临床药理学：药品不良反应监测与药物警戒

1药品不良反应监药品不良反应监测与药物警戒测与药物警戒2第第 一一 节节3一、定义一、定义1.药品不良反应药品不良反应 (Adverse drug reaction(Adverse drug reaction，ADR)ADR)药物在正常用法和用量时出现的非期望的药物在正常用法和用量时出现的非期望的有害反应。有害反应。不包括治疗失败、药物过量、药物滥用、不包括治疗失败、药物过量、药物滥用、用药差错。用药差错。2.药品不良事件药品不良事件(Adverse drug event(Adverse drug event，ADE)ADE)包括包括ADRADR、标准缺陷、质量、用药失误、标准缺陷、质量、用药失误、药物滥用。药物滥用。4药品、保健品批准文号格式：药品、保健品批准文号格式：药品：药品：国药准字国药准字+1位字母位字母+8位数字位数字国药试字国药试字+1位字母位字母+8位数字位数字如：国药准字如：国药准字H（Z或或S）20010035保健品：保健品：国食健字国食健字G年份年份+4位数字国食健字位数字国食健字G20052143国食健字国食健字J年份年份+4位数字（进口）：位数字（进口）：国食健字国食健字J20110025卫食健字（卫食健字（1997）第）第1005号号卫食进字（卫食进字（2000）第）第0009号（进口）号（进口）5二、分类二、分类（一）传统分类：（一）传统分类：A型反应：型反应：与药物剂量有关，可预测。与药物剂量有关，可预测。B型反应型反应:与剂量关系不密切，难预见与剂量关系不密切，难预见。C型反应：型反应：与药理作用无关，长期用药、潜伏期长、无与药理作用无关，长期用药、潜伏期长、无明确时间关系。明确时间关系。背景发生率高、用药史复杂、机制不详。背景发生率高、用药史复杂、机制不详。如非那西丁和间质性肾炎；氯喹和视觉毒性。如非那西丁和间质性肾炎；氯喹和视觉毒性。6A、B型不良反应比较型不良反应比较A型反应过敏反应特异质反型反应过敏反应特异质反应应剂量剂量 有关有关 低低/正常正常 正常正常持续时间持续时间 短短 不定不定 不定不定 遗传性遗传性 否否 可能可能 肯定肯定代谢酶功能代谢酶功能 正常正常 正常正常 缺陷缺陷皮试皮试-+-肝功能肝功能？正常正常 正常正常 家族性家族性 无无 无显著无显著种族性无种族性无 无有无有动物实验动物实验 易易 难难 难难7（二）根据不良反应的性质分类：（二）根据不良反应的性质分类：1.1.副作用（副作用（Side effect）2.2.毒性作用（毒性作用（Toxic effect）急性毒性急性毒性(Acute toxicity)慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)3.3.后遗效应（后遗效应（After effect）4.首剂效应首剂效应85.继发反应继发反应6.过敏反应过敏反应（Hypersensitive reaction）7.7.特异质反应特异质反应（Idiosyncratic reaction）8.依赖性依赖性9.停药综合征停药综合征910.致癌作用（致癌作用（Carcinogenesis）测试致癌的实验方法：测试致癌的实验方法：1.长期体内试验：长期体内试验：临床观察、流行病学研究临床观察、流行病学研究2.短期体外试验：短期体外试验：测试代谢物和测试代谢物和DNADNA共价结合的能力共价结合的能力药物对染色体的损伤能力药物对染色体的损伤能力致突变试验致突变试验哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成10药药物物致致癌癌作作用用机机理理11具有致癌作用的药物具有致癌作用的药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物 其它类药物其它类药物阿霉素阿霉素 氯霉素氯霉素苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 氯仿氯仿环磷酰胺环磷酰胺 己烯雌酚己烯雌酚柔红霉素柔红霉素 甲硝唑甲硝唑美法仑美法仑 呋喃妥因呋喃妥因丝裂霉素丝裂霉素 呋喃西林呋喃西林丙卡巴肼丙卡巴肼 非那西丁非那西丁链左星链左星 苯妥因钠苯妥因钠尿嘧啶、氮芥尿嘧啶、氮芥 1211.致畸作用致畸作用（Teratogenesis）:a.a.引起发育细胞或组织发生改变引起发育细胞或组织发生改变b.b.引起不同类型的病理性异常引起不同类型的病理性异常c.c.引起局部形态发生异常、影响功能成引起局部形态发生异常、影响功能成熟或引起生长和分化异常熟或引起生长和分化异常d.d.