质子泵抑制剂临床药理全解析概要

质子泵抑制剂临床药理全解析作者：杜文琪 来源：中国医学论坛报 日期：2011-06-16梁茂植，教授，临床药理学、体内药物分析及药代动力学领域研究员，研究生导师，四 川大学华西医院国家药品临床试验机构副主任兼I期临床试验研究室主任，临床药理研究室 主任，中国药理学会临床药理专委会委员，中华医学会四川省分会第六届理事，中国药学会 四川省分会临床药学专委会副主任委员，中华医学会四川省分会医院药学专业委员会委员， 中国色谱学会四川省分会副秘书长，中国西部地区有机质谱委员会理事，国家食品药品监督 管理局新药审评专家库成员，四川省国家食品药品监督管理局新药评审委员，四川省药品安 全评价专家库成员。主要研究方向为生物药物分析、手性药物代谢动力学和代谢物组学。质子泵抑制剂（PPI）的诞生是消化系统疾病尤其酸相关疾病治疗史的一个里程碑。尽 管PPI在临床应用已有20年的历史，但临床医师对其的认识仍存在多种误区，如不同PPI 制剂的个体差异性、代谢途径及PPI是否与氯吡格雷存在相互作用等，这些困惑或多或少对 PPI 临床合理应用造成了影响。近日，本报记者就上述问题对临床药理专家、四川大学华西 医院梁茂植教授进行了专访。中国医学论坛报（以下简称论坛报）：药物代谢特征与其临床疗效和副作用均有 密切关系，请介绍一下PPI的代谢特征。梁茂植：多数药物在体内的代谢转化主要在肝脏进行，可分为第一相代谢反应和第二相 代谢反应。第一相代谢反应包括氧化、去甲基化和水解反应。药物经过第一相的氧化、去甲 基化等代谢作用后，非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物。涉及 的药物代谢酶95%以上是细胞色素P450（CYP ）类酶，主要有CYP2C、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A 。第二相反应是结合反应，指药物或其第一相代谢物与内源性结合剂的结合反应。 结合后药物毒性或活性降低、极性增加而易于被排出，以葡萄糖醛酸结合反应为最常见，此 外的结合剂还有硫酸和谷胱甘肽。虽然与各基团结合的反应也有酶的催化，但这一相反应中 的酶与 P450 无关。不同的化合物代谢不同，有的仅需要第一相代谢，有的可能不经过第一相代谢直接进入 第二相代谢。就PPI而言，目前临床常用的PPI结构大致类似，核心化学结构均为苯并咪唑 环，仅是环所连接的取代基的种类和部位不一致。药物代谢类型更多取决于其核心结构，因 此不同的PPI代谢途径基本一致，参与代谢的酶主要包括CYP2C19和CYP3A4，前者可形 成5-羟基化或5-O-去甲基代谢产物，后者的代谢产物为砜类。不同PPI对不同代谢酶的依 赖程度不同，但总的来说，都涉及这两类酶的代谢。论坛报：PPI应用时是否存在个体差异，是如何造成的？梁茂植：药物代谢酶的多态性是药物作用个体差异的分子基础，它可以改变药物的药代 动力学，导致药效增强、降低或毒副作用增加o CYP2C19是已知的CYP家族中基因多态性 最多的酶，CYP2C19的遗传多态性导致了经由其代谢的药物的血药浓度的个体差异。携带不同CYP2C19基因型的人群可分为两类，一类为强代谢者EM ），另一类为弱代 谢者（PM ） o正常人群对某一类药物的代谢一般表现为强代谢，弱代谢主要是因两个等位 基因的突变和（或）缺失引起表型改变。PM在高加索人群中的比例为3%，在亚洲人群中 约为15%。由于不同个体存在药物代谢差异，故同剂量给药后不同患者可能会出现严重毒 副作用或药物剂量不足导致治疗失败。受基因多态性影响较为明显的PPI是奥美拉唑，其R型异构体在体内约98%经CYP2C19 代谢。其他PPI也不同程度受基因多态性影响，但因对CYP2C19代谢的依赖程度比奥美拉 唑弱，故受影响程度减小。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，经CYP2C19代谢的比例 仅为 73% ，另有 27% 经 CYP3A4 代谢，故具有更稳定的血药浓度和疗效。不同代谢型患者 应用埃索美拉唑后24小时胃内pH值的中位变异度明显低于奥美拉唑。论坛报：刚刚提到R型和S型异构体，这一区别有何临床意义？梁茂植：要回答这个问题，须先介绍何为手性药物。手性药物分子共同的特点是存在互 为实物和镜像关系两个立体异构体，一个是左旋体（S型异构体），另一个是右旋体（R型 异构体），好比人的左手和右手。许多药物由手性分子构成，手性化合物进入生命体后，两 个对映异构体通常会表现出不同的生物活性，一个异构体可能是有效的，另一个异构体可能 药效较低或具有其他的生理活性。首个上市的PPI奥美拉唑是左旋和右旋体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异 构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异，S型异构体对CYP2C19的依赖 减小，药效的个体差异也相应减弱，埃索美拉唑就是奥美拉唑的S型异构体。其他PPI的单 异构体药物均在研发当中。研发单一异构体药物也许是未来获得影响因素更小的PPI的最 佳途径。手性药物的工业化制备是医药行业的前沿领域，不同异构体化学组成相同，仅空间结构 不同，因此分离极为困难，尤其是在批量工业化生产方面有较高技术要求。2001 年的诺贝 尔化学奖就授予了分子手性催化理论的主要贡献者。也正因为单一异构体在生产上的高技术要求，因此美国食品与药物管理局（FDA ）规定， 消旋体药物如能证明其中种异构体生理活性更强并可以手性合成，在完成新药各期临床试 验后，可认作创新药物申报注册。论坛报：起效时间是临床对PPI最为关注的特征之一，请介绍PPI的起效时间及影 响因素。梁茂植：药物进入体内后起效快慢主要是由血药浓度达峰时间（Tmax ）决定的，即单 次服药后血药浓度达到峰值所需的时间。服PPI在发挥抑酸作用前，首先在肠道被吸收，然后必须通过血液循环分布到胃壁细 胞的分泌小管，在低pH环境下发生质子化，再环合成次璜酰胺，与激活的质子泵结合，从 而抑制胃酸分泌。在这个过程中临床能观察到的客观指标只有Tmax，其长短取决于PPI从吸收部位经血 液循环到达胃壁细胞的时间，故判断 PPI 起效快慢的主要指标应为 Tmax 。