制药设备与工程设计 水针剂【高等教育】

第一部分 设计任务一、产品名称及产量 （一）产品名称：*水针剂（二）规 格：2ml / 支 （三）产 量：2亿支 / 年二、生产制度及日操作班次 （一）年工作日：250天 （二）生产班次：一天2班，12小时 / 班 （三）生产方式：联动线生产第二部分 生产工艺选择和工艺流程设计一、生产工艺选择该生产工艺主要采用洗、烘、灌、封联动机组进行水针剂的生产，其工艺过程包括原辅料的准备、安瓿处理、配液过滤、灌装封口、灭菌检漏、印字包装等工序。二、生产工艺介绍 （一）生产用物料包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯水制得，清洗安瓿和配置使用，均应定时检查，制得后及时使用。（二）纯化水、注射用水1、原水为符合国家饮用水的标准自来水2、纯化水由原水经石英砂过滤 精滤（PE棒） 阴床 混床 紫外灯灭菌 进入贮罐。3、注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得 （三）理瓶工序1、按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。2、洗瓶用注射用水水温应为505，冲瓶水压应在0.15 0.2MPa之间。 （四）配制工序1、操作过程 （1）按批生产指令，领取原辅料 （2）根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规格及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规格各论”执行。 （3）原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应在原始记录上签名。 （4）过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。 （5）配料过程中，凡接触药液的配制容器、管道、用具、胶管等均需做特别处理。2、工艺条件 （1）配制用注射用水应符合中国药典2005年版第二部“注射用水标准”，每次配料前必须确认所用注射用水已按规定检验；并取得符合规定的结果及报告。 （2）将处方量药用炭放入3000ml注射用水中煮沸，自然放冷。 （3）药液从配制到灭菌的时间不超过12小时。 （五）灌封1、将已处理的灌封机、活塞、针头、液球、胶管等安装好，用0.5m及0.22m滤芯过滤的新鲜注射用水洗涤，调试灌封机，并校正装量，并抽干注射用水。同时根据需要调整管道煤气和氧气压力。2、按通药液管道，将开始打出的适量药液回入配制，重新过滤，并检查可见异物情况，合格后，开始灌封，灌封时每一小时抽检装量一次并每小时检查药液澄明度情况一次。3、检测装量注射器，准确度1ml注射器应至0.02ml、2ml注射器至0.1ml、5ml注射器至0.2ml、20ml注射器至1.0ml。已灌装的半成品，必须在4小时内灭菌。 （六）灭菌及检漏1、按批生产指令，设定好温度、时间、真空度等数据。2、注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要求是杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。）3、将封口后的安瓿产品根据产品流转卡，核对品名、规格、批号、数量正确后，送入安瓿检漏灭菌柜中，关闭柜门按下启动键。灭菌检漏结束后（过程由电脑控制）打开柜门，取出产品，再用纯化水进一步冲洗，逐盘将进色水产品检出后，送去湿房去湿。 （七）灯检安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。 （八）印字包装1、根据批包装指令，按100%领取一切包装材料。2、按产品流转卡核对品名、规格、批号、数量等，并根据产品名称、规格、批号，安装印字铜板（品名、批号、规格由工序负责人和工序质监员核对）。3、核对无误后开印包机，同时检查印字字迹是否清晰并将印字后产品逐一装入纸盒内，每10小盒为一扎，同时检查有无漏装。4、需手工包装的产品，每1小盒为一组，每5小盒或10小盒为1中盒，每10中盒或20中盒为一箱，最后装入大箱中，由工序质监员核对装箱单和拼箱单内容，放入装箱单和拼箱单，核对品名、规格、数量等无误后封箱。 （九）成品入库 检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续。三、流程设计根据生产工艺和产品质量的要求，制剂生产车间的环境可划分为一般生产区、控制区和洁净区。一般生产区系指无洁净度要求的生产车间及辅助车间等；控制区（10万及大于10万级）系指对洁净度或菌落数有一定要求的生产车间及辅助车间；洁净区（1万级、局部100级）系指有较高洁净度或菌落数要求的生产车间。