儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展

儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展（全文）癫痫持续状态（status epilepticus, SE ）是一种以持久或频繁癫痫发 作不止伴间歇期意识障碍为特征的中枢神经系统疾患，常引起严重后遗症 或死亡。2015年国际抗癫痫联盟（ILAE ）更新了 SE定义1:一种因脑 发作抑制机制障碍，或启动了新的致痫（时间点t1 ）机制的病理情况；也 是一种可导致长期不良结果（时间点t2 ），包括神经元死亡、损伤及网络 改变，取决于发作类型和持续时间的异常情况。这个概念包括两个操作性 内容：一是发作时限和时间点（t1），超过这一点后发作应该被认为是持 续发作活动；第二指引起长期脑损伤危险的发作持续活动时间点（t2）。 惊厥性（强直-阵挛）SE的两个时间点（t1=5 min和t2=30 min ）都以 动物实验和临床硏究为基础，这些时间点应该是目前最理想和实用的评估 或判断值。随着对SE病理生理学、治疗时机、疗效与预后硏究的逐渐深 入，新定义特别强调SE的症状学、病因、脑电图资料及年龄特征。一、流行病学儿童SE发病率2:每年10/万38/10万，其中1岁、14岁、 59 岁、1015 岁分别为：每年 51/10 万、29/10 万、9/10 万、2/10 万，说明未成熟大脑是发生SE的重要易感因素。多数SE为首次发病， 1岁者以发热为主，其次为感染、创伤、脑血管病、脑肿瘤、急性脑缺氧、 电解质或代谢紊乱、热性惊厥、癫痫患者自动停药等3。SE主要分为三 类：(1)惊厥性SE(CSE) ;(2)非惊厥性SE ( NCSE );(3)界线性 综合征(BS )，包括癫痫脑病和伴持续放电脑电图的昏迷患者等。二、病理生理学及临床分期1. SE初期:指癫痫发作持续或反复发作5 min并30 min伴昏迷不醒，属SE 代偿期。倾向发展成SE极期，耐药性与时剧增，应立即止惊治疗，从而 避免产生耐药性。5岁儿童脑发育基本成熟，90%癫痫发作1 min , 几乎不超过2 min，故发作5 min应视为SE初期。但婴幼儿热性惊厥 等痫性发作可5 min，甚至10 min,也不会引起严重后遗症。随着痫性 活动不断增强，脑糖代谢与氧耗显著增多，但仍能满足生理需求，脑组织 尚未受到缺氧和代谢产物的不可逆损害。异常表现为脑血流和代谢显著增 强、血糖和乳酸升高、心动过速、流涎呕吐、体温升高和尿失禁等。2.SE极期：指临床持续或反复发作，或脑发作性放电30 min且无意识恢复。 该期间称为SE失代偿初期，指大脑正常代谢需要得不到满足，引起缺氧、 低血糖、电解质酸碱失衡、脑水肿、昏迷加深、自主神经功能障碍、血压 波动、高热多汗、心肺功能减退、大脑发生不可逆损害。该期相当于实验 性SE的药物敏感期因而是控制和终止癫痫发作的最佳时期。SE 30 min 可降低苯二氮类(BZP )药物的疗效20倍，但对N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA )受体阻滞剂则仍然有效，说明本期治疗难度加大，耐药性增高; SE加重和BZP耐药性增强可能因Y-氨基丁酸(GABA ) A受体内吞而致 抑制功能障碍4。SE还可增强a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑 丙酸(AMPA )受体调节突触传递，因此，抑制谷氨酸释放也是SE极期 的重要对策。3 .难治性 SE (RSE):持续或反复临床及临床下脑电图痫性发作60 min ,经23种一、 二线合理剂量药物的治疗无效，可能因复杂病因和严重病情所致。持续惊 厥所致严重脑水肿等占所有SE的23%43%,以SE复燃、局灶性SE、 NCSE为主。