埃索美拉唑的 Tmax为1.6小时，其他PPI的Tmax均长于埃索美拉唑（表）故可推论埃索美拉唑起效较 快。药物的离子化程度也是影响药物跨膜被动转运，吸收、分布和排泄的重要因素。离子化 程度由药物解离常数（pKa）以及所在溶液的pH环境共同决定。对PPI而言，在胃壁细胞分泌小管的低pH环境下发生离子化（即质子化）的速度和程 度也是影响抑酸作用的因素。当局部pH值等于pKa时，50%的PPI发生质子化。各种PPI有其固定的pKa值，在几 种PPI中，以雷贝拉唑的pKa值更有利于发生质子化（pKa为5），但所有PPI的pKa都远 高于1,因此，在胃壁细胞pH为1的酸性分泌小管中，任何一种PPI的解离速度相差无几， 由此造成的解离时间也仅有数分钟的微小差别，相对于Tmax的差异来说，如此微小的解离 时间差别不会对PPI起效时间造成显著影响。此外，埃索美拉唑系微囊化制剂，在胃内先崩解成抗酸微囊，再转运均匀分布于十二指 肠和小肠，有利于其快速吸收，而其他PPI均为肠溶制剂，在肠道内才开始崩解，这可能也 是埃索美拉唑吸收迅速、起效较快的原因之。论坛报：如何看待PPI与抗血小板药物氯吡格雷之间的互相作用？梁茂植：两者的相互作用主要与 CYP2C19 及其基因多态性有关，但现有的国际临床研 究并未得出一致性结论。目前 FDA 未明确提出禁止两者合用，仅提醒临床医师在应用氯吡 格雷时应考虑基因多态性问题，与PPI合用时也须谨慎。国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析徐涛河南中医学院第一附属医院：450000【摘 要】本文对几种国内常见的质子泵抑制剂做了简单的对比分析。发现每种PPIs又各 有特点。奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分 泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。 雷贝拉唑无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑 的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的 AUC 更大，因此抑酸作用更 强，个体差异较小，疗效较稳定。【关键字】 质子泵抑制剂；奥美拉唑；兰索拉唑；泮托拉唑；雷贝拉唑；埃索美拉唑；艾 普拉唑质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同 途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地 将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)为苯并 咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合 物，与 H+/K+-ATP 酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介 导的胃酸分泌。质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 一、常见质子泵抑制剂及其分类自 1988 年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有9 个 PPI 产品上市。这些 PPI 产品上市的详细情况请见表 1。从药理学角度可以把PPIs分为两代:第一代PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。 这些药物都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需多次用药后(即几天 后 ) 才能 取得 最 大 抑 酸 效 果， 且具 有 明 显 的 夜 间酸 突破 现 象 (nocturnalacid breakthrough,NAB)，不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动 力学参数。药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显；第二代(新一代)PPIs如雷 贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、莱米拉唑等则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好， 没有明显的NAB，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少表 1 全球已上市的 PPIs 产品通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家上市时间奥美拉 唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典 Astra Hassie瑞士1988兰索拉 唑/lansoprazole达克普隆（Takepron）日本Takeda法国1991泮托拉 唑/pan toprazole泰美尼克(Pan totoc)德国 Byk Gulden德国1994雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉 唑/esomprazole耐信(Nexium)美国 Astra Zenca英国2000Revaprazan （酸泵抑制剂）Rebanex韩国Yuhan韩国2007艾普拉唑/Ilaprazole壹丽安（Aldenon）韩国 Il-Yong中国2008Kapidex（丽珠集团获得知识产权）日本Takeda美国2009右兰索拉唑/Dexlansoprazole莱米诺拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化学制药公司和日本2010Kyorin Pharm 公司二、国内常见的质子泵抑制剂药理学比较目前，国内常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和 艾普拉唑，其中奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPIs，雷贝拉唑、埃索美拉唑 和艾普拉唑属于第二代PPIs。