根据水针剂生产需要，洗、烘、灌、封联动机组生产工艺流程框图如下图1所示：图1 生产工艺流程框图教辅工具b洗、烘、灌、封联动机组工艺管道流程图如图2所示：图2 洗、烘、灌、封联动机组工艺管道流程图第三部分 物料衡算根据年产2亿支2ml水针剂，计算其物料平衡，物料衡算及技经指标如下表所示：物料衡算及技经指标参数单位技经指标a计划配制量b上批回收药液量c理论装量d安瓿领用数e理瓶破损数f安瓿结存数g灌封半成品数h灭菌取样数i灯检剔除品数j成品入库数k留样量l本批剩余药液mlmlml支支支支支支支支ml1 理瓶收率=（d-e）/ d100%2 灌封半成品收率= cg /（a+b+l）100%3 灯检合格率=（j+k）/（j+k+i）100%4 安瓿利用率= j /（d-f）100%5 总平衡率=（h+i+j+k）c+l /（a+b）100%6 成品率= jc /（a+b+l）100%规格理瓶收率灌封半成品收率灯检合格率安瓿利用率总平衡率成品率2ml第四部分 工艺设备选择一、工艺设备概况 本工艺所需工艺设备由年产2亿支的水针剂生产线及其辅助设施组成。上述工艺设备大部分为定型设备，其中主要生产设备系引进国外先进设备，同时采用了部分国内先进、成熟、自控水平较高、符合GMP要求的设备配套；部分非定型设备由建设单位选定具有相应资质的加工企业专门制造。二、主要工艺设备选择原则根据中成药生产的特点，结合国内现有企业的生产经验，以保证产品质量为前提，选用运行可靠、高效、节能、操作维修方便，符合GMP要求的设备，与药液直接接触的设备材质采用不锈钢。三、工艺设备选型的主要依据1、该设备符合国家有关政策法规，可满足药品生产要求，保证药品生产的质量，安全可靠，易操作、维修及清洁。2、该设备的性能参数符合国家、行业或企业标准，与国家先进制药设备相比具有可比性，与国内同类产品相比具有明显的奇数优势。3、具有完整的、符合标准的技术文件。四、设备选型与计算依据工艺要求及设计设计规模，年生产水针剂量为2亿支，则：（一）设计选用BXSZ1/20安瓿洗、烘、灌、封联动机，其单机生产能力为1.6万支/h ，一天安排8批进行生产，完成2亿支生产任务需耗时：20000000016000 =12500 h每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺要求，另每批耗时2小时：12500（28250）=3.125台因此需要4台。 （二）设计选用AQ-1.2II安瓿检漏灭菌柜，其单机生产能力为15万支/班，一天安排8批进行生产，完成2亿支生产任务需耗时：200000000150000 =1333.34 h每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺要求，另每批耗时2小时：1333.34（28250）=0.3333台因此需要1台。 （三）设计选用YBL-2安瓿印字机，其单机生产能力为30000支/h，一天安排8批进行生产，完成2亿支生产任务需耗时：20000000030000 =6666.67 h每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺要求，另每批耗时2小时：6666.67（28250）=1.67台因此需要2台。 （四）设计选用DE-8折纸机，其单机生产能力为8000张/h，一天安排8批进行生产，完成2亿支生产任务需耗时：2000000008000 =25000 h每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺要求，另每批耗时2小时：25000（28250）=6.25台因此需要7台。第五部分 工艺主要设备一、主要工艺设备简介 （一）安瓿异物光电自动检查仪（李明艳）1、结构组成 输瓶盘、拨瓶盘、合格贮瓶盘、不合格贮瓶盘、顶瓶、转瓶、异物检查、空瓶、空瓶、药液过少检查2、工作步骤 待检安瓿放入不锈钢履带上输送进拨瓶盘，拨瓶盘和回转工作台同步作间歇运动，安瓿4支一组间歇地进入回转工作转盘，各工作同步进行检测。3、工位 第一工位是顶瓶夹紧。 第二工位高速旋转安瓿带动瓶内药液高速旋转。 第三工位异物检查，安瓿停止转动，瓶内药液仍高速运动，光源从瓶底部透射药液，检测头接收其中异物产生的散射光或投影。 第四工位是空瓶、药液过少检查，光源从瓶侧面透射，检测头接收信号整理后输入微机程序处理。 第五工位是对合格品和不合格品由电磁阀动作，不合格品从废品出料轨道予以剔除，合格品则由正品轨道输出。4、工作原理 利用旋转的安瓿带动药液仪器旋转，当安瓿突然停止转动时，药液由于惯性会继续旋转一段时间。