α-甲胺基苯丙酮合成工艺与机理

一：a -甲氨基苯丙酮盐酸盐的简介： 中文名:a-甲氨基苯丙酮盐酸盐（阿尔法 甲氨基苯丙酮盐酸盐) 英文名:1-Propanone,2-(methylamino)-1-phenyl- hydrochloride (1:1)别名:1-Propanone,2-(methylamino)-1-phenyl- hydrochloride1-Propanone,2-(methylamino)-1-phenyl- hydrochloride, dl-Ephedrone hydrochloride2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-onehydrochloride (1:1)分子式:C H C1N010 14分子量: 199.67726CAS 号：49656-78-2 a-甲氨基苯丙酮盐酸盐（简称MAK）。a-甲 胺基苯丙酮盐酸盐就是 2-甲胺基苯丙酮盐 酸盐（2-甲氨基苯丙酮盐酸盐）就是邻甲胺 基苯丙酮盐酸盐。价格：2500元/公斤 性质描述：白色或类白色结晶性粉。 用途:抗抑郁药氟西汀中间体。二：a-甲氨基苯丙酮盐酸盐的合成工艺： 以a-溴代苯丙酮为原料进行甲胺化反应。 在 5000ml 的三口烧瓶中，加入 90ml 甲苯溶 液和a -漠代苯丙酮400克将烧瓶装上搅 拌，温度计，升温到 80-85 度。在烧瓶另一 口装恒压滴液漏斗，恒压滴液漏斗装 10%甲 胺水溶液960ml.(其中40%溶液100ml加 100ml 水得 10%甲胺水，甲胺化反应中，改 用甲胺水代替甲胺盐或甲胺气体，使反应温 度降低，条件温和。)，水浴温度恒温，在 80-85C,开动搅拌，搅拌速度控制为90-100 转/分，缓慢滴加甲胺，温度控制在 80 度， 时间大约 90 分钟。甲胺加入后，在恒压滴 液漏斗装用 450 克碱配置的 15%的溶液 (450g+水2550ml),烧碱不要放多了。安装好装上回流装置。升温加热回流，温度 开始在 85 度，随甲胺减少，温度提高到 88IllIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII度，加毕反应 24 小时，停止加热，冷至零 下 15。然后加入氢氧化钠溶液 180 毫升，搅拌静置过夜。刚开始溶液是浑浊的白色的。 后来有像油状的东西沉淀了，用玻璃棒刮一 下烧杯壁，有油状物产生就搅拌，上层溶液 是黄黄的，下边有油状的东西了。 溴代苯丙酮与甲胺溶液再有机溶剂甲苯里 发生了 SN2亲核取代反应，如果产物很少或 基本没有，可能是甲胺水溶液自身碱性不 足，也可能是你甲胺水溶液加的当量不够 多，如果你不加其他碱的话，你得甲胺水溶 液需要两倍量。也可以考虑加点强一点的 碱，如氢氧化钠等，一般我们都是在碱性条 件下反应。有人问为什么不是先加氢氧化钠 溶液再加甲胺溶液呢？先加氢氧化钠溶液 可以去除杂质又可以防止HBr冒出来，多好 啊。其实我告诉你先加氢氧化钠会增大 OH- 离子浓度，与后加入的甲胺形成亲核竞争， 有可能形成羟基取代的副产物。其次，甲胺 应该是过量的吧，与HBr生成甲胺氢溴酸盐, 所以不用担心 HBr 逸出的问题。反应完毕， 加氢氧化钠生成溴化钠，可以游离出甲胺， 方便蒸馏回收甲胺。有人也认为甲胺与氢氧 化钠应该是同时加，随着反应进行，甲胺浓 度减少必须加入一定量的碱才能使与溴代 苯丙酮完全反应。反应结束后分出水层，用甲苯洗涤萃取水相 两次，合并甲苯层有机相，用温水洗涤甲苯 层4次。