RSE占SE的23%43%,病死率高达20%5,6,多数发生 在重症监护病房(ICU )之外，提示前期治疗不当导致了 SE失代偿，意识 障碍加深和发作不止是重要预兆。大脑自稳调控功能逐渐丧失、血压波动、 脑缺氧缺血、能量耗竭、严重酸中毒、血压下降，产生进行性脑水肿和颅 内高压，心肺功能衰竭等，最终导致全身性缺氧缺血，出现低钠和高钾或 低钾血症、横纹肌溶解或肌红蛋白尿、肝肾功能衰竭而死亡。随着SE不 断进展，GABA突触可转变为NMDA受体，并不断募集到突触前膜，形 成兴奋性补充受体，由此不断强化耐药性SE 7，因肺炎、低血压、发热、 感染、贫血、脑组织坏死而产生继发性癫痫及其他并发症。4 .超级RSE :指经麻醉药物治疗24 h以上，RSE仍然未能控制，多见于急性重症 脑炎、脑损伤及原因不明的首发癫痫8。超级RSE不仅会进一步加重脑 损伤，还可造成全身各重要器官的并发症，引起脑及全身器官功能衰竭或 死亡。5 .细微性CSE :指CSE终末期患儿昏迷状态伴或不伴大脑发作性放电和细微惊厥性 发作（局灶、多灶或双侧性），脑电图多呈周期性单侧痫性放电（PLEDs ）, 又称为非惊厥性癫痫持续状态（NCSE ）9。CSE延误治疗后，易转变成 为细微性CSE或NCSE。三、发病机制1 .非自限性发作形成：痫性发作通常激活GABA的抑制调节机制后，发作活动自然停止。当 发作30 min ,GABA突触部分变为NMDA受体，破坏了自然抑制机制。 动物实验证明，当诱发SE成功后去除电或化学刺激，自发性发作将持续 而不会缓解，并转变为细微发作SE。癫痫发作最初数秒钟之内的神经理化 特点为释放神经递质和调质、激活或失活离子通道、受体蛋白磷酸化；随 后数分钟内，GABA与谷氨酸受体为适应新的变化而发生受体转化。现存 GABA受体从突触膜进入核内体，或从存储部位移动至突触膜，持续放电 促使突触间隙的抑制性受体减少和兴奋性电活动增强。当发作从数分钟 数十分钟过程中，神经肽调质增强了促惊厥神经肽表达，同时降低抑制性 神经肽分泌，从而维持了强化的兴奋状态。随后数小时至数天甚至数周的 发作过程中，多种细胞因子基因和药物运载体表达增强，并与发作诱导的 神经元死亡及其随之发生的神经元重组化过程相互作用，形成异常神经元 突触和网络，促进胶质细胞增生，产生癫痫病灶。从自限性向持续性发作 的演变过程中，可见海马GABAA受体的胞饮现象，抑制性突触后电位下 降。这种胞饮现象与突触膜GABAA受体减少提示SE发展过程中GABAA 能抑制功能随时间推移而减弱，耐药性随之增强；反之，内源性谷氨酸和 天冬氨酸随发作时间延长而释放增多，引起兴奋毒性神经元损伤。AMPA 和NMDA受体亚单位募集于突触前膜，形成补充性兴奋性受体，进一步 激化惊厥活动。免疫组化提示：SE 1 h后NMDA受体NR1亚单位从突 触下端移动到突触表面，齿状回颗粒细胞突触的NMDA受体吸光度值从 5.21.2 增加到 7.81.210。2 时间相关的耐药性增强：SE对抗癫痫药物的耐药性呈现时间相关性发展规律11。SE持续30 min可使GABA受体激动剂BZP的效力下降20倍，苯妥因钠与之相似， 但NMDA受体阻滞剂却能够有效地抑制SE，甚至长时间有效。药理实验 提示SE可分为初始与维持两阶段。前者通常指发作起始后510 min , 可被多种增强抑制和降低兴奋的药物所终止；当SE30 min，钠通道、 致惊神经肽和药物传递运载体表达增强，抑制性受体和神经肽表达减少。 AMPA/海仁酸受体阻滞剂注射可有效地抑制棘波放电和控制SE，然而一 旦停药，潜在棘波活动和发作又将死灰复燃4。3 .未成熟脑对SE的易感性与耐受性：未成熟脑较成熟脑更容易发生SE，因其神经元产生动作电位的阈值 低及早期GABA的兴奋性。缺乏抑制功能的GABA神经元将提高兴奋性 和促进脑电活动同步化。