第2章口服药物的吸收课件

1 Chapter 2 Oral drug absorption2Teaching Objective掌握掌握 影响药物吸收的剂型因素；影响药物吸收的剂型因素；BCSBCS与口服药物剂设计；与口服药物剂设计；熟悉熟悉 口服吸收制剂溶出速率的测定方法；口服吸收制剂溶出速率的测定方法；外翻肠囊和肠灌流法研究药物口服吸收的技外翻肠囊和肠灌流法研究药物口服吸收的技术术.3Section 2The factors of impact on drug absorption解离度解离度脂溶性脂溶性溶出速度溶出速度稳定性稳定性崩解崩解溶出溶出溶于吸溶于吸收部位收部位体液体液体循环体循环胃肠粘膜胃肠粘膜溶出溶出透膜透膜4(一）药物的理化性质一）药物的理化性质 1.1.药物的解离度药物的解离度 2.2.药物的脂溶性药物的脂溶性 3.3.药物的溶出药物的溶出 4.4.药物的稳定性药物的稳定性Part 2The factors of impact on drug absorption from dosage form5弱酸性药物：弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解离型浓度未解离型浓度解离型浓度解离型浓度Handerson-Hasselbach方程方程、解离度：、解离度：酸酸碱碱促吸收酸酸碱碱促吸收解离比例与吸收部位的解离比例与吸收部位的p有关有关6、脂溶性：、脂溶性：1 1）油水分配系数）油水分配系数（K Ko/wo/w)大者易吸收大者易吸收 2 2）油水分配系数太大不易吸收：）油水分配系数太大不易吸收：不流动水层不流动水层 类脂膜类脂膜 分子量分子量 3 3）影响）影响经单纯扩散经单纯扩散吸收的药物吸收的药物7p分配假说分配假说药物的吸收取决于药物在胃肠道药物的吸收取决于药物在胃肠道的解离状态和油水分配系数的解离状态和油水分配系数p分配假说意义分配假说意义：促吸收方法促吸收方法改变吸收部位改变吸收部位p p改变药物的脂溶性：引进基团改变药物的脂溶性：引进基团8胃部吸收的药物与胃部吸收的药物与pH-分配假说一致分配假说一致小肠吸收的药物比小肠吸收的药物比pH-pH-分配假说所测得值要高分配假说所测得值要高小肠吸收表面小肠吸收表面pHpH低于肠内低于肠内小肠吸收面积大小肠吸收面积大分子型与离子型药物的互相转化分子型与离子型药物的互相转化有膜孔途径吸收有膜孔途径吸收注意注意93.3.药物的溶出药物的溶出 溶出溶出 药物经崩解、分散后药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液的过程的过程 意义：意义：难溶性药物吸收的限速过程。难溶性药物吸收的限速过程。溶出速率：溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。10崩解崩解溶出溶出吸收部位体液吸收部位体液（3）溶出理论）溶出理论11Noyes-Whitney方程方程:dC/dt=k S Cs 溶出速率常数溶出速率常数固体药物的表面积固体药物的表面积药物的溶解度药物的溶解度提高溶出速提高溶出速率的方法？率的方法？溶出速度溶出速度12(4）影响溶出速度的药物理化性质）影响溶出速度的药物理化性质溶解度溶解度 :溶解度与溶出速度呈正比溶解度与溶出速度呈正比弱酸性药物溶出速度与弱酸性药物溶出速度与pHpH呈正比呈正比弱碱性药物溶出速度与弱碱性药物溶出速度与pHpH呈反比呈反比dC/dt=k S Cs 例弱酸性药物例弱酸性药物:Cs=HA +A-dC/dt=k S C0 1+Ka/H+提高溶提高溶解度的解度的方法？方法？13 粒子大小粒子大小14S=（6/d）（W/D）粒径和表面积关系：粒径和表面积关系：粒径粒径药物重量药物重量药物密度药物密度粒径和表面积成反比粒径和表面积成反比减小粒径措施减小粒径措施：微粉化、固体分散技术：微粉化、固体分散技术意义：药物微粉化（意义：药物微粉化（5m）吸收吸收例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的原料药粒度原料药粒度无水物无水物 水合物水合物 18(5)(5)提高难溶性药物溶出速度的方法提高难溶性药物溶出速度的方法1)1)增加药物的溶解度增加药物的溶解度 制成盐制成盐:弱酸性药物制成碱金属盐弱酸性药物制成碱金属盐 弱碱性药物制成强酸盐弱碱性药物制成强酸盐 制成无定型药物制成无定型药物:无需克服结晶能无需克服结晶能 加入表面活性剂加入表面活性剂:降低表面张力降低表面张力 形成胶束形成胶束 注注:浓度应低于临界胶束浓度浓度应低于临界胶束浓度(CMC)(CMC)2)2)增加药物的表面积增加药物的表面积 微粉化、固体分散技术微粉化、固体分散技术3)3)制成溶剂化物制成溶剂化物194.4.