解热镇痛药2摘要

解热镇痛药和非甾体解热镇痛药和非甾体 抗炎药抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents第一节解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 学习目的与要求n掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途n熟悉阿司匹林衍生物的结构和特点 作用机理n作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常n可阻止细胞受外源性致热源刺激的激活或抑制其在外源性致热源刺激下释放内源性白细胞致热源 抑制Prostaglandine在下丘脑的生物合成 在体外均有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行 分类n化学结构 水杨酸类苯胺类吡唑酮类HOOOONHOHONNOHOO阿司匹林 Aspirinn2-乙酰氧基苯甲酸 n2-Acetoxy benzoic acid HOOOO乙酰水杨酸 研发历程公元前十五世纪,咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来 1860年Kolbe首次合成Salicylic Acid 1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床 乙酰水杨酸于1853年被合成，1899年才开始药用 水杨酸衍生物OOOH 1/2 M g2OOOHNOHON H2O HON H2OOO HOOO HOOHOHFF水杨酸镁Magnesium salicylate水杨酸胆碱Choline Salicylate水杨酰胺Salicyamide乙水杨胺Ethoxy Benzamide双水杨酯Salsalate二氟尼柳Diflunisal理化性质n在空气中可逐渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。水溶液变化更快。OHOOHOHOHOOHOOHOOOHOOHOOO+OHOOOOO或黄色蓝至黑色OOOHOOHOHOOHOOHO理化性质n水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色 n碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气体内代谢 水杨酸Salicylic acid阿斯匹林Acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸GlucuronideOH药理作用n临床:广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿 痛及类风湿痛等 n不可逆的抑制花生四烯酸环氧酶n抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用 n对结肠癌也有预防作用 n副作用:胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及 十二指肠出血等症 衍生物OOOO2A lOH2+OOOOH3NNH3OOOOOOH3NNHNHONH3OOOOO2 2Ca2 H2NONH2OOOONOHOOHOOF阿斯匹林铝盐Aluminium Acetyl salicylate赖氯匹林Aspirin-Lysine阿斯匹林精氨酸盐Aspirin-Arginine卡巴比林钙Carbasalate Calcium贝诺酯（扑炎痛）Benorilate氟苯柳Flufenisal制备OOHOH+OOOOOHOOH2SO47075OOOHFe/3+Fe3+OOHOH游离Salicylic Acid可采用与铁盐产生紫堇色检查 杂质检查OOHOOOOO+OOOOOOOOOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO0.003%引发过敏对乙酰氨基酚Paracetamol nN-（4-羟基苯基）乙酰胺nN-（4-Hyeroxyphenyl）acetamide NHOHO扑热息痛 研发历程NHONHOO退热冰乙酰苯胺（Acetanilide）对氨基酚的羟基醚化,非那西汀（Phenacetin）1893年Paracetamol作为解热镇痛药上市50年后发现它是Phenacetin和Acetanilide体内代谢产物 高铁血红蛋白和黄疸 肾毒性,胃癌及视网膜毒性 APC片NHOHOOG lyNHO葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物OSOOH ONHO主 要 反 应主 要 反 应 引 起 高 铁 血 红 蛋 白 血 症,溶 血 性 贫 血 引 起 血 红 蛋 白 血 症、溶 血 的 贫 血，毒 害 肝 细 胞 N-乙 酰 基 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物G S H肾 脏 排 泄 引 起 肝 坏 死、肾 衰 竭N-乙 酰 半 胱 氨 酸H ONOO HNHOH ONHOON H2ONHONOH O肝 蛋 白ONONOH OSN HOOH ONOH OS G主 要 反 应NHOG lyOO ONHOOSH O硫 酸 酯主 要 反 应主 要 反 应乙 酰 苯 胺对 乙 酰 氨 基 酚非 那 西 汀代谢途径OH活性毒性代谢物乙酰亚胺醌 理化性质n水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 n稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色 