最终导致胎儿畸形最终导致胎儿畸形13有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常：有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常：可逆性异常：新生儿正常可逆性异常：新生儿正常不可逆性异常：不可逆性异常：a.a.少数胎儿出生前死亡少数胎儿出生前死亡b.b.大多出现功能异常：大多出现功能异常：功能异常功能异常：内分泌、免疫系统、大脑、：内分泌、免疫系统、大脑、其他器官。其他器官。结构异常结构异常：发育异常。：发育异常。14唇裂唇裂15海豹肢海豹肢16171819妊妊娠娠期期和和药药物物致致畸畸的的关关系系20已证实或高度怀疑有致畸作用的药物：已证实或高度怀疑有致畸作用的药物：氨蝶呤钠、雄激素类、白消氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴肼、孕酮类、沙利度胺（反卡巴肼、孕酮类、沙利度胺（反应停）、丙戊酸钠应停）、丙戊酸钠2112.12.致突变作用（致突变作用（Mutagenesis）a.a.生殖细胞突变：生殖细胞突变：可致遗传缺陷：可致遗传缺陷：显性、隐性性状。显性、隐性性状。b.b.体细胞突变：体细胞突变：可致恶性肿瘤可致恶性肿瘤 抗癌药烷化剂、咖啡因抗癌药烷化剂、咖啡因22（三）（三）WHO关于不良反应分类关于不良反应分类(1991.9)：副反应（副反应（side effectside effect）不良事件不良事件(adverse event/adverse experience)(adverse event/adverse experience)不良反应（不良反应（adverse reactionadverse reaction）意外不良反应意外不良反应（unexpected adverse reaction unexpected adverse reaction）信号（信号（signalsignal）:可疑不良反应可疑不良反应23（四）药品不良反应的新分类（四）药品不良反应的新分类 A类、类、B类、类、C类、类、D类、类、E类、类、F类、类、G类、类、H类、类、U类等类等9类。类。24三、不良反应发生的原因三、不良反应发生的原因25（二）机体方面因素（二）机体方面因素1.种族差别种族差别特异反应性：特异反应性：乙酰基转移酶数量差异：乙酰基转移酶数量差异：异烟肼代谢：白种人引起神经炎异烟肼代谢：白种人引起神经炎黄种人引起肝损害。黄种人引起肝损害。G-6-PDG-6-PD缺乏缺乏 环氧化物酶缺乏：超敏反应综合征环氧化物酶缺乏：超敏反应综合征 谷胱甘肽转移酶缺乏：氟烷引起肝损害谷胱甘肽转移酶缺乏：氟烷引起肝损害262.2.性别性别女性较高：女性较高：a.a.对地高辛、肝素、卡托普利的全身反应。对地高辛、肝素、卡托普利的全身反应。b.b.保泰松、氯霉素引起的粒细胞减少症保泰松、氯霉素引起的粒细胞减少症c.c.氯霉素引起的再障。氯霉素引起的再障。4.4.未明原因：未明原因：智利、北欧妇女用避孕药易引起胆汁淤积智利、北欧妇女用避孕药易引起胆汁淤积性黄疸。性黄疸。男性较高：男性较高：药物性皮炎药物性皮炎273.年龄年龄4.个体差异个体差异5.病理因素病理因素6.其他其他28（三）其他因素（三）其他因素 给药途径、联合用药、用药时给药途径、联合用药、用药时间。间。29第二节第二节药品不良反应药品不良反应监测方法和报告系统监测方法和报告系统30简介：简介：始于始于20世纪世纪60年代。年代。“世界卫生组织国际药物监测世界卫生组织国际药物监测合作中心合作中心”，简称乌普萨拉监测，简称乌普萨拉监测中心（中心（UMC）。）。我国于我国于1998.3月加入该组织。月加入该组织。31一、药物不良反应监测方法一、药物不良反应监测方法1.病例报告和病例系列病例报告和病例系列2.自愿呈报制度自愿呈报制度3.安全分析趋势安全分析趋势检查出现某种检查出现某种ADR的病人中使用某的病人中使用某种药物的趋势，推测发生种药物的趋势，推测发生ADR原因。原因。检查某种疾病发生趋势，是否由检查某种疾病发生趋势，是否由ADR造成，趋势是否相符。造成，趋势是否相符。324.病例对照研究病例对照研究 为回顾性研究。为回顾性研究。分为患病组和对照组分为患病组和对照组(未患某病未患某病)要有很好的设计和正确的解释。要有很好的设计和正确的解释。优点：优点：能迅速进行、费用不高。能迅速进行、费用不高。缺点：缺点：易出现资料偏差，资料不全易出现资料偏差，资料不全时难以选择对照。