药物在胃肠道中的稳定性药物在胃肠道中的稳定性(1)1)影响稳定的因素：影响稳定的因素：1 1）胃肠道）胃肠道 pH pH 决定药物的解离度决定药物的解离度 2 2）胃肠道中的酶系：）胃肠道中的酶系：(2)(2)加强稳定性的方法：加强稳定性的方法：1 1）制成药物的前体物和衍生物：）制成药物的前体物和衍生物：青霉素青霉素G G 氨苄西林氨苄西林 2 2）制成包衣制剂）制成包衣制剂 3 3）与酶抑制剂合用）与酶抑制剂合用20（二）（二）剂型对药物吸收的影响剂型对药物吸收的影响口服剂型生物利用度顺序：口服剂型生物利用度顺序：溶液剂溶液剂混悬剂混悬剂颗粒剂颗粒剂胶囊剂胶囊剂 片剂片剂包衣片包衣片 21（三）（三）制剂处方及制剂工艺对药物吸收的影制剂处方及制剂工艺对药物吸收的影响响 1.1.制剂处方对药物吸收的影响制剂处方对药物吸收的影响 辅料：粘合剂、稀释剂、崩解剂等辅料：粘合剂、稀释剂、崩解剂等 药物间相互作用药物间相互作用 药物与辅料间相互作用药物与辅料间相互作用 2.制剂工艺对药物吸收的影响制剂工艺对药物吸收的影响 混合与制粒、压片与包衣混合与制粒、压片与包衣 22 某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年，某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年，疗效一直较好。后因轻症病人常需服用疗效一直较好。后因轻症病人常需服用半片，用时不便；该厂就半片，用时不便；该厂就将药片做大将药片做大，中间刻上线条，以便分服。用后却发现中间刻上线条，以便分服。用后却发现此药无效此药无效。23 药厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂药厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂在含量、崩解度以及当时药典规定的其他所有项目指在含量、崩解度以及当时药典规定的其他所有项目指标都是一致的，且全部合格。标都是一致的，且全部合格。之后在人工肠液中进行溶出度试验，发现新药片的之后在人工肠液中进行溶出度试验，发现新药片的溶出速度比原制剂慢。溶出速度比原制剂慢。于是该厂增加溶出度试验为观察指标，改良了处方于是该厂增加溶出度试验为观察指标，改良了处方辅料及生产工艺，提供第三种片剂。辅料及生产工艺，提供第三种片剂。不久，病人又反映该片剂药效太强，服用后凝血酶不久，病人又反映该片剂药效太强，服用后凝血酶原下降过多，出现出血倾向，必须降低服用剂量。原下降过多，出现出血倾向，必须降低服用剂量。24解离状态解离状态分子量分子量脂溶性脂溶性不流动水层不流动水层外排转运器外排转运器（P-糖蛋白）糖蛋白）溶解度溶解度粒径粒径多晶型多晶型溶剂化物溶剂化物透透 膜膜溶溶 出出想一想想一想25利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法：利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法：、改变结构：提高脂溶性、改变结构：提高脂溶性提高溶解度提高溶解度、增加表面积：减小粒径、增加表面积：减小粒径、改变晶型、改变晶型、成盐、成盐、制成衍生物或前体药、制成衍生物或前体药、其它：包衣、与酶抑制剂合用等、其它：包衣、与酶抑制剂合用等263 Oral drug absorption and formulation design 一、一、生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 （biopharmacutics classification system,BCSbiopharmacutics classification system,BCS)BCS:BCS:根据药物的体外溶解性和肠道渗透性根据药物的体外溶解性和肠道渗透性高低划分药物类型的系统。