案 第五章研究者的职责第五章研究者的职责 第六章申办者的职责第六章申办者的职责 第七章监查员的职责第七章监查员的职责 第八章记录与报告第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证第十一章质量保证 第十二章多中心试验第十二章多中心试验 第十三章附则第十三章附则 临床试验（临床试验（Clinical TrialClinical Trial），指任何在人），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及用、不良反应及/或试验药物的吸收、分或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。的疗效与安全性。知情同意（知情同意（Informed ConsentInformed Consent），指向受试者），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意书（知情同意书（Informed Consent FormInformed Consent Form），是），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。伦理委员会（伦理委员会（Ethics CommitteeEthics Committee），由医学专），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。扰或影响。第四节第四节 药品的申报与审批药品的申报与审批一、新药申请的申报与审批：一、新药申请的申报与审批：新药临床试验的申报审批新药临床试验的申报审批 新药生产上市的申报审批新药生产上市的申报审批1 1国家食品药品监督管理局对下列申请可国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行以实行特殊审批特殊审批：（1 1）未在国内上市销售的从植物、动物、）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；新发现的药材及其制剂；（2 2）未在国内外获准上市的化学原料药）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；及其制剂、生物制品；（3 3）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（4 4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。新药。（一）新药审批的有关规定（一）新药审批的有关规定 符合前款规定的药品，申请人在药品注符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。批。特殊审批的具体办法另行制定。特殊审批的具体办法另行制定。2联合研制的新药申报联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，应当由多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个其中的一个单位单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。品种的不同规格，只能由一个单位生产。3 申报材料资料的提交申报材料资料的提交 药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理后不得自行补充新的技术资料（进入申请受理后不得自行补充新的技术资料（进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外）。的新发现，以及按要求补充资料的除外）。申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请。申请人重新申报的，应当回其药品注册申请。申请人重新申报的，应当符合本办法有关规定且尚无同品种进入新药监符合本办法有关规定且尚无同品种进入新药监测期。测期。（二）新药临床试验的申报审批（二）新药临床试验的申报审批 完成临床前研究后，申请人填写药品注册完成临床前研究后，申请人填写药品注册申请表申请表省省DA DA：对申报资料进行形式审查，符合要求：对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书的，出具药品注册申请受理通知书省省DA DA：自受理申请之日起：自受理申请之日起5 5日内组织对药物日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查，对申报研制情况及原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见资料进行初步审查，提出审查意见省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）省省DA将审查意见、核查报告以及申报资料送将审查意见、核查报告以及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心交国家食品药品监督管理局药品审评中心省药检所省药检所在规定的时间内将药品注册检验报告在规定的时间内将药品注册检验报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心送交国家食品药品监督管理局药品审评中心审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行技术审评技术审评，提出技术审申报资料进行技术审评技术审评，提出技术审评意见，连同有关资料报送国家食品药品监督评意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。管理局。SFDASFDA：作出审批决定。符合规定的，发给：作出审批决定。符合规定的，发给药药物临床试验批件物临床试验批件；不符合规定的，发给审；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。批意见通知件，并说明理由。（三）新药生产的申报审批（三）新药生产的申报审批 申请人完成药物临床试验后，应当填写药品注申请人完成药物临床试验后，应当填写药品注册申请表册申请表（向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请（向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。）制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。）省省DA DA：对申报资料进行形式审查，符合要求的，：对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；出具药品注册申请受理通知书；省省DA DA：自受理申请之日起：自受理申请之日起5 5日内组织对临床试验日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行情况及有关原始资料进行现场核查现场核查，对申报资料，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。在规定的时限内进行初步审查，提出审查意见。