时难以选择对照。33注意的问题：注意的问题：1.正确选择所要研究的因素。正确选择所要研究的因素。2.病例的选择。病例的选择。3.对照组的选择。对照组的选择。4.资料的收集。资料的收集。5.资料的分析（即进行相关检验）。资料的分析（即进行相关检验）。6.结果的解释。结果的解释。如在如在1966-1967年对己烯雌酚的年对己烯雌酚的研究。研究。345.队列研究队列研究（1）回顾性研究）回顾性研究 将发生特定反应者分为：将发生特定反应者分为：用药组用药组和和未用药组未用药组 可分析、确定药物最常见的可分析、确定药物最常见的不良反应、发生率及促进因素。不良反应、发生率及促进因素。35（2）前瞻性研究：）前瞻性研究：对预先设定的用药和不用药人群进行对预先设定的用药和不用药人群进行观察、比较。其观察、比较。其优点：优点：可收集的所有资料、可持续随访、相对可收集的所有资料、可持续随访、相对和绝对危险度可估价、假设可产生，亦可和绝对危险度可估价、假设可产生，亦可检验。检验。缺点：缺点：不能发现罕见的不能发现罕见的ADRADR、若、若ADRADR发生率低需发生率低需扩大人群或延长时间、费用高。扩大人群或延长时间、费用高。西米替丁：西米替丁：19761976年在英国上市，年在英国上市，19781978年开始年开始监测，用药者监测，用药者99289928，对照者，对照者93519351。366.Meta分析法分析法 对具有相同研究目的、多个独立对具有相同研究目的、多个独立研究结果进行系统的、定量的合并与研究结果进行系统的、定量的合并与综合综合。是对文献资料的再分析。是对文献资料的再分析。通过综合多个研究结果，提供通过综合多个研究结果，提供一个量化的平均效果或联系。一个量化的平均效果或联系。37二、药品不良反应监测报告系统二、药品不良反应监测报告系统1.自愿（发）呈报系统自愿（发）呈报系统（1 1）正式自发呈报系统：正式自发呈报系统：美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDA）：）：1962、医药工业公司呈报、医药工业公司呈报英国药物安全委员会（英国药物安全委员会（CSM）：）：1964、医生、医生、“黄卡系统黄卡系统”。澳大利亚药物评价委员会：澳大利亚药物评价委员会：1964、医生、医生、“蓝卡系统蓝卡系统”。38（2 2）非正式自发呈报系统：非正式自发呈报系统：医药期刋杂志。延误时间较长。医药期刋杂志。延误时间较长。392.集中监测系统集中监测系统 在一定时间、范围内根据研究目的的不在一定时间、范围内根据研究目的的不同，进行病源性、药源性监测。同，进行病源性、药源性监测。重点医院监测重点医院监测重点药物监测重点药物监测主要对新药监测，可发现未知的、或非主要对新药监测，可发现未知的、或非预期的预期的ADR。3.记录联结：记录联结：发现与药物有关的事件。发现与药物有关的事件。4.记录应用记录应用在一定范围内研究每个病人的所有资料，在一定范围内研究每个病人的所有资料，提供没有偏差的抽样人群。提供没有偏差的抽样人群。40三、药品不良反应报告程序三、药品不良反应报告程序1.报告人报告人2.一般为实行逐级、定期报告制度。一般为实行逐级、定期报告制度。3.报告时间报告时间药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表季报、季报、15日（新的或严重的）、及时（死亡、群体日（新的或严重的）、及时（死亡、群体性）。性）。药品生产企业：药品生产企业：药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表年报年报进口药：进口药：5年内每年汇总报告年内每年汇总报告1次次5年后每年后每5年汇总报告年汇总报告1次次41四、不良反应报告范围四、不良反应报告范围新药（含首次进口新药（含首次进口5年内药）：年内药）：全部全部ADR非新药：新的或严重的非新药：新的或严重的ADR42五、药品不良反应报告表的填写五、药品不良反应报告表的填写药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表43第三节第三节药品不良反应因果关系药品不良反应因果关系评定依据及评定方法评定依据及评定方法44一、评定依据一、评定依据1.时间相关性时间相关性2.文献合理性文献合理性3.撤药结果撤药结果未采取措施就改善未采取措施就改善采取措施后症状改善采取措施后症状改善采取措施症状未改善采取措施症状未改善4.再次用药结果再次用药结果5.