现将这几种PPIs的优劣势分析如下，以便临床上更合理的应 用。PPIs临床主要用于：消化性溃疡、胃食管返流性疾病（GERD）、卓-艾综合征 （Zollinger-Ellison综合征）、并与抗菌药合用根除Hp。1消化性溃疡iiiPPIs 均为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管，在小 管胞腔中的酸性环境下，与H+结合，进一步形成活性产物，一般为磺酰胺基化合物，与质子 泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞 才能恢复泌酸功能，从而使平pH值24h维持稳定，所以，PPIs 日服1次，药效可持续24h。 由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸 分泌抑制剂。奥美拉唑：服20mg/d，治疗十二指肠溃疡，疗程2周，愈合率一般为7580%，疗程 4周愈合率为90%以上；治疗胃溃疡，疗程4周愈合率为7080%，疗程8周愈合率为90%以 上。兰索拉唑：治疗十二指肠溃疡，服30mg/d，与服奥美拉唑20mg/d相比，2周愈合 率高，但4周愈合率相同；治疗胃溃疡，与奥美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奥美拉 唑。泮托拉唑：治愈率与奥美拉唑及兰索拉唑相似。雷贝拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，但对症状的改善要强，本品在服药后2h便有显著 的抑酸效果，即可改善症状，而奥美拉唑通常需要12天才能缓解症状。日本及欧洲的研究 结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。埃索美拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，服吸收比奥美拉唑快，因而可更快地缓解症状。 艾普拉唑：服5mg/d的治疗效果于奥美拉唑20mg/d相当，但疗效与剂量无明显线性 关系。2 GERD3.iv奥美拉唑：为一线治疗药物，服2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸 度。兰索拉唑:服30mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相同,但在缓解症状方面优于奥美拉唑。泮托拉唑：服40mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似。雷贝拉唑：服20mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似，抑酸作用要比奥美拉唑强，服 20mg/d 对白天或夜间发生的严重（甚至非常严重）烧心症状的缓解作用要优于奥美拉唑 40mg/d，能在服药后24h即有非常显著的持续抑酸效果，已成为国内对GERD症状控制按需 治疗的PPI。埃索美拉唑：愈合率要比奥美拉唑高，具有更快、更强、更持久的抑酸能力。艾普拉唑：服5mg/d要比泮托拉唑40mg/d疗效好。3 Hp感染3.vPPIs抗幽门螺旋杆菌的作用表现在两个方面:（1）直接抑制Hp。其机制为PPIs在酸性 环境中活性增强，并可穿透黏液层与Hp表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制Hp 的作用。（2）PPIs可与抗菌药协同作用，许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但不耐酸， 在胃液中易降解，不能充分发挥作用，用PPIs后胃pH升高，为抗菌药发挥抗Hp作用提供 了较好的环境，使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。奥美拉唑：三联疗法（奥美拉唑20mg bid+阿莫西林lOOOmg bid+克林霉素500mg bid）， 疗程1周，Hp根除率为7996%。兰索拉唑：三联疗法（兰索拉唑30mg bid+阿莫西林500mg bid+克林霉素500mg bid）， 疗程1周，Hp根除率为95.5%，抗Hp作用比奥美拉唑要强。泮托拉唑：三联疗法（泮托拉唑40mg bid+阿莫西林lOOOmg bid+甲硝唑400mg bid）， 1周或2周疗程对Hp根除率均在85%以上，但1周疗程不良反应少。雷贝拉唑：三联疗法（雷贝拉唑10mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid）， 疗程1周，Hp根除率为85.0%，与奥美拉唑相似，但溃疡愈合率要高于奥美拉唑。本品合用 两种抗菌药安全有效，但合用1种抗菌药的疗效不好有效率仅为60%左右。埃索美拉唑：三联疗法（埃索美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率85.0%，溃疡愈合率90%，与奥美拉唑相似，但无需追加单药3周，因此更加方便和经济。艾普拉唑：三联疗法（艾普拉唑5mg bid+莫西沙星400mg bid+克林霉素500mg bid）, 疗程1周，Hp根除率90.9%,比奥美拉唑要强。4 持续时间持续作用时间方面，服用标准剂量的PPIs第5天，胃内pH4持续时间：埃索美拉唑 为14.0h，雷贝拉唑为12.1h、奥美拉唑为11.8h、兰索拉唑为11.3h、艾普拉唑为11.0h、 泮托拉唑为10.1hvi总的来说，酶的诱导活性是PPIs的共同特性，是它们选择性作用于质子泵的基础。每 种PPIs又各有特点。奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地 抑制胃酸的分泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和 兰索拉唑稳定。