高低划分药物类型的系统。药物的药物的BCS分类分类类型类型 溶解度溶解度 渗透性渗透性 高高 高高 低低 高高 高高 低低 低低 低低27分类标准：分类标准：1.1.溶解性：在溶解性：在pH1pH17.57.5范围，药物单次范围，药物单次最高剂量最高剂量 可溶解在不超过可溶解在不超过250ml250ml水中水中，为高溶，为高溶 解性药物解性药物.2.2.剂量：剂量：WHOWHO推荐的最大剂量推荐的最大剂量（mg)mg)3.3.膜渗透性膜渗透性:药物在肠道的吸收大于药物在肠道的吸收大于9O9O，为高膜通透性药物。为高膜通透性药物。28分类系统与有关参数的关系分类系统与有关参数的关系1.吸收数吸收数(An)effsisiabspTAnTRT有效渗透率有效渗透率肠道半径肠道半径药物的吸收时药物的吸收时间间药物的滞药物的滞留时间留时间意义：意义：反映药物在胃肠道渗透性高低反映药物在胃肠道渗透性高低 AnAn值大表明药物渗透性高值大表明药物渗透性高29药物吸收分数与吸收数的关系药物吸收分数与吸收数的关系药物的溶出和剂量不限制吸收时药物的溶出和剂量不限制吸收时21AnFe An=1.15 F90%An1.15 F1.15 F90%30意义：意义：反映药物溶解性与口服吸收关系的参数反映药物溶解性与口服吸收关系的参数 D D0 011，属高溶解度药物，属高溶解度药物 D D0 01 1，属低溶解度药物，属低溶解度药物2.2.剂量数剂量数00/sMVDC药物的溶解度药物的溶解度溶解药物所需溶解药物所需的体液溶剂的体液溶剂药物的剂量药物的剂量02 A nFD313.3.溶出数溶出数23ssisidissCTDDnTrTDnDn反映药物的释放速率的参数，反映药物的释放速率的参数，DnDn值越小，表示药物溶出的慢值越小，表示药物溶出的慢扩散系数扩散系数吸收部位吸收部位滞留时间滞留时间药物粒子半径药物粒子半径溶出时间溶出时间32小结小结：高渗透性、大溶解度、高渗透性、大溶解度、较低剂量、饮用多量水、较低剂量、饮用多量水、较小的粒子、增加在胃肠道滞留时间较小的粒子、增加在胃肠道滞留时间可增加可增加F F33BCSBCS的应用：的应用：二、二、BCS指导剂型设计：指导剂型设计：类：溶解度与渗透率均较高的药物类：溶解度与渗透率均较高的药物特点：特点：吸收好，无生物利用度问题吸收好，无生物利用度问题易于制成口服制剂易于制成口服制剂对策：对策：进一步提高溶解度意义不大进一步提高溶解度意义不大 方法：制成胃肠道黏附剂方法：制成胃肠道黏附剂 减少药物在胃肠道中的代谢和降解减少药物在胃肠道中的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）34BCSBCS的应用：的应用：二、二、BCS指导剂型设计：指导剂型设计：类：溶解度低但渗透率高的药物类：溶解度低但渗透率高的药物特点：特点：药物的溶出是吸收的限速过程药物的溶出是吸收的限速过程对策：对策：提高口服制剂的溶出度提高口服制剂的溶出度 方法：方法：制成可溶性盐制成可溶性盐 制成无定型制成无定型 加入表面活性剂加入表面活性剂 增加表面积增加表面积 制成包合物制成包合物 增加药物在胃肠道内的滞留时间增加药物在胃肠道内的滞留时间35 类：高溶解度、低渗透性药物类：高溶解度、低渗透性药物 特点：特点：透过生物膜是吸收的限速过程透过生物膜是吸收的限速过程 对策：提高药物的透膜性对策：提高药物的透膜性 影响透膜因素：分子量、脂溶性、影响透膜因素：分子量、脂溶性、P-P-蛋白药泵等蛋白药泵等 提高方法：制成微粒给药系统提高方法：制成微粒给药系统 增加在胃肠道滞留时间增加在胃肠道滞留时间 制成前体药制成前体药 抑制药物肠壁代谢及外排转运抑制药物肠壁代谢及外排转运 加吸收促进剂等加吸收促进剂等36 类：溶解度与通透性均很低类：溶解度与通透性均很低 特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程 对策：对策：通常考虑采用静脉途径给药。