化学合成NO2HONH2HONHHOOFe,HClAcOH第二节非甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药Nonsteroidal Nonsteroidal AntiinflammatoryAntiinflammatory Agents Agents学习目的与要求n掌握非甾体抗药物的分类及羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡罗西康、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途n了解塞利西布的化学名、结构和合成及以结构与活性关系 n熟悉3，5-吡唑烷二酮类药物的代谢物药物活性的变化及构效关系分类n化学结构吡唑酮类 吲哚乙酸类 邻氨基苯甲酸类 1,2-苯并噻嗪类芳基丙酸类 苯乙酸类NNOHOO羟布宗吲哚美辛甲芬那酸吡罗西康双氯芬酸钠布洛芬NOHOHNOOHOOClOOHONaNHClClOSNNHNOOHOO羟布宗 OxyphenbutazoneOxyphenbutazonen4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 n4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione NNOHOO12345研发历程n1884年安替比林Antipyrine/Phenazonen1946年3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松NNO安替比林Phenazone氨基比林Aminophenazone安乃静Metamizole SodiumNNONSOOO-Na+NNONNNOONNOOONNSOOO磺吡酮Sulf inpy razone保泰松Pheny lbutazone-酮保泰松-ketopheny lbutazoneOH体内代谢NNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOONNOOOHOHNNOOONNOOOHGluNNOOGlu羟布宗Oxy phenbutazone保泰松pheny lbutazone-酮保泰松-ketopheny lbutazone-羟基保泰松-hy dropheny lbutazoneOHOH理化性质n与冰醋酸及盐酸共热后，加入亚硝酸钠试液呈黄色，再加入-萘酚生成橙色沉淀 NH2NH2HO+NHNH2HONNOOOHOOOHOH+NNHH抗炎与酸性NHNHOORHNHNHOORNHNHOORH+H+H构效关系吡 咯、异 恶 唑 环 替 代 吡 唑 环 有 活 性环 戊 烷、环 戊 烯 烷 无 活 性12345NNOOOH活性增加,CH3,NH2也有活性H,活 性 增 加 ,CH3取 代 活 性 消 失丙 基、烯 丙 基 也 有 抗炎 作 用,r-羟 基 正 丁 基无 活 性,r-酮 基 正 丁 基活 性 增 加Cl,甲芬那酸甲芬那酸MefenamicMefenamic Acid Acidn2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸n2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid NOHOH衍生物OOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯芬那酸Meclofenamic acid氟芬那酸Flufenamic acid氯芬那酸Chlofenamic acidHOOOO吲哚美辛吲哚美辛IndometacinIndometacinn2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 n1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid NOOHOOCl12345研发历程n5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质 nSerotonin的体内生物来源与色氨酸有关 n同时发现风湿痛患者体内Tryptophan代谢水平较高 NHNH2HONHHOOOHNH25-羟色胺Serotonin色氨酸Tryptophan药理作用n不是对抗5-羟色胺，而是抑制Prostaglandins的生物合成n镇痛消炎药效约为Phenylbutazone的25倍，解热作用强于Aspirin和Paracetamol，镇痛作用为Aspirin的10倍 n临床:风湿性和类风湿性关节炎 n毒副作用较严重 衍生物SulindacMK-715ZidometacinOHFOSOOHOOClNOHOOON3抗炎作用强，且毒性较低 理化性质n在室温下空气中稳定，但对光敏感 n水溶液在pH28时较稳定。可被强酸或强碱水解，水解产物被氧化成有色物质n氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 n与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色 体内代谢NOOGluOOClNOOHOOClNOOHHOOClNHOOGluHONHOOHHONHOOHOOH化学合成NOClONHNNOOHHNNH2ONH2ONOOClOHONOClONH2ClOClN1.NaNO2,HClOHOOHA cHCl2.SnCl2布洛芬布洛芬IbuprofenIbuprofenna-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 na-Methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acitic acid OOH异丁苯丙酸 研发历程研究植物生长刺激素时-芳基乙酸具抗炎作用 