它们共同的缺点，三者代谢均主要经过CYP2C19酶，CYP2C19的基因多态性 是影响它们药代动力学个体差异、疗效稳定性及药物相互作用的重要因素。新一代PPIs的 雷贝拉唑主要通过非酶代谢，因而无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。 埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的AUC 更大，因此抑酸作用更强，个体差异较小，疗效较稳定。雷贝拉唑和埃索美拉唑另一特点是 比第一代PPIs pKa值大，解离快，离子型药物浓度高，因而抑酸速度快而强。尤其在治疗 GERD起效快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，以控制胃酸缓解症状，而且一旦 消除，随后的症状控制可采用按需治疗，因此雷贝拉唑和埃索美拉唑可作为治疗GERD的首 选药物。参考文献i李瑜元质子泵抑制剂研发新进展中国处方药,2006.5.N0.50:30-32过李骢夜间酸突破现象分析国外医学消化系疾病分册,2003,23（5）:288-290.iii艾普拉唑临床协作组艾普拉唑肠溶片治疗十二指肠溃疡的多中心随机、双盲、阳性平行对照 临床研究.中华消化杂志2009年8月第29卷第8期:542-546.山秦咏梅，孙屹峰，张超贤等艾普拉唑治疗难治性胃食管反流病62例华北国防医药2010年8月第 22卷第4期:331-333.v 刘杰,龚利平,赖福英.艾普拉唑联合莫西沙星三联根除幽门螺杆菌疗效观察.中华消化内镜杂志 2010年11月第27卷第11期:597-598.vi彭安邦，石巍，廖爱军等埃索美拉唑治疗胃食管反流病与奥美拉唑对照研究中华现代内科学杂 志,2005年第2卷第4期:315-316.作者简介：徐涛（1981-），男，河南省郑州市人，本科，药师，临床药师（消化）。 在化疗中，消化系统的辅助用药应用很多，像胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂、止吐药物、保肝利 胆药物、止泻缓泻药物，最近关注这方面，所以总结了一下，各位老师批评指正。PPIS各药物的区别：（1）药效学 活化速度不同雷贝拉唑奥美拉唑、兰索拉唑泮托拉唑 起效时间不同雷贝拉唑 兰索拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑（2）药动学奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑主要经 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢 泮托拉唑：（1）药动学呈线性特征； （2）对壁细胞的选择性更专一，在弱酸性环境更稳定；（3）与肝脏细胞色素 P450 的亲和力较低，因而与通过此酶代谢的其他药物相互影响 较奥美拉唑及兰索拉唑少。雷贝拉唑：代谢主要经非酶途径, 仅有少量经 CYP2C19 和 3A4 代谢为去甲基雷贝拉唑和砜类代谢物 排出体外, 因此与经此酶代谢药物无临床意义的相互作用。埃索美拉唑：奥美拉唑S异构体，同奥美拉唑相比，半衰期长，生物利用度和血浓度高， 但更少由 CYP2C19 代谢，个体差异 低于奥美拉唑、兰索拉唑。相互作用PPIs可与多种药物发生相互作用，但具有临床意义的较少，主要作用机制有两类：（1）抑制胃酸分泌使胃内 PH 值发生改变，影响其他药物吸收对-所- 有的 PPIs 伊曲康唑、酮康唑：伊曲康唑、酮康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收 铁剂：铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有助于铁吸收， PH 升高，铁吸 收减少。地高辛：降低胃液酸度, 可能减少地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒的危险（2）通过肝药酶 CYP450 ，影响经其代谢的其他药物奥-美- 拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑肝药酶抑制剂或底物：苯二氮卓类（安定）、华法林（R哗法林，低活性）、硝苯地平； 当本品与克拉霉素或红霉素合用时，奥美拉唑的血药浓度会增加。但与甲硝唑或阿莫西林合用时， 无相互作用。奥美拉唑（每天40mg ）使伏立康唑（CYP2C19底物）的Cmax和AUC分别增加15%和41%。伏 立康唑使奥美拉唑的 AUC 增加 280%（3每日服奥美拉唑2040mg并不影响其他相关的CYP同功酶，与下列酶底物无代谢性相互 作用，CYP1A2 （咖啡因、非那西丁、茶碱）、CYP2C9 （S-华法林、吡罗昔康、双氯芬酸和萘普生）、 CYP2D6 （美托洛尔、普萘洛尔）、CYP2E1 （乙醇）和CYP3A （环孢菌素、利多卡因、奎尼丁、 雌二醇、红霉素、布地奈德）。（4）包括奥美拉唑在内的质子泵抑制剂不应与阿扎那韦合用。奥美拉唑（40mg，每天一次）与 阿扎那韦300mg/利托那韦100mg合用会降低健康人群阿扎那韦的暴露量（AUC , Cmax和Cmin 约降低 75% ）。阿扎那韦剂量增加至 400mg 不能补偿奥美拉唑对阿扎那韦暴露量的影响。（5）氯吡格雷。氯吡格雷要经过CYP2C19和3A4代谢活化，因此与奥美拉唑竞争代谢途径，合 用氯吡格雷药效降低。注意事项奥美拉唑为弱碱性药物，与酸性药物接触不稳定，易分解变色，在Nacl溶液较葡萄糖溶液中稳 定，体积 100ml 为宜，静脉滴注过程中注意避光。长期使用可导致钴胺素缺乏，补充 VitB12长期应用时，由于PPIs抑制胃酸，使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为致癌性亚硝酸， 联合 VC、VE。特殊点埃索美拉唑：1、本品对华法林药动学的影响不具有临床意义2、与克拉霉素合用，本品 AUC 增加 1 倍，但无需调整剂量 雷贝拉唑：本药与抑酸剂同时服用或在服抑酸剂 1 小时候在服用会使平均血药浓度和 AUC 分别下降 8% 和 6%。