通常考虑采用静脉途径给药。37三、预测药物吸收的体内外相关性：三、预测药物吸收的体内外相关性：FDAFDA规定规定I I类药物免做生物学实验类药物免做生物学实验 -生物豁免生物豁免38 一、一、制剂学研究方法制剂学研究方法（一）（一）崩解时限的测定方法崩解时限的测定方法1)1)定义：固体制剂在检查时限内完全崩解定义：固体制剂在检查时限内完全崩解或溶散成碎粒的过程或溶散成碎粒的过程2)2)意义：崩解是溶出的前提意义：崩解是溶出的前提崩解缓慢崩解缓慢吸收吸收3)3)试验方法：片剂试验方法：片剂吊篮法吊篮法Section 4research methods and techniques of Oral drug absorption 39崩解仪崩解仪40（二）（二）溶出速率法溶出速率法1、溶出速率溶出速率 定义：固体制剂中的药物在规定的介质定义：固体制剂中的药物在规定的介质中溶出的速度和程度中溶出的速度和程度 测定测定 1）方法：转篮法）方法：转篮法（第一法）（第一法）、桨法、桨法（第二、三法）（第二、三法）2）溶出介质：人工胃液及肠液、蒸馏水等）溶出介质：人工胃液及肠液、蒸馏水等 3）操作条件：）操作条件：溶出速率评价：溶出速率评价：溶出速率参数溶出速率参数41溶出仪溶出仪42 溶出是药物吸收限速过程的药物；溶出是药物吸收限速过程的药物；治疗量与中毒量接近的药物；治疗量与中毒量接近的药物；要求速效或长效的制剂；要求速效或长效的制剂；用于治疗严重疾病或急救用的药物等。用于治疗严重疾病或急救用的药物等。4 4）需做溶出速率试验的情况：需做溶出速率试验的情况：432、溶速率参数、溶速率参数测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样一次，测溶出百分率，对时间作一次，测溶出百分率，对时间作图，求算参数。图，求算参数。44参数求算方法：参数求算方法：1）单指数拟合模型）单指数拟合模型 2）Higuchi方程方程 3）Ritger-Peppas模模 型型时间（h）1 2 3 4 6 7 8 10 12 13 14溶出百分数 30 46 58 73 83 88 92 96 99 100 100 A片累积溶出百分率数据片累积溶出百分率数据451）单指数拟合模型：）单指数拟合模型：常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图y=y (1-e-kt)累积溶出百分率累积溶出百分率药物溶出最大量药物溶出最大量lg(y -y)=lgy -kt/2.30346使用条件：使用条件：以以lg(y-y)对对t作图为一直线作图为一直线溶出参数：溶出参数：k 求法求法:线性回归求斜率，再求出线性回归求斜率，再求出k值值.评价评价:k值越大值越大,溶出速度越快。溶出速度越快。472）Higuchi方程方程 数据处理：数据处理：（1）计算各释药量相应的时间平方根值计算各释药量相应的时间平方根值 （2）以累积释药量对时间平方根值作图）以累积释药量对时间平方根值作图 方程使用条件：图形为直线方程使用条件：图形为直线 Higuchi方程：方程：Q=KH t 单位面积药物释放量单位面积药物释放量Higuchi系数系数应用范围：应用范围：药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂 药物释放情况研究药物释放情况研究483）Ritger-Peppas模型模型 Mt/M =Ktn 累积释放分数累积释放分数常常 数数释放参数释放参数应用：测定药物的释放机制应用：测定药物的释放机制493、溶出曲线比较、溶出曲线比较评价指标：变异因子评价指标：变异因子f1 相似因子相似因子f250变异因子变异因子：f1111 100ntttnttRTfR结果判断：结果判断：f f1 1在在 0-150-15之间，且之间，且R Rt t与与T Tt t在任何时间点溶在任何时间点溶出度的平均误差不出度的平均误差不15%,15%,两制剂的溶出度相似。两制剂的溶出度相似。51相似因子相似因子f220.521150log1()100nttttfW RTn结果判断：结果判断：f f2 2在在50-10050-100之间，表明两制剂的溶出度相似或相同。之间，表明两制剂的溶出度相似或相同。