4-异丁基芬酸（Ibufenac）首先用于临床 乙酸基的a-碳原子上引入甲基得Ibuprofen OOHOOH布替布芬Butibufen4-异丁基苯乙酸IbufenacOOH体内代谢OOHOHOHOOOHOOOH(+)ibuprofenOOHHOOOHOHOOHHO (+)isomer major (+)isomerOHOH常用药物OOHNOOOHOOHFNOOHCl药物名称化学结构作用强度药物名称化学结构作用强度布洛芬Ibuprofen1/10吲哚洛芬Indoprofen2氟洛芬Fluprofen5吡洛芬Pirprofen1酮洛芬Ketoprofen1.5萘普生Naproxen1OOOHOHOO构效关系ArOOHXS构 型对 位 也 可 以 取 代芳 基、杂 环、脂 环 等引 入 甲 基 或 乙 基非 共 平 面 同 位 F，Cl，活 性 增 强化学合成OHO1.AgNO3,OH2.HHO1.NaOH2.HClOOOONa-CA lCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaCH2CHCH3CH3COCl萘普生萘普生NaproxenNaproxenn（+）-6-甲氧基-a-甲基-2-萘乙酸 n（+）6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaleneacetic acid OOOHH123456Nabumetone的代谢途径 OOOHOOHOOHOOHOO葡萄糖酸苷葡萄糖酸苷萘普酮药理作用n在抑制Prostaglandins生物合成方面，Aspirin的12倍 Phenylbutazone的10倍 Ibuprofen的3-4倍 但比Indometacin低大约300倍 临床上用的为S（+）异构体 化学合成OOHOH去氢松香胺拆分OOHO 2.HCl1.H2O2,NaOHOOHOOOOOOHC2H5OC2H5BF3OOOOCH3ONaClCH2COOCH3OO AlCl3(CH3CO)2OONaOH(CH3)2SO4HO双氯芬酸钠 Diclofenac Sodiumn2-（2，6-二苯基）氨基苯乙酸n2-（2，6-Dichlorophenyl）aminobenzene acetic acid O N aN HC lC lO药理作用n具有抗炎、镇痛和解热功能 n镇痛活性为Indometacin的6倍，Aspirin的40倍 n解热作用为Indometacin的2倍，Aspirin的350倍 作用机制n抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致Prostaglandins和血小板生成的减少 n抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强 n抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再吸入，结果导致花生四烯酸数量的减少 体内代谢HOONHClClHOOHHOONHClClOHHOONHClClOHHOONHClClHOHOONHClClOHOHOH化学合成 NaOHClClNO AlCl3ClCH2COClOHClClONaONHClClNH2HNClCl衍生物芬氯酸Fenclofenac托美汀TolmetinONOHO佐美酸ZomepiracOHONClOHOOOClCl吡罗昔康Piroxicam n2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物 n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1，2-benzothiazine-3-carboxamide-1，1-ioxide SNNHNOOHOO炎痛昔康 1234药理作用n能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放 n也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性n抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似 n镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin 体内代谢OOSNOHNHONOOSNOHNHONOHOHOSNOHNHONOSNNNOOOSNOHOHOOOSNOOOSNHOOOH衍生物舒多昔康SudoxicamHOOSNOHNONSOSNOHNONOOH依索昔康Isoxicam噻吩昔康TenoxicamNHOOSNOHONSOOSNOHNONSH美洛昔康Meloxicam化学合成NNH2SNOOOOODMFClCH2COOC2H5SNOONaOOOSNOHOONaOH(CH3)2SO4OOSNOHNHONOOSNHOOOC2H5ONa理化性质氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色 习题(一)n下列哪个药物仅具有解热镇痛作用,不具有消炎抗风湿作用A.安乃近B.阿司匹林C.对乙酰氨基酚D.萘普生E.吡罗昔康习题(二)n化学结构为下列的药物与下面哪种药物作用相似OHOOA.苯巴比妥B.肾上腺素C.布洛芬D.苯海拉明E.硝苯地平习题(三)n2-（2，6-二苯基）氨基苯乙酸钠n2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸A.双氯芬酸钠B.布洛芬C.阿司匹林D.吲哚美辛E.对乙酰氨基酚习题(四)n下列哪些与布洛芬相符A.为非甾体消炎镇痛药B.具有抗痛风作用C.化学结构中含有一个手性碳原子,临床上使用其消旋体D.结构中含有异丁基E.为抗溃疡药物习题(五)n吡罗昔康n布洛芬n萘普生SNNHNOOHOOONaNHClClOOOOHHOOHNOOHOOClNHOHOABCDEF