机制：可能是氢氧化铝、氢氧化镁具有吸附作用，影响雷贝拉唑的吸收。质子泵抑制剂的新进展目前，质子泵抑制剂（PPI）是临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病（GERD ）、吻合口溃疡和卓-艾综合征（ZES ）等酸相关性疾病的首选药物。PPI的主要作用机制如下：few1SW 20嗣-1:00 a：w时闻芬早3卵申；L 午餐；T下午囲；和晚经过十年的临床应用，第一代PPI显现出许多不足之处，如起效缓慢、疗效不稳定、病 人的疗效存在显著的个体差异，而且，也存在明显的药物间相互作用。在2000年举行 的欧洲消化专家共识会上，世界著名的消化专家Tygtat GNJ（荷兰）、Sachs G（美国）及 Robinson M（美国）等，对第一代PPI的局限性和新一代PPI的优点及其在酸相关性疾病, 特别是在GERD中的应用进行了全面的回顾和总结。第一代PPI的局限性药物的相互作用及疗效的个体差异第一代PPI （奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑），依赖肝细胞色素P450同工酶 （CYP2C19和CYP3A4）进行代谢和清除，因此，与其它经该同工酶进行代谢和清除的药 物有明显的相互作用。由于CYP2C19的基因多态性，导致该同工酶的活性及第一代PPI 的代谢表型发生了变异，使不同个体间的CYP2C19表现型存在着强代谢型（EM）和弱代 谢型（PM）之分。因此可见，第一代PPI的药效发挥受代谢影响极大，使疗效存在显著 的个体差异。抑酸效果受给药时间及食物的影响给药时间对第一代 PPI 的 24 小时抑酸效果有明显影响。例如，奥美拉唑晨起 服用，胃内 pH3 的状态约能维持 14 小时，如果在夜间服用，只能维持 9 小时；兰索拉 唑晨起服用的抑酸效果也较夜间服药更强。食物对第一代 PPI 的抑酸效果也产生明显的 影响。有研究显示，空腹服用第一代 PPI 的生物利用度较好，药物的血浆浓度较高（最 高达1.5“mol/L），而进食后服药的生物利用度较差，药物的血浆浓度较低，最高只能 达到0.75“mol/L左右。此外，第一代PPI的吸收随剂量呈非线性增加。抑酸效果不持久第一代 PPI 的抑酸效果不持久，使用第一代 PPI 的 GERD 患者，夜间酸高峰症 状较多见，也较严重。即使奥美拉唑或兰索拉唑每天给药 2 次，仍会出现夜间酸高峰现 象。（定义： NAB 夜间酸突破- 口服 PPI 后，患者夜间胃内 pH4.0 的时间超过 1 小时 可能的机制：夜间质子泵更新激活，逃逸 PPI 夜间食物刺激少，激活的质子泵少。而 PPI 仅对激活的质子泵有效抑制，故 PPI 夜间抑 酸作用弱夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多）起效较慢PPI发挥抑酸作用，首先需要活化的PPI聚集于分泌小管，而且，PPI只对处于活化状 态的 H，KATP 酶发挥作用。第一代 PPI 首次给药后往往不能 100起效，因此，只有在多 次给药后，才能发挥最大抑酸作用，这使第一代 PPI 起效较慢，不能及时缓解患者的症状。药代、药效学上的种种不足之处，使第一代 PPI 在治疗酸相关性疾病，特别是 GERD 中， 存在着很大的局限性，难以成为临床上理想的抑酸剂。新一代 PPI 的特点理想的临床抑酸效果雷贝拉唑抑制胃酸分泌的优势在于能持续提高胃内pH值，抑酸作用更强、更有效，对 酸相关性疾病的临床疗效更优越。由于雷贝拉唑和奥美拉唑的pKa值不同，在新生和衰老的壁细 胞中，雷贝拉唑的聚积浓度均比奥美拉唑高10倍，使雷贝拉唑对这两种细胞都有更好的抑酸效 果，起效也更快。维持24小时胃内pH值3和4时间，雷贝拉唑显著长于奥美拉唑。首次用药 后，胃内pH值3和4的时间百分比，雷贝拉唑分别是54.6%和 44.1%，奥美拉唑是36.5%和 24.7，而安慰剂只有19.1和7.6，三者有显著性差异。抑酸作用起效快，全天维持较高的抑酸水平多项研究证实了雷贝拉唑的快速抑酸作用。观察对象服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第1和第8天的胃内酸度变化(图1、 2)，可以看出，雷贝拉唑显著降低第1天整个24小时内的胃内酸度(P 0.001)，雷贝拉唑 对24小时胃内酸度的抑制率为66%，而奥美拉唑为35%。第8天时，虽然雷贝拉唑和奥美拉唑 均仍能显著降低24小时胃内酸度，但雷贝拉唑的抑酸效果显著优于奥美拉唑。Robinson等评估 了雷贝拉唑对2 500多例糜烂性食管炎患者的疗效，结果显示， 64%的患者在治疗第1天的白天， GERD症状就得到了完全缓解，再一次证明雷贝拉唑临床起效迅速。7040y 人rfi f . id彳T I I I I I r I I I I I T 1 I r p wfew 1i舱逊日:闪時问R-早* O厚：L甲: TF(FS. $黑*乩育换加口柱哇 -奧葵址哇 妥!知图123位Hp阴性的健康志愿者服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第1天胃内酸度变化3坦母-fl-RdE:虹1.3ULAN PAU OME MUPS 童野拥昭目窗取拉嗤.bAH-兰宙植逼:賂K S4：ltliR：（*W 毎/垃耀.M*5贞龍拉崖麗含丙削：P“8对具也所誓忡1科宝殖剂图223位Hp阴性的健康志愿者服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第8天胃内酸度变化研究也证实，雷贝拉唑全天都可维持较高的抑酸水平，尤其在夜间。研究不同PPI对幽 门螺杆菌（Hp）阴性健康志愿者夜间胃内pH的影响，结果发现，单次给予雷贝拉唑20mg就能达 到较高的夜间胃内pH值，与泮托拉唑、奥美拉唑、MUPS之间有显著差异（图3）。LAN PAM OME MUM 童们拥昭目窗取控嗤：lah兰宙植tsfJMi 4itiite：（*w 毎巫垃耀.M*S奥莫拉崖麗含丙削：沖“讯时具也所有忡1刖貝虹剂图3 单次给予PPI对Hp阴性健康志愿者24小时胃内PH中位值的影响在大范围患者群中抑酸效果稳定由于第一代PPI的代谢受细胞色素P450同工酶CYP2C19不同代谢型的影响，因此，奥美拉唑的快速代谢可能导致某些患者的疗效较差，甚至治疗失败。