在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心；药品监督管理局药品审评中心；省药检所：对申报的药品标准进行复核，省药检所：对申报的药品标准进行复核，在规定的时间内将复核意见送交国家食品在规定的时间内将复核意见送交国家食品药品监督管理局药品审评中心；药品监督管理局药品审评中心；审评中心：组织药学、医学及其他技术人审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评，经审评符合规定员对申报资料进行审评，经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；心；申请人应当自收到生产现场检查通知之申请人应当自收到生产现场检查通知之日起日起6 6个月内向国家食品药品监督管理局个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请；药品认证管理中心提出现场检查的申请；药品认证管理中心：组织对样品批量生药品认证管理中心：组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取样品送进行产工艺的可行性，同时抽取样品送进行该药品标准复核的药品检验所检验，将该药品标准复核的药品检验所检验，将生产现场检查报告送交国家食品药品监生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。督管理局药品审评中心。审评中心：审评中心：依据技术审评意见、样品生依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局；药品监督管理局；SFDASFDA：作出审批决定。符合规定的，发：作出审批决定。符合规定的，发给给新药证书新药证书，申请人已持有药品生产，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给许可证并具备生产条件的，同时发给药品批准文号药品批准文号；不符合规定的，发给；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。审批意见通知件，并说明理由。（四）新药监测期的管理（四）新药监测期的管理 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局根据保护公众根据保护公众健康的要求健康的要求，可以对批准生产的新药品，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长之日起计算，最长不得超过不得超过5 5年年。监测期内的新药，国家食品药品监督管监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。进口。二、仿制药的申报与审批：二、仿制药的申报与审批：（一）申请条件（一）申请条件 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。围一致。仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。导原则选择被仿制药进行对照研究。（二）审批程序（二）审批程序 申请人填写药品注册申请表申请人填写药品注册申请表省省DADA受理后受理后 ：形式审查、现场考察、抽连续：形式审查、现场考察、抽连续3 3批样品批样品省药检所样品检验省药检所样品检验药审中心：药审中心：技术审评（技术审评（需临床研究者：药物临需临床研究者：药物临床试验批件床试验批件临床研究结束报送有关临床研究结束报送有关资料资料）SFDASFDA对符合规定的，发给对符合规定的，发给药品药品批准文号批准文号三、进口药品的申报与审批：三、进口药品的申报与审批：（一）申请条件（一）申请条件 申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。的，可以批准进口。申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国药品生者地区药品生产质量管理规范及中国药品生产质量管理规范的要求产质量管理规范的要求。（二）申请审批程序（二）申请审批程序 填写药品注册申请表，报送有关资料、样填写药品注册申请表，报送有关资料、样品、相关证明文件品、相关证明文件SFDASFDA形式审查形式审查受理，发给受理通知单受理，发给受理通知单中检所药品注册检验中检所药品注册检验（SFDA现场考察现场考察）复核的药品标准、检验复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送报告书和复核意见报送SFDA SFDA全面审评全面审评批准临床研究批准临床研究 临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料其他变更、补充资料SFDA全面审评全面审评发给发给进口药品注册证或医药产品注册证。进口药品注册证或医药产品注册证。四、药品的再注册四、药品的再注册 国家食品药品监督管理局核发的药品批国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、进口药品注册证或者医准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期为药产品注册证的有效期为5 5年。有效期年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前人应当在有效期届满前6 6个月申请再注册。个月申请再注册。药品再注册申请由药品批准文号的持有药品再注册申请由药品批准文号的持有者向省、自治区、直辖市药品监督管理者向省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出，按照规定填写药品再注册部门提出，按照规定填写药品再注册申请表，并提供有关申报资料。申请表，并提供有关申报资料。进口药品的再注册申请由申请人向国进口药品的再注册申请由申请人向国家食品药品监督管理局提出。家食品药品监督管理局提出。省省DADA应当自受理申请之日起应当自受理申请之日起6 6个月内对药个月内对药品再注册申请进行审查，符合规定的，予品再注册申请进行审查，符合规定的，予以再注册；不符合规定的，报以再注册；不符合规定的，报SFDASFDA。SFDASFDA收到省收到省DADA意见后，经审查不符合药品意见后，经审查不符合药品再注册规定的，发出不予再注册的通知，再注册规定的，发出不予再注册的通知，并说明理由。并说明理由。进口药品的再注册申请由进口药品的再注册申请由SFDASFDA受理，并在受理，并在6 6个月内完成审查，符合规定的，予以再个月内完成审查，符合规定的，予以再注册；不符合规定的，发出不予再注册的注册；不符合规定的，发出不予再注册的通知，并说明理由。通知，并说明理由。有下列情形之一的药品不予再注册：有下列情形之一的药品不予再注册：（一）有效期届满前未提出再注册申请的；（一）有效期届满前未提出再注册申请的；（二）未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提（二）未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的；出的有关要求的；（三）未按照要求完成（三）未按照要求完成IVIV期临床试验的；期临床试验的；（四）未按照规定进行药品不良反应监测的；（四）未按照规定进行药品不良反应监测的；（五）经国家食品药品监督管理局再评价属于疗效不（五）经国家食品药品监督管理局再评价属于疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的；确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的；（六）按照药品管理法的规定应当撤销药品批准（六）按照药品管理法的规定应当撤销药品批准证明文件的；证明文件的；（七）不具备药品管理法规定的生产条件的；（七）不具备药品管理法规定的生产条件的；（八）未按规定履行监测期责任的；（八）未按规定履行监测期责任的；（九）其他不符合有关规定的情形。（九）其他不符合有关规定的情形。对不予再注册的品种，除因法定事由对不予再注册的品种，除因法定事由被撤销药品批准证明文件的外，在有被撤销药品批准证明文件的外，在有效期届满时，注销其药品批准文号、效期届满时，注销其药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品进口药品注册证或者医药产品注册证。