无水硫酸钠干燥，抽滤一次，得a- 甲胺基苯丙酮的甲苯溶液。有机相a-甲胺 基苯丙酮的甲苯溶液中滴加 36%盐酸调 PH 到 2，搅拌 72 小时过夜。分出水相，下面的 那层。减压蒸馏得糖浆状（浓缩温度一般为 80 度到 85 度，温度过高会导致出现焦油状 的液体，副产品增加，主产品产量很低）。 加奈烷振摇除杂，用奈烷洗涤一下，加热一 下，然后加入一些低极性的溶剂,比如乙醚 什么的,或者冷却静置一夜，抽滤或过滤， 滤出粉末固体物即为a-甲胺基苯丙酮的盐 酸盐（a-甲氨基苯丙酮不稳定，成品成盐 酸盐，用丙酮来析出晶体是很关键的。有的 时候是像红糖状一样的晶体，有的是时候发 黄的晶体，有的时候是白色的晶体，无论哪 种都没有关系）。如果买不到要求的溶剂， 只能买到四氢呋喃，做出来的东西（a-甲 氨基苯丙酮盐酸盐）都是红色的，想要做出III白色的粉末，必须要除一道杂质，这就需要 用到丙酮。每生产一次，我们整个车间会全 速运转，满屋子都摆着40cmX60cm的不锈 钢托盘，刚刚生产出来的a-甲氨基苯丙酮 盐酸盐由于是湿的，必须在托盘里放阴凉处 晾干。如果收率不高，原因可能是a-甲胺 基酮本身不是很稳定，而且在酸、碱或加热 的情况下，羰基比较容易烯醇化，使得发生 了副反应。溴代这个基本上不是很难，难点 不在氨化上，加了酸成盐之后，最好有个真 空度够强的机子用旋转蒸发仪来扩大蒸发 的表面积，再低温蒸发就能避免聚合。母液 减压蒸馏，再加奈烷静置一夜，抽滤或过滤， 滤出粉末固体物。合并两次粉末固体约 50 克。加盐酸后溶液也分成两层， 蒸发后就 拿下来是棕褐色（有的看着也比较黑）很粘 的，如果产生的是棕褐色糖浆状物，就加入 甲醇盐酸溶液，充分震荡，旋转蒸发，除去 大部分甲醇，冷却析出结晶。冷却后凝固了， 等干了就不粘了，里面就有块壮。加奈烷就 融化了，这是正常的。后面我们选用 KBH4， 在甲醇溶液中将溴代苯丙酮的羰基进行还原，再在甲氨水溶液中进行反应。经过分离 纯化得到了混合麻黄碱，收率如果不高，原 因可能是：KBH4的还原性活性还不够强，得 到的溴代物有可能水解。由于傅克反应和溴代反应均以苯为溶剂，如 果甲胺化也用苯为溶剂，三步反应可采用 “一锅合成法”，省去了许多分离步骤，也 可避免刺激性的化合物 2-溴-1-苯基-1-丙 酮外泄。甲胺水溶液比甲胺气体使用方便， 价格较便宜，是符合工业化要求的选择。甲 胺反应中每取代一个溴原子，必有一分子HBr生成,消耗一分子甲胺,需用碱（缚酸剂） 释放甲胺，以便反应继续进行。甲胺本身是 碱，可作为缚酸剂，但比用NaOH作缚酸剂 的平均收率要低。氢氧化钠作为缚酸剂。加 快甲胺化反应，减少副反应发生。在制备 2- 甲胺基-1-苯基-1-丙酮的过程中，体系呈碱 性，所以反应中存在着 2-溴-1-苯基-1-丙酮 的水解和甲胺化的竞争，而 2-溴-1-苯基-1- 丙酮的溴原子受羟基的活化，反应性较强， 局部碱性稍大，便会导致水解程度上升。因 此应控制甲胺水溶液和 Na0H 水溶液的加入速度，加快搅拌速率，使局部和体系的碱性不致于迅速上升。TLC显示，如果技术 qq2681708947 将甲胺水溶液及 NaH0 溶液滴 加完毕，2-溴-1-苯基-1-丙酮的水解程度比 在 30min 滴完要大许多。但缚酸剂 NaOH 的 碱性比甲胺要强，会不会导致 2-溴-1-苯基 -1-丙酮水解程度上升。其实，在搅拌速度 较快且 Na0H 滴加速率较慢情况下，如果搅 拌速度和 Na0II 滴加速度配合适当，应该不 会使化合物 2-溴-1-苯基-1-丙酮的水解率 上升。