泮托拉唑、兰索拉唑也受到不 同程度的影响。而雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，因而不会出现这种在代谢、胃内pH效应以及 临床疗效方面的变异性，可在大范围患者中取得稳定的抑酸效果（图4）。图4 雷贝拉唑和奥美拉唑抑酸强度比较无明显的药物相互作用雷贝拉唑不经P450同工酶而主要是通过非酶代谢途径转化为硫醚，因此，极少产生药 物间的相互作用。而奥美拉唑在临床上有明显的药物相互作用，会降低苯妥英、卡马西平、华法 林和安定的药物清除率。雷贝拉唑与这些药之间则无明显的相互作用。雷贝拉唑的临床优势综上所述，由于第一代PPI的药代动力学特性有显著的个体差异、有明显的药物相互作 用、药物效用受给药时间和食物的影响、起效较慢而抑酸效果不持久，因此，第一代PPI并非临 床上理想的抑酸剂。针对这些局限性，新一代PPI雷贝拉唑的优势在于：极少经P450同工酶代 谢而无明显的药物相互作用；能快速持久抑制胃酸分泌，服药第1天即可缓解临床症状；由于 CYP2C19遗传多态性对其临床效果无显著影响，因此，疗效无明显的个体差异，临床效果更加稳 定可靠。显而易见，新一代PPI雷贝拉唑是酸相关性疾病更为理想的治疗药物。译自Eur J Gastroenterol Hepatol 2001,13(Suppl 1)PPI的药代动力学性药物相互作用值得注意德国学者Henning等报告，虽然研究证明，涉及质子泵抑制剂(PPI)的药物相互作用 只有少数有临床意义,但临床医师在为胃酸相关疾病患者选择治疗时,应考虑药物相互作用 的可能性,特别是经常使用多种药物的老年患者或同时应用治疗指数较低药物的患者。(Drug Safety 2006,29 ： 769)与组胺H2受体拮抗剂相比,PPI抑制胃酸的作用较强，持续时间较久,治愈率较高， 因此被广泛用于治疗胃酸相关疾病。由于这些疾病需要长期治疗，可能使接受PPI和其他药 物治疗的患者,出现临床上有意义的药物相互作用。因此,了解这种情况下的药物相互作用机 制非常重要。PPI可通过升高胃液的pH值改变其他药物在胃内的释放(例如，降低酮康唑的抗真 菌作用)，亦可与三磷酸腺苷依赖性P-糖蛋白相互作用(例如，抑制地高辛排出)或与细胞色素 P450(CYP)酶系统相互作用(例如降低辛伐他汀的代谢)，影响其他药物的吸收和代谢，从而影 响肠内的首过代谢和肝清除率。基于胃液pH值改变的药物相互作用是一种群特异性效应，因此所有PPI都可能发 生,但每种PPI与其他药物相互作用的特性及程度已被证实是有差异的。奥美拉唑和泮托拉 唑与其他药物的相互作用研究得最为充分，许多研究证明，奥美拉唑导致药物相互作用的可 能性相当大，因为它与CYP2C19的亲合力较强，与CYP3A4的亲合力较弱;而泮托拉唑与其他药 物相互作用的可能性似乎较小。虽然对艾美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑的相互作用情况研究 得还不够充分，但有证据提示，兰索拉唑和雷贝拉唑产生药物相互作用的可能性比奥美拉唑 小。质子泵抑制剂的研究进展作者: yzg1967发布日期: 2008-09-08Q Q近年来质子泵抑制剂的研究进展质子泵抑制剂(pro ton pump inhibi tors,PPIs)用于治疗酸相关性疾病，是近 十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸 分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断 了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比 较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用 强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素 和食物刺激引起的酸分泌。第1个PPI奥美拉唑(omeprazole) 1987年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑 (lansoprazole) 1992年在法国首先上市， 1994年10月德国研制的泮托拉唑 (pantoprazole)在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI雷贝 拉唑(rabeprazole)并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、 十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。1、作用机制经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分： 吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它 通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用 在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细 胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内 H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激 引起的胃酸分泌。临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道 吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原 药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和 次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键， 从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。