第九章 药物溶液的形成理论

新疆医科大学教案首页编 号： 1一 19 _课程名称药剂学专业药学专业班级2001级2班主讲教师李岩计划时数3学时专业层次本科专业技 术职称副教授编写时间2004年8月章节名称第九章药物溶液的形成理论使用时间2004年10月教学目的与要求1. 掌握：药物溶液渗透压概念、测定方法；2. 熟悉：增加药物溶解度、溶解速度的方法；药物溶液的pH、pKa的测定。3. 了解：药用溶剂的种类、性质；药物溶液的表面张力、粘度的测定方法。重点与难点重点：增加药物溶解度、溶解速度的方法；难点：药物溶液的pH、pKa的测定。教学内容更新情况采用图表法讲解重点教学方法 与组织安排方法：课堂讲授。组织安排：总结上节课内容5分钟，药用溶剂的种类及性质讲授45分钟，溶解度与溶出速度讲授40分钟；药物溶液的性质与测定方法讲授50分钟，小结10分钟。教学手段自制电子讲稿，米用板书讲解。基本教材和参考书普通高等教育“十五”国家级重点教材药剂学（第五版），参考药剂学（屠 锡德2002年第三版）、现代药剂学（平其能2001年7月第一版）集体备课1. 在对民族班冋学进行授课时注意讲解的速度，尤其第一篇为理论篇，注意举 通俗易懂的例子加深同学对知识点的理解。2. 注意增溶方法的应用及不同方法之间的区别。3. 结合例题讲解混合HLB值的计算。4. 符合教学大纲的要求，同意备课内容。教研室 审查意见同意备课内容。教研室主任签字：康新平第九章 药物溶液的形成理论1 药用溶剂的种类与性质一、药用溶剂的种类（一）水（二）非水溶剂1、醇与多元醇类：乙醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG600、丁醇、苯甲 醇2、醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙基二醇二甲基醚3、酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺4、酯类：三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯5、植物油类：花生油、玉米油、芝麻油、红花油6、亚砜类：二甲基亚砜二、药用溶剂的性质 极性大小以介电常数、溶解度参数来衡量。（一）介电常数 :相反电荷在溶液中被分开的能力，反应溶剂分子的极性大小。C =C0:AH - RT*)ViAE（二）溶解度参数6 :同种分子间的内聚力。5二：（_亠）二（ yi两种组分的6越接近，越能互溶。2 药物的溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（一）溶解度的表示方法溶解度：在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶、不溶（二）溶解度的测定方法药物：溶剂（mg/ml）1、药物的特性溶解度及测定方法（1）药物的特性溶解度：药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离、缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。口服药物的特性溶解度小于lmg/ml可能出现吸收问题。测定方法：相溶原理图。C(2) 药物平衡溶解度及测定方法 在测定中完全排除药物解离和溶剂的影响不易做到，一 般情况下测定的溶解度多为破坏溶解度(表观溶解度)。 测定方法：A温度(低温45C,体温37C)；溶剂系统(酸性、碱性)B 恒温搅拌和搅拌时间，取样温度和测试温度一致(三) 影响溶解度的因素及增加以为溶解度的方法1、药物溶解度与药物分子结构：(1) 药物的极性,相似相溶,晶格引力。(2) 氢键：药物溶剂氢键增加溶解度,分子内氢键降低溶解度。(3) 难溶的有机弱酸、弱碱制成可溶性盐。(4) 难溶地药物分子引入亲水基团2、溶剂化作用于水合作用：与离子性质有关,阳离子作用强。离子大小、面积决定 水合作用的强弱。3、药物的多晶型：多晶型、无定型,晶格能不同。多数情况下,溶解度、溶解速度 按水合物无水物有机化物4、粒子大小：微粉状态(0.1r 1。s大s 、 2aM 112gM r r.Ln(小)=()=(大 小)spRT r rpRT r r大小 大小 大AHi15、 温度：LnX二f (丄-)X溶解度;T药物熔点；AH 摩尔溶解热R TTfffLnX 与 1/T 成正比，AH 为正，T t ,X t ; AH 为负，T t ,X !;ff6、pH 值与同离子效应 (1)pH值的影响弱酸：pH 二 pK + lgS So弱碱：pH = pK + lg 旨m aSma S S00（2）同离子效应7、混合溶剂的影响： 混合溶剂:能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常 数、能增加难溶性药物溶解的那些溶剂。