注册证。第六节第六节 药品注册标准和注册检验的药品注册标准和注册检验的管理管理一、药品注册检验的管理一、药品注册检验的管理（一）定义（一）定义 药品注册检验，包括对申请注册的药品进行药品注册检验，包括对申请注册的药品进行样样品检验和药品标准复核品检验和药品标准复核。样品检验：样品检验：是指药品检验所按照申请人申报或者国家是指药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验。验。药品标准复核：药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品标准中是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。（二）机构及分工（二）机构及分工 药品注册检验由中检所或省级药品检验所承担。药品注册检验由中检所或省级药品检验所承担。进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施。所组织实施。以下药品的注册检验由以下药品的注册检验由中检所中检所或者或者SFDA指定的指定的药品检验所承担：药品检验所承担：1 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；剂；2 2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；物制品；3 3、生物制品、放射性药品；、生物制品、放射性药品；4 4、国家食品药品监督管理局规定的其他药品。、国家食品药品监督管理局规定的其他药品。二、药品注册标准的管理二、药品注册标准的管理（一）定义（一）定义 药品注册标准，是指国家食品药品监督药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。药品注册标准不得低于中国药典的规定。其他一：时时 限限 药品监督管理部门应当遵守药品管理药品监督管理部门应当遵守药品管理法、行政许可法及药品管理法实法、行政许可法及药品管理法实施条例规定的药品注册时限要求。施条例规定的药品注册时限要求。药品注册时限，是药品注册的受理、审查、药品注册时限，是药品注册的受理、审查、审批等工作的最长时间，根据法律法规的审批等工作的最长时间，根据法律法规的规定中止审批或者申请人补充资料等所用规定中止审批或者申请人补充资料等所用时间不计算在内。时间不计算在内。药品注册检验的时间按照以下规定执行：药品注册检验的时间按照以下规定执行：（一）样品检验：（一）样品检验：3030日；同时进行样品日；同时进行样品检验和标准复核：检验和标准复核：6060日；日；（二）特殊药品和疫苗类制品的样品（二）特殊药品和疫苗类制品的样品检验：检验：6060日；同时进行样品检验和标准复日；同时进行样品检验和标准复核：核：9090日。日。技术审评工作时间按照下列规定执行：技术审评工作时间按照下列规定执行：（一）新药临床试验：（一）新药临床试验：9090日；获准进入日；获准进入特殊审批程序的品种：特殊审批程序的品种：8080日；日；（二）新药生产：（二）新药生产：150150日；获准进入日；获准进入特殊审批程序的品种：特殊审批程序的品种：120120日；日；（三）对已上市药品改变剂型和仿制（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：药的申请：160160日；日；（四）需要进行技术审评的补充申请：（四）需要进行技术审评的补充申请：4040日。日。国家食品药品监督管理局应当在国家食品药品监督管理局应当在2020日内日内作出审批决定；作出审批决定；2020日内不能作出决定的，日内不能作出决定的，经主管局领导批准，可以延长经主管局领导批准，可以延长1010日，并日，并应当将延长时限的理由告知申请人。应当将延长时限的理由告知申请人。国家食品药品监督管理局应当自作出药国家食品药品监督管理局应当自作出药品注册审批决定之日起品注册审批决定之日起1010日内颁发、送日内颁发、送达有关行政许可证件。达有关行政许可证件。其他二：法律责任其他二：法律责任 药品监督管理部门及其工作人员违反本法的规药品监督管理部门及其工作人员违反本法的规定，有下列情形之一的，由其上级行政机关或定，有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正；情节严重的，对直接负者监察机关责令改正；情节严重的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分：政处分：（一）对符合法定条件的药品注册申请不（一）对符合法定条件的药品注册申请不予受理的；予受理的；（二）不在受理场所公示依法应当公示的（二）不在受理场所公示依法应当公示的材料的；材料的；（三）在受理、审评、审批过程中，未向（三）在受理、审评、审批过程中，未向申请人、利害关系人履行法定告知义务的；申请人、利害关系人履行法定告知义务的；（四）申请人提交的申报资料不齐全、（四）申请人提交的申报资料不齐全、不符合法定形式，不一次告知申请人必不符合法定形式，不一次告知申请人必须补正的全部内容的；须补正的全部内容的；（五）未依法说明不受理或者不批准药（五）未依法说明不受理或者不批准药品注册申请理由的；品注册申请理由的；（六）依法应当举行听证而不举行听证（六）依法应当举行听证而不举行听证的。的。药品监督管理部门及其工作人员在药品药品监督管理部门及其工作人员在药品注册过程中索取或者收受他人财物或者注册过程中索取或者收受他人财物或者谋取其他利益，构成犯罪的，依法追究谋取其他利益，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。行政处分。药品监督管理部门在药品注册过程中有下列情药品监督管理部门在药品注册过程中有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正，对直接负责的主管人员和其他直接责令改正，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任：追究刑事责任：（一）对不符合法定条件的申请作出准予注册（一）对不符合法定条件的申请作出准予注册决定或者超越法定职权作出准予注册决定的；决定或者超越法定职权作出准予注册决定的；（二）对符合法定条件的申请作出不予注册决（二）对符合法定条件的申请作出不予注册决定或者不在法定期限内作出准予注册决定的；定或者不在法定期限内作出准予注册决定的；（三）未履行保密义务的。（三）未履行保密义务的。申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，药品监督管理部门不予受申报资料和样品的，药品监督管理部门不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告，申请人给予警告，1 1年内不受理该申请人提出年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处1 1万元以上万元以上3 3万元以下罚款，万元以下罚款，3 3年内不受理该申请年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。人提出的该药物临床试验申请。药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。请人建立不良行为记录，并予以公布。申请药品生产或者进口时，申请人报送申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局对该申请不予受理食品药品监督管理局对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，或者不予批准，对申请人给予警告，1 1年年内不受理其申