利用利用f f2 2的条件见教材的条件见教材P63P6352二、二、生物膜转运器细胞模型（自学）生物膜转运器细胞模型（自学）三、体外吸收实验三、体外吸收实验 1、组织流动室法、组织流动室法：2、外翻肠囊法、外翻肠囊法 3、外翻环法、外翻环法53外翻肠囊法外翻肠囊法特点：特点：操作简单，可测定不同肠段的吸收差异，操作简单，可测定不同肠段的吸收差异，尤适用于难溶性药物检测，尤适用于难溶性药物检测，操作时间较短（不超过操作时间较短（不超过2h)。应用：应用：定量描述药物的透膜性定量描述药物的透膜性54四、在体动物实验四、在体动物实验1.肠襻法肠襻法2.肠灌流法肠灌流法小肠单向灌流小肠单向灌流小肠循环灌流小肠循环灌流大鼠在体小肠循环灌流模型示意图大鼠在体小肠循环灌流模型示意图55ln2outinineffCQCPrL灌流速度灌流速度肠道进口药物浓度肠道进口药物浓度肠道出口药物浓肠道出口药物浓度度肠管半径、长度肠管半径、长度应用：应用：测定药物在肠道的吸收程度测定药物在肠道的吸收程度辅料对药物吸收的影响辅料对药物吸收的影响 吸收促进剂的转运能力、机制及毒性吸收促进剂的转运能力、机制及毒性56肠道灌流法的特点肠道灌流法的特点优点：优点：实验接近体内真是状态，与体内相关性好。实验接近体内真是状态，与体内相关性好。缺点：缺点：要求实验动物数量多要求实验动物数量多 药物必须是溶液状态药物必须是溶液状态 不能排除肠道代谢，肠壁吸附等，误差较大。不能排除肠道代谢，肠壁吸附等，误差较大。57习题习题1.1.根据生物药剂学知识如何增加药物的口服吸收？根据生物药剂学知识如何增加药物的口服吸收？2.2.何谓何谓BCSBCS系统？分类标准是什么？系统？分类标准是什么？3.3.利用生物药剂学所学的知识如何提高利用生物药剂学所学的知识如何提高类药物的类药物的生物利用度？生物利用度？58A A型题型题1 1、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序A A、水溶液、水溶液 混悬液混悬液 散剂散剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂B B、水溶液、水溶液 混悬液混悬液 胶囊剂胶囊剂 散剂散剂 片剂片剂 C C、水溶液、水溶液 散剂散剂 混悬液混悬液 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 D D、混悬液、混悬液 水溶液水溶液 散剂散剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 E E、水溶液、水溶液 混悬液混悬液 片剂片剂 散剂散剂 胶囊剂胶囊剂2 2、多晶型药物中以（）有利于制剂的制备，因为其、多晶型药物中以（）有利于制剂的制备，因为其溶解度、稳定性较适宜溶解度、稳定性较适宜A A、稳定型；、稳定型；B B、亚稳定型；、亚稳定型；C C、不稳定型；、不稳定型；D D、A A、B B、C C均不是均不是593 3、在溶媒化物中药物的溶解度和溶解速度顺序为、在溶媒化物中药物的溶解度和溶解速度顺序为 A A、水合物、水合物 有机溶媒化物有机溶媒化物 无水物；无水物；B B、水合物、水合物 无水物无水物 有机溶媒化物；有机溶媒化物；C C、有机溶媒化物、有机溶媒化物 无水物无水物 水合物；水合物；D D、无水物无水物 水合物水合物 有机溶媒化物有机溶媒化物4 4、用减少药物粒度的方法来改善吸收，仅在（）情况下有、用减少药物粒度的方法来改善吸收，仅在（）情况下有意义意义 A A、吸收过程的机制为主动转运；、吸收过程的机制为主动转运；B B、溶出是吸收的限速过程；、溶出是吸收的限速过程；C C、药物在碱性介质中较难溶解；、药物在碱性介质中较难溶解；D D、药物对组织刺激性较大；、药物对组织刺激性较大；E E、药物在胃肠道内稳定性较差、药物在胃肠道内稳定性较差60X X型题型题1 1、促进药物吸收的方法有、促进药物吸收的方法有 A A、制成盐类、制成盐类 B B、加入口服吸收促进剂、加入口服吸收促进剂 C C、制成无定型药物、制成无定型药物 D D、加入表面活性剂、加入表面活性剂 E E、增加脂溶性药物的粒径、增加脂溶性药物的粒径ABCD