影响因素甄别影响因素甄别45二、评定方法二、评定方法（一）微观评价方法（一）微观评价方法 个案因果关系评价。个案因果关系评价。1.肯定肯定符合合理的时间顺序。符合合理的时间顺序。测得药物浓度获得证实。测得药物浓度获得证实。符合被怀疑药物的反应特点。符合被怀疑药物的反应特点。停用改善，再用发生。停用改善，再用发生。不能由病人的疾病解释。不能由病人的疾病解释。462.很可能很可能符合合理的时间顺序符合合理的时间顺序符合被怀疑药物的反应特点符合被怀疑药物的反应特点经停药证实，但未经再给药证实经停药证实，但未经再给药证实不能由病人的疾病解释不能由病人的疾病解释473.可能可能符合合理的时间顺序符合合理的时间顺序可能符合，也可能不符合已知的可能符合，也可能不符合已知的反应特点反应特点可由病人的临床表现或已知药物可由病人的临床表现或已知药物反应特征解释反应特征解释484.条件条件时间顺序合理时间顺序合理与药物已知的不良反应不符与药物已知的不良反应不符不能以疾病来解释不能以疾病来解释5.可疑可疑 不符合上述各项标准。不符合上述各项标准。反应很可能是由被怀疑药物以外的反应很可能是由被怀疑药物以外的其它因素引起。其它因素引起。49（二）宏观评价（二）宏观评价应用流行病学的研究方法和手段探应用流行病学的研究方法和手段探讨不良事件与药物之间的因果关系。讨不良事件与药物之间的因果关系。1.信号出现期信号出现期2.信号加强期信号加强期3.信号评价期信号评价期50第四节药品不良反应和药源性疾病51药源性疾病药源性疾病（drug-induced diseases，DID）药物引起的人体功能或结构的损药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的结果。药物不良反应的结果。决定因素：决定因素：药物药物病人的状况（遗传、生理和病理变病人的状况（遗传、生理和病理变异）异）52一、药源性疾病的分类一、药源性疾病的分类1.按病因分类按病因分类与剂量相关与否与剂量相关与否2.按病理学分类按病理学分类功能性、器质性功能性、器质性3.按量效关系分类按量效关系分类量效关系密切型、不密切型、量效关系密切型、不密切型、长期用药致病型、药物后效应型长期用药致病型、药物后效应型534.按给药剂量及用药方法分类按给药剂量及用药方法分类与剂量有关反应与剂量有关反应与剂量无关反应与剂量无关反应与用药方法有关反应与用药方法有关反应545.5.按药理作用及致病机制分类按药理作用及致病机制分类由药物作用增强或毒副作用所致的由药物作用增强或毒副作用所致的DIDDID与药理作用无关，主要由药物或病人异与药理作用无关，主要由药物或病人异常所致的意外特异性常所致的意外特异性DIDDID由于药物相互作用所致的由于药物相互作用所致的DIDDID由于药物的杂质、异常性及污染所致由于药物的杂质、异常性及污染所致DIDDID55二、诱发二、诱发DID的因素的因素1.不合理用药不合理用药2.机体易感因素机体易感因素乙酰化代谢异常乙酰化代谢异常G6PDG6PD缺陷缺陷红细胞生化异常红细胞生化异常性别性别年龄年龄56三、三、DID的防治的防治1.加强认识，慎重用药加强认识，慎重用药2.加强管理加强管理3.加强临床药学工作加强临床药学工作4.坚持合理用药坚持合理用药5.加强医药科普教育加强医药科普教育57第五节第五节药物警戒药物警戒58一、概述一、概述（一）药物警戒（一）药物警戒（pharmacovigilance,PV）是与发现、评价、理解和预防是与发现、评价、理解和预防ADR或其他或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。涉及涉及ADR、不合格药品、药物治疗错误、不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性报告、对没有科学依据而不被认缺乏有效性报告、对没有科学依据而不被认可的适应证用药、急慢性中毒病例报告、与可的适应证用药、急慢性中毒病例报告、与药物相关死亡率评价、药物滥用与错用、药药物相关死亡率评价、药物滥用与错用、药物与其他物质不良相互作用。物与其他物质不良相互作用。59（二）（二）PV的主要工作内容的主要工作内容早期发现未知药物的早期发现未知药物的ADRADR及其相互作用。及其相互作用。发现已知药物发现已知药物ADRADR的增长趋势。的增长趋势。分析分析ADRADR风险因素和可能机制。风险因素和可能机制。对风险对风险/效益评价进行定量分析，发布效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。