潜溶（Consolvency）：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯 溶剂中溶解度出现极大值的现象。潜溶剂有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。8、添加物的影响：助溶剂、增溶剂（1） 加入助溶剂：形成络合物（碘化钾+碘）、复合物（咖啡因+苯甲酸钠;茶碱+乙二 胺）助有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基水杨酸钠溶齐y 1-酰胺类化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺（2） 加入增溶剂：增溶剂常为表面活性剂。增溶量每 1g 增溶剂能增溶药物的克数 影响增容量的因素：增溶剂的种类、药物的性质、加入顺序、增溶剂的用量。 二、药物的溶出速度（一）药物溶出速度的表示方法 药物溶出速度：单位时间药物溶解进入溶液主体的量。两个连续阶段。 Noyes-Whitney 方程：dC 二 DS（C c）,当 csct （漏槽状态）时，dC 二 KSC。dt Vbs tdtsdc/dt溶出速度；S固体药物的表面剂；K溶出速度常数Cs在固体表面层形成的饱和溶液的浓度，即固体药物的溶解度若S不变，则乞=kdt特性溶出速度常数k：单位时间、单位面积药物溶解进入溶液主体的量,mg/（min.cm2）（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法1、固体的比表面积：粒度、孔隙率；加入润湿剂改善分散度。2、温度：影响C、扩散粘度s3、溶出介质的体积4、扩散系数：在一定温度下，D与溶出介质的粘度、药物的分子大小有关。5、扩散层的厚度：与搅拌程度有关3 药物溶液的性质与测定方法一、药物溶液的渗透压（一）渗透压单位：渗量Osm，渗透摩尔浓度。lm0sm=0.001 Osm,毫渗摩尔以每升溶液中溶质的毫摩尔来表示。毫渗摩尔浓度（mOsm / L）=溶质的质量（g L） n 1000 n 溶质分子溶解是生成的分子量离子 渗透压的大小由溶液中溶质的质点数目所决定。1毫渗量为1毫摩尔分子（非电解质） 或1毫摩尔离子（电解质）所产生的渗透压。1毫摩尔葡萄糖=lmosm; 1毫摩尔 GaCL=3mosm;正常人体液渗透压为280310mmol/L（749.6kPa），认为输液渗透压为2298mmol/L 即认为与血浆等渗。（二）渗透压的测定方法冰点降低法：K冰点降低常数，溶剂不同，K值不同，水的K=1.86;m渗透压摩尔浓度 渗透压比=O /OTSO 测得药物溶液的渗透压摩尔浓度;O 测得标准液0.9%氯化钠溶液的摩尔浓度TS渗透压比=1 等渗; 1 高渗; 1 低渗二、药物溶液的pH与pKa值测定（一）药物溶液的pH1、生物体内不同部位的 pH:部位血清、泪液胰液胃液胆汁血浆pH7.47.5 8.00.9 1.25.46.97.42、药物溶液的pH:考虑药物的刺激性、稳定性、溶解性。注射剂49；滴眼剂683、药物溶液的 pH 测定： pH 计，玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极 （二）药物的 pKa 值1、解离常数：吸收、分布、代谢、疗效、刺激性均与之有关，表示药物酸碱性的重 要指标，实际上是指碱的共轭酸的 pKa 值。2、解离常数的测定：电导法、电位法、分光光度法、溶解度法。三、药物溶液的表面张力 表面张力：一种液体收缩性表面力，借以使其倾向于呈球形及显出最小可能的表面 积。直接影响药物溶液的表面吸附及黏膜上的吸附。测定方法：最大气泡法、吊片法、滴重法。滴重法：mg=2n ra f o =mg/2n r四、药物溶液的粘度：动力粘度、运动粘度、特性粘度 粘度影响药物溶液的：流动性、给药部位的滞留时间及某些制剂的稳定性。 测定方法：毛细管式逆粘度计，不适合非牛顿流体旋转式粘度计，适合非牛顿流体思考题：1、药用溶剂极性的描述参数有哪些？如何描述？ 2、溶解度与溶解过程的概念是什么3、什么是特性溶解度和平衡溶解度4、影响药物溶解度的因素及增加的方法有哪些5、影响药物溶出速度的因素及增加方法有哪些小结：结合第一篇有关知识讲解药用溶剂的有关性质，并对增加药物溶解度和溶解 速度的方法及渗透压的有关概念进行重点介绍。