1.2构效关系奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2 个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。兰索拉唑 与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟(F3)， 因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%,可作用于H+/K+-ATP 酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物 而发挥作用。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物,在吡啶环4位上去甲基并 与硫酸盐结合,在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺,与膜表面的 H+/H+-ATP酶第5, 6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用 度比奥美拉唑提高7倍,对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢,但不与细胞 色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。雷贝拉唑是一个 部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs 有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。2、临床作用2.1 奥美拉唑2.1.1适应证 十二指肠溃疡po,20mg/d,2_4周溃疡可煎合。大量临 床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比煎合率高，临床症状缓解快。对H2 受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d, 4周煎合率仍达80%。 胃溃疡po,20mg/d, 4_8周即可煎合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效 的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周煎合率为71%。反流性食管炎po,20_40mg/d, 4一6周可治煎，并可显著降低食管内酸度。Zollinger-Ellison综合征 po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP） 近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关 系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs 杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿 素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2一3种抗生素 合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。2.1.2 药物相互作用 国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱 发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不 影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d,在人体中不干扰阿司匹林对血小板的 生物活性。2.1.3不良反应胃肠道反应包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹 泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。皮肤损 害主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。据英国药物委员会报告，223例奥美拉唑 不良反应中6例为多形性红斑，8例为其他疱疹。神经内分泌系统多出现头痛、 头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在对1066例服用奥美拉唑患者的观 察中，Solvell发现中枢神经系统不良反应发生率5.0%，其中头痛4.0%，焦虑 抑郁及耳鸣眩晕1.0%。其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）过性增高, 白细胞计数暂时性降低。2.2 兰索拉唑2.2.1适应症十二指肠溃疡 本品po, 30mg/d,与20mg/d奥美拉唑相 比2周煎合率高，但4周煎合率相同。对难治性溃疡一般4 8周可煎合。胃 溃疡po,30mg/d,疗程为8周，对于H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，其4 周煎合率42.0%, 8周为74.0%。反流性食管炎对349例患者服用奥美拉唑 20mg/d与兰索拉唑30mg/d的疗效比较表明2药对食管粘膜病变的疗效相同，但 在缓解症状方面兰索拉唑优于奥美拉唑。对于难治性反流性食管炎，30mg/d兰 索拉唑与40mg/d奥美拉唑煎合率相同。Tytgat等提出对轻度反流性食管炎患者 15mg/d是首选剂量（15mg/d治疗2周,53%患者症状完全缓解，4周后达60%）。 Zollinger-Ellison 综合征 po, 60120mg/d 即可使基础胃酸分泌10mmol/h。 HP兰索拉唑可与HP尿素酶中半胱胺酸上的巯基结合而抑制或根除HP,与抗生 素合用对HP有较强的根除作用。