床用药。60（三）（三）PV的目的的目的评估药物的效益、危害、有效及风险，促进评估药物的效益、危害、有效及风险，促进安全、合理、有效用药。安全、合理、有效用药。防范与用药相关的安全问题，提高用药安全防范与用药相关的安全问题，提高用药安全性。性。教育、告知病人药物相关的安全问题，增进教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。涉及用药的公众健康与安全。（四）（四）PV的意义的意义完善药品监理法律法规体制。完善药品监理法律法规体制。引导引导ADR监测深入有效开展。监测深入有效开展。61二、二、PV与与ADR监测监测两者区别：两者区别：1.PV不等于不等于ADR监测监测监测对象不尽相同监测对象不尽相同ADRADR监测合格药品，监测合格药品，PVPV监测还包括不合格监测还包括不合格药物、药物及食物相互作用。药物、药物及食物相互作用。工作内容不尽相同工作内容不尽相同 PVPV监测更全面，如用药失误、缺乏疗效监测更全面，如用药失误、缺乏疗效报告、无充分科学并未经审核的适应证、急报告、无充分科学并未经审核的适应证、急慢性中毒报告、死亡率评价、药物滥用与误慢性中毒报告、死亡率评价、药物滥用与误用。用。622.PV与与ADR工作本质不同工作本质不同主被动不同主被动不同PVPV是是ADRADR进一步的完善进一步的完善PVPV使医务工作者对严重使医务工作者对严重ADRADR更敏感更敏感PVPV比比ADRADR更系统、更全面、更科学更系统、更全面、更科学63第六节第六节药物流行病学药物流行病学在药品在药品ADR监测中的作用监测中的作用64一、定义一、定义是运用流行病学的原理和方法，是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。的应用科学。65二、药物流行病学的主要任务二、药物流行病学的主要任务1.药物上市前临床试验设计和上市后药物药物上市前临床试验设计和上市后药物有效性再评价。有效性再评价。2.上市后对药品上市后对药品ADR或非预期作用的监测或非预期作用的监测3.国家基本药物遴选国家基本药物遴选4.药物利用情况的调查研究药物利用情况的调查研究5.药物经济学研究药物经济学研究66三、药物流行病学的主要研究方法三、药物流行病学的主要研究方法1.描述性研究描述性研究通过描述与药物有关的事件在人群、通过描述与药物有关的事件在人群、时间、地区的频率分布特征和变动趋势；时间、地区的频率分布特征和变动趋势；通过对比提供药物相关事件发生和变动通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为分析研究打下基础。原因的线索，为分析研究打下基础。672.分析性研究分析性研究队列研究、病例对照队列研究、病例对照3.实验性研究实验性研究实验组实验组对照组（阳性、安慰剂、空白）对照组（阳性、安慰剂、空白）68四、药物流行病学的应用四、药物流行病学的应用1.回答药物对特定人群的效应与价值。回答药物对特定人群的效应与价值。2.了解药物在人群中的使用情况。了解药物在人群中的使用情况。6970氯仿：致猝死，氯仿：致猝死，1880年，英医学杂志年，英医学杂志胂剂：治梅毒引起黄疸，英医研会报告胂剂：治梅毒引起黄疸，英医研会报告二硝基酚：减肥引起白内障，约二硝基酚：减肥引起白内障，约1万人失明，万人失明，1935年，欧美。年，欧美。磺胺类：变态反应性皮炎，上世纪磺胺类：变态反应性皮炎，上世纪30年代。年代。抗生素：过敏性休克、第八对脑神经损害、肾损抗生素：过敏性休克、第八对脑神经损害、肾损害、骨髓抑制，上世纪害、骨髓抑制，上世纪40年代后。年代后。肾上腺皮质激素：上世纪肾上腺皮质激素：上世纪60年代后。年代后。沙利度胺：海豹肢畸形，沙利度胺：海豹肢畸形，1956年上市，基尔妇年上市，基尔妇产科会议（产科会议（1961.10.19-21.）报告，欧美近）报告，欧美近万人。万人。71氯氮平：严重粒细胞缺乏氯氮平：严重粒细胞缺乏,1975年芬兰上市年芬兰上市,6月内被发现。月内被发现。黄体酮：黄体酮：600多名女婴男性化。多名女婴男性化。己烯雌酚：阴道癌，己烯雌酚：阴道癌，1966-1969年，年，8例。例。氯碘喹啉：日本氯碘喹啉：日本1955年出现年出现亚急性脊髓视神经亚急性脊髓视神经炎炎，40%可失明，可失明，1970.9.停用。停用。替马沙星（替马沙星（temafloxacin）：）：溶血性贫血、肾功衰，美国，上市溶血性贫血、肾功衰，美国，上市15周周就被停用（就被停用（1992.6.）。）。