虽然未成熟脑对SE的耐受性较强，但容易引起 皮质发育不良、突触联系和神经网络形成障碍；其次，未成熟脑SE时多 种神经递质分泌与表达下降，也将阻碍脑的正常发育，促进痫性病灶的形 成12。4 .神经肽异常表达：SE引起海马抑制性神经肽强吗啡、乳肽、生长激素释放抑制因子和 神经肽Y大量消耗，兴奋性速激肽、P物质和神经肽B表达增强。这些细 胞因子阻碍了 SE缓解。乳肽及激动剂是NCSE的强有力阻滞剂，通过其 R1和R2受体发挥作用，而其拮抗剂却促进病情恶化。免疫组化提示SE 3 h可耗竭海马纤维的乳肽，破坏丰富神经网络；反之物质注入海马 可促进SE对亚惊厥剂量刺激的反应，并可被P物质拮抗剂所阻滞12。5.SE诱导神经元损伤与死亡:痫性发作引起的神经元丧失或减少源于过度的神经元放电。SE通过 线粒体释放死亡蛋白，激活凋亡蛋白酶，诱导广泛的神经元坏死，尤其是 未成熟脑。患者SE后血清神经特异性烯醇化酶增高，死亡后海马神经元 密度下降，大量神经元死亡13。磁共振成像（MRI）显示SE急性期后出 现脑水肿，慢性期出现脑萎缩征。局灶性脑萎缩区集中于痫性发作活动区 也支持发作与神经元丧失的因果关系。四、脑电图特征SE的脑电图受年龄、病因、持续时间、伴癫痫脑病或综合征等因素 影响，尤其是RSE和NCSE。其脑电图仍以各种类型的痫样放电持续放电 为特征，如不同频率的广泛性或局灶性棘（尖）波，棘（尖）-波反复发 放；或各种单一节律波继发前述痫性活动连续发放；也可见起始或结束相 不同电压或频率的棘（尖）-慢波或单一节律的逐渐改变或周期性变化。 对应的临床表现为持久或反复全面性或局灶性为主CSE，或意识、认知和 行为障碍而无显著惊厥发作14。五、神经影像学SE可致可逆或部分可逆性脑部影像学改变，为发作放电本身而非潜在病变所为，称为一过性围发作期MRI异常（TPMA ），发生率为20.6%。多由全面或局灶性CSE、RSE和NCSE所致。这种TPMA是由严重癫痫 发作或SE导致的细胞内或细胞外水肿所致，通常在T1加权像呈低信号， 在液体衰减反转回复序列（FLAIR）、T2加权像及弥散加权成像（DWI） 上呈高信号。单光子发射计算机断层成像术（SPECT ）显示高灌注和高代 谢状态，表明局部脑灌注一过性增加，可能是RSE引起的能量代谢反应。 功能性MRI（fMRI）提示乳酸、胆碱和N -乙酰-天冬氨酸均增高。TPMA 在FLAIR和DWI序列上较易显现，其中DWI高信号可能是癫痫发作或 SE所致最敏感的一过性异常序列，与致痫灶内细胞高代谢和高灌注所致皮 质细胞毒性和皮质下血管原性水肿相关15。TPMA与潜在结构病变密切 相关，可分为致痫灶和灶外远处结构。TPMA与脑电图的异常部位高度一 致，出现连续性、周期性痫性放电，而发作停止后期则伴或不伴痫样放电。 两者的部位不一定相吻合，提示癫痫发作可能局灶或多灶起源（基底节）， 半球双侧或皮质脑桥小脑束参与了调控和传播。六、治疗1 现场急救：了解患儿前驱病及癫痫病史，有无漏服或停药等现象。发生SE前通 常有一个病情加重过程，询问习惯性发作，观察其变化特征有助于选药和 有效防治早期SE。解开衣领、后仰头部，保持气道通畅，以防痰液窒息， 及时供氧和降温，纠正低血糖和电解质紊乱，新生儿惊厥应先考虑静脉推 注维生素B6。2 住院：SE的疗效不仅取决于抗癫痫治疗，而且与早期诊断及综合治疗相关， 因此，应认真采集既往病史、医疗史、出生和生长发育史、家族史和近期 生活情况。若急性起病，应先考虑感染、外伤、中毒、代谢异常、脑血管 意外或脑发育异常疾病等；认真检查和密切关注发热、心肺体征、血压和 血糖变化、酸碱平衡、低氧血症、低钾或高钾血症、低钙或高钙血症、血 常规和脑脊液，详细分析病因和并发症。退热和监测生命体征是成功抢救 SE的基础。发生低氧血症和呼吸性酸中毒时应气管插管。避免发生低血糖， 及时纠正水电解质酸碱失衡。