2.2.2 不良反应 常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应,少数 可出现便秘、口渴。2.3 泮托拉唑 本品在弱酸性的条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定。2.3.1适应症 十二指肠溃疡po,40mg/d, 2和4周后煎合率分别为68% 和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的 煎合率与症状缓解率均无明显差异。胃溃疡对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效 无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品40_80mg/d, 8周 煎合率为96.7%, 12周煎合率达99%。反流性食管炎林万隆等总结了国外泮 托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉 唑20mg/d相似，HP本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其 他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。2.3.2 药物相互作用 与奥美拉唑和兰索拉唑不同,本品在代谢过程中有 个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过 该酶代谢的其他合用药物影响较小。2.3.3 不良反应 大多较轻微,发生率约为2.5%,包括头痛、头晕、嗜 睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。2.4 雷贝啦唑2.4.1作用特点 本品是一种抗分泌作用的可逆性PPI,在体外其抗分泌 活性比奥美拉唑强2一10倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽 分离。抑酸作用深远(几乎不影响膜的更新),持续的抑酸作用独立于细胞色素 P450。2.4.2适应症 十二指肠溃疡与胃溃疡 本品20和40mg/d服用4周对 于十二指肠溃疡与胃溃疡治煎率相似,且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同， 但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑 酸效果,即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间 疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2d后本品的作用消失，而奥美拉唑的抑酸作用 至少要持续4d。反流性食管炎在服药后24h就有非常显著的抑酸效果，因其 可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间,使胃酸明显降低,血浆中胃泌素水平 升高，食管反酸和反流次数明显减少。HP本品可直接攻击HP,且非竞争性地、 不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。2.4.3药物相互作用 本品代谢独立于细胞色素P450，不具有特异性的 细胞色素P450同工酶效应。2.4.4 不良反应 只是轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼 花，偶有白细胞增多及ALT 升高。2.5 莱米诺拉唑(leminoprazole)2.5.1 作用机制 本品是日本化学制药公司开发的新品种。是种兼具抑 制胃酸分泌和保护胃粘膜作用的PPI,动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋 白的生物合成,刺激胃粘膜前列腺素的生物合成,抑制胃粘膜血管通透性增加, 促进胃液分泌。其促进胃溃疡愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保护作用,还可阻 止非甾体抗炎药物对溃疡愈合的不利作用。2.5.2临床评价 在I期临床试验中po, 60, 160或180mg餐后或睡前连 服7d，均可见强效的胃酸分泌抑制作用，未发现血清胃泌素水平变化及不良反 应发生。2.6 吡怕拉唑(perprazole) 本品是奥美拉唑的单光学异构体,商品名为帕克斯,将于近期上市。口服吸收比奥美拉唑快,因此可更快的缓解症状。2.7 其他TCL-199是日本公司研制的新品种，可抑制组胺、五肽胃泌素和卡巴胆碱诱 导的泌酸作用，抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑。BY-574是SKB公司 合成的产品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238为YuHan公司研制 的产品，不仅有强的抗泌酸作用，而且不良反应低，现在韩国进行I期临床试验。3、小结众所周知，各种PPIs均是通过抑制胃酸分泌的最后环节H+/K+-ATP 酶而发挥作用。酶的诱导活化是苯并咪唑类PPIs的共同特性，是它们选择性地 作用于胃质子泵的基础，但每种PPI的作用又各有其自身的特点。就目前临床上 经常应用的4种PPIs而言，奥美拉唑具有抑制H+/K+-ATP酶的独特作用，可完 全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉 唑由于其结构的不同，较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑 相比，泮托拉唑的优点是对细胞色素P450的抑制作用弱，不影响其他药物在肝 内的代谢。而雷贝拉唑同样不具有细胞色素P450同工酶效应，与其他药物的相 互作用较少。目前临床上广为应用的PPIs有4种，而且还有9种尚在临床试验及 研制中。有证据表明，今后反流性疾病或由于酸分泌异常引起的胃肠疾病会增加， 对PPIs的需求将会持续。