可允许轻度高血糖和酸中毒短期存在，使抗 痫药物代谢延缓和起到神经保护作用。3 SE极期:传统首选静脉推注地西泮0.30.5 mg/kg （10 mg）,优点为快 速、有效和半衰期短；但不及劳拉西泮安全、长效、无静脉血管炎，不抑 制呼吸等优点（目前国内暂缺）。肌肉注射咪达唑仑也与静脉推注地西泮 同效，以清除半衰期短（90150 min ）而优于劳拉西泮（1224 h ）或 地西泮（48 h）成为首选。必要时可加静脉推注苯妥英钠或苯巴比妥钠， 作为CSE 线止惊治疗方案。若上述地西泮类无效，半数以上加用苯妥英 钠治疗有效。除新生儿以外，苯妥英钠以其轻微镇静和呼吸抑制不良反应 而广泛适用于儿科临床。用生理盐水（10 g/L）配药可避免引起脉管炎， 有严重房室传导阻滞和低血压者禁用。国内外儿科临床实践中，地西泮+ 苯巴比妥钠也是最常用的联合方案。苯巴比妥钠静脉浓度应10 g/L，要 警惕嗜睡、抑制呼吸及低血压等不良反应，必要时准备插管和使用升压药。 若上述治疗失败，可选用二线方案，重复静脉推注负荷量地西泮、苯巴比 妥钠或丙戊酸钠（静脉滴注）。选药应强调早期、足量、快速、有效；其 次，通过心电监护来调整量速，维持疗效。苯妥英钠静脉滴速应1 mg/ （kgmin）,在血压稳定的前提下，可逐渐加量，但总时程应20 min。 当苯妥英钠血浓度20 mg/L，可再加用510 mg/kg。若苯二氮类+苯 妥英钠治疗无效，应改用三线方案：通常采用负荷量苯巴比妥钠、丙戊酸 钠或左乙拉西坦（静脉滴注或口服）。虽然仅7%患者需要该方案，但后 两者无呼吸抑制的不良反应。前期正在服抗癫痫药者，应继续服用维持剂 量或适当加量，但使用静脉推注苯妥因钠之前要先停口服药，复查血药浓 度，以防中毒反应16。4.RSE:治疗方案主要依赖于临床经验，理想药物应具有拟GABA受体和抗 NMDA受体作用，速效、容易透过血脑屏障、半衰期短、神经保护性和 不良反应轻等特点。用药剂量和速度应以控制发作为目标，或至诱导出抑 制-爆发脑电图。RSE控制后还应巩固治疗1224 h ,以防静脉撤药后复 发，优选低毒性药物并可添加至较高血浓度，如静脉滴注苯妥因钠2030 mg/L、苯巴比妥钠3550 mg/L、丙戊酸钠80120 mg/L。但使用前两 者时，应注意嗜睡、共济失调、血压和呼吸抑制，后者禁用于肝功能异常 患儿，慎用于 2岁患儿。熟悉和正确解读脑电图十分重要，尤其要重视 脑电图的演变特征。静脉减量应分阶段逐步进行，每次减量25%50%, 观察1224 h病情无加重时再继续递减。有时也可在减量的同时暂停静 脉给药，这样可观察非药物干扰的脑电图，鉴别持续性与间歇性临床或临 床下发作，而后者不需持续静脉用药。RSE经典三线用药为静脉滴注咪哒 唑仑、异丙酚和戊巴比妥或硫酚妥钠。高剂量异丙酚可引起低血压和心力 衰竭或静脉输入综合征。若前者无效，可选用戊巴比妥或硫酚妥钠，止惊 疗效好，半衰期仅3 min，故需持续静脉滴注。也可选用大剂量苯巴比妥 钠诱导昏迷有效控制RSE，并能保护神经元和脑功能，因半衰期短、抑制 呼吸和心脏、降低血压，故需持续静脉滴注，注意维护血压、心功能和机 械辅助呼吸，防止呼吸道感染17。若上述药物无效，也可改静脉滴注氯 胺酮或利多卡因，前者为NMDA受体拮抗剂，可用于伴低血压的RSE , 但脑外伤和颅内高压者禁用18。拉科酰胺为新型静脉缓推抗癫痫药，具 有增强电压门钠通道缓慢失活和神经保护作用，无显著不良反应19。左 乙拉西坦和托吡酯均可口服添加治疗，疗效好而无明显不良反应，可作为 二、三线抗癫痫药物使用20。低温治疗也能增强RSE的疗效、防止复发 和保护脑功能21 ; NMDA脑炎所致RSE可采用静脉和口服免疫治疗 22。5 .超级RSE :（1）重新评估，查明原因：重点查寻代谢、中毒、感染、颅内出血 或占位病变、医源性因素，及时针对病因治疗。（2 ）神经影像学：包括 MRI、正电子发射CT（ PET ）和SPECT，揭示潜在脑结构病变和代谢异常。（3）麻醉药物及其他治疗：常用异丙酚和戊巴比妥，方便、有效和半衰 期短，但作用时间短，容易耐药；其次为硫酚妥钠，维持时间较长，但容 易致低血压、抑制心肺功能。其他还可选用氯胺酮、糖皮质激素、丙戊酸 钠、硫酸镁、甲泼尼龙、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、低温治疗等。主 张联合用药，避免频繁换药8。（ 4 ）个性化治疗：每例患儿或每次SE 发生的时间及状态对抗癫痫药物的反应都不尽相同，回顾既往用药史，合 理选用短效（如咪哒唑仑或异丙酚）和长效（巴比妥昏迷）静脉麻醉剂。 一般1224 h未起效则后续48 h也很难有效，故需及时调整方案，选择 其他替代药物。（5 ）合理监测脑电图：在控制SE过程中，应正确分析癫 痫发作与脑电图变化的动态关系，同步监测脑电发作活动。临床通常以爆 发-抑制图形作为麻醉药物的治疗目标，但要避免发生继发低血压，故最 好以控制临床癫痫发作为目标，参考背景脑电活动和痫性放电抑制情况， 如部分性爆发-抑制和完全抑制等电位图形22。是否停药应取决于临床 发作缓解与脑电图变化的综合分析。持续脑电或脑电双频指数监测能更好 地判断麻醉药物的疗效，提高SE抢救成功率。6 外科治疗：虽然SE需要外科干预的机会较少，若对于多药不能控制，尤其局灶 性持续性放电并有结构性特征的RSE，应考虑手术。指征：（1）难治性 癫痫；（2）癫痫发作可能导致神经功能障碍；（3）确认为局灶性癫痫；（4）切除痫性病变后不会引起认知、运动或感觉功能障碍；（5）切除病 灶后能完全或几乎完全终止癫痫发作。手术疗效取决于正确的术前评估， 确定痫性结构病变及手术时间。若病程过长，局灶性RSE演变为持久全面 性电-临床发作，手术成功率下降。七、治疗SE中容易发生的错误SE不是一个单独疾病，而是由多种病因和临床问题所致的临床电活 动综合征。常见失败原因包括对早期SE认识不足，CSE暂时缓解被误判 为发作停止；误诊NCSE为代谢性脑病或假性SE ；监测和分析脑电图不 够熟练，将痫性病灶周边水肿带或TPMA误认为结构病变等。其他还有病 因不明、用药不当、剂量不足、处治延迟、联合用药不合理、病情判断失 误和丧失最佳抢救时机。各种SE发作类型和演变过程各不相同，尤其RSE 常有多种潜在病因，需要具体分析，尽早明确病因，合理进行综合处治。八、预后病死率与潜在病因、年龄、发作类型、持续时间和疗效直接相关。缺 氧性脑损伤、血管病变、肿瘤和感染因素明显较不规范停药或服药所致的 SE严重。SE可引起大量神经元坏死，旦很难区别是否潜在病变或SE所致。 进行性海马损伤可致局限性脑萎缩、胶质增生及广泛性神经元丧失，尤其 是CA1和CA4区。一次急性SE过后可演变成慢性癫痫，其发生率是单 次癫痫发作后的4倍。SE病死率与发作时间相关，尽管NCSE或RSE引 起的致残率和病死率较高，但存活者仍然较多，尤其是儿童，有的甚至未 留下严重神经系统并发症23。九、展望随着对SE病理生理学理解的加深应掌握各种SE和脑电活动的正确 判读和术语，这对硏究和治疗各种不同癫痫发作及SE尤为重要。新抗癫 痫药物及用药方法不断推陈出新，需要严格评价药物疗效、不良反应和用 药途径。虽然SE的病因及类型复杂，难以制定统一特效的应对措施，但 癫痫发作及SE的基本原理都一样，只要早期、足量、合理使用抗癫痫药 物，及时、有效地控制发作，就可避免发生SE;其次，要学会分析视频脑 电图和动态监测SE的病情变化，正确鉴别CSE、NCSE与非痫性发作持 续状态ICU可采用数字脑电图结合监视软件技术，自动连续监视发作过 程，运用微透析、神经功能及影像学技术分析SE的病因学。继续探索新 型抗癫痫药物、外科手术和深部神经电刺激的临床实践，必将进一步提高 各种难治性癫痫及SE成功治愈率。