在安瓿停转的瞬间，以光束照射安瓿，在光束照射下产生变动的散射光或投影，背后的荧光屏上即同时出现安瓿及药液的图像。利用光电系统采集运动图像中微粒的大小和数量信号，并排除静止的干扰物，再经电路处理可直接得到不溶物的大小及多少的显示结果。再通过机械动作及时准确地将不合格安瓿剔除。 （二）安瓿检漏灭菌柜AM型（毛立杰）1、安瓿检漏灭菌柜AM型说明：AM系列安瓿检漏灭菌柜是一种高性能、高智能化的安瓿灭菌检漏清洗设备。主要用于安瓿、口服液、小输液瓶等药品制剂的灭菌和检漏处理。该设备设计先进、结构合理、控制高档。灭菌结束后通过真空或真空加色水检漏，保证废品检出率100%。最后还可用清水进行清洗处理，保证瓶外壁干净无污染。2、安瓿检漏灭菌柜的优势：AM系列安瓿检漏灭菌柜是一种高性能、高智能化的安瓿灭菌检漏清洗设备。主要用于安瓿、口服液、小输液瓶等药品制剂的灭菌和检漏处理。该设备设计先进、结构合理、控制高档。灭菌结束后通过真空或真空加色水检漏，保证废品检出率100。最后还可用清水进行清洗处理，保证瓶外壁干净无污染。 3、AM系列安瓿检漏灭菌柜结构、性能、特点：（1）主体采用矩形箱体结构，箱体带有加强筋的加强结构，严格按钢制压力容器标准和压力容器技术监察规程设计制造。内胆采用进口优质耐酸不锈钢304焊接制成，外壁及加强筋用优质碳钢板。灭菌室内表面经完善的机械精制抛光，光洁美观耐蚀。（2）专利的门锁装置,采用气缸驱动锁紧装置，为国内同行业首创。操作灵活轻捷，免维修。可靠的机械电气联锁，确保运行的安全性。（3）门密封采用优质硅橡胶制成，耐温高达200以上，独特的燕尾型嵌入式设计，确保门的密封性。（4）主控系统采用触摸屏+PLC控制，均选用世界著名品牌。确保运行的可靠，在数据管理方面，既可选用即时打印方式，亦可选用CF卡存盘打印。（5）喷淋系统采用美国喷雾公司产螺旋式喷嘴，喷出的冷却水环形雾状密布于整个柜体，无死角，能使安瓿均匀冷却。（6）真空检漏试验：质差安瓿或安瓿被置于一定的真空度时会爆破或泄漏，故真空试验后很容易检出，不合格的安瓿即可从生产线中除去。 （三） （四） （五）二、主要工艺设备一览表主要设备一览表序号设备名称规格型号单机生产能力台数备注1纯化水制备系统3T/h1套2多效蒸馏水机XD-500500/h13不锈钢注水灌3T14不锈钢过滤桶NPIT10IC15不锈钢格兰富水泵CHI-2-4016无油滑润空气压缩机10T3NLE101.66m3/min(0.69mpa)17折纸机DE-88000张/h78批号机3P20020002500只/h1K420D40004500只/h1PD-38045005000只/h111安瓿洗、烘、灌封联动机BXSZ1/2016000支/h412浓配罐500L500L/灌2 13稀配罐2000L2000L/灌214搪玻璃配料锅500L500L/锅215安瓿检漏灭菌柜AQ-1.2II15万支/班116安瓿印字机YBL-230000支/h2第六部分 车间工艺平面布置第七部分 车间技术要求一、车间组成及工艺过程工序划分本GMP厂房为一层建筑，其中包括仓库区（含原辅料、包装材料库及成品冷库）、质检区、门厅总更衣区以及气瓶存放、变配电、循环水、空压等公用系统辅助区， *水针剂生产车间，同时布置了一般工衣清洗、监控、维修等辅助设施；各区功能明确，分区明显。二、车间合理布局设计原理（一）车间人流物流区域车间的人流、物流应分开设置，不能从同一个入口进入车间，最好能在相反的方向或位置设置人流和物流入口。当从同方位设置人流、物流入口时，二者之间应保持相对较远距离，不得相互影响和妨碍。生产厂房内应设人流、物流专用通道，人员流动路径与物流流动路径要做到尽量不交叉、往返或少交叉、往返，避免无关人员或物流通过正在操作的区域。当人和物分别经过各自合理的净化程序进入洁净生产区后，洁净生产区内不必过分强调设置人流和物流专用通道，应该注意不得将生产操作区当作物料传递的通道使用，生产操作场所的空间应尽量减少开门，以利于保证操作室的气密性和洁净度。（二）生产区域生产区域与设备应按工艺流程合理布局，注射水针剂车间布局主要应考虑合理分区，保证工艺流程顺畅。注射水针剂有原料存放、称配区安瓿瓶存放、洗烘区、配液区、灌装区、灭菌区、灯检区、外包区、洗涤区等。稀配间当与浓配间、罐装间紧邻，方便药液输送、管道拆卸清洗，输送管道应安装于吊顶之下。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料，保证生产操作衔接合理。生产区域的合理布局还要满足消防要求洁净厂房设计规范 规定洁净厂房每一生产层、每一防火分区或每一洁净区的安全出口数目不少于 2个 特殊情况除外 。（三）辅助设施辅助设施包括办公、检验、器具清洗和存放、洁具清洗和存放、饮水间等，辅助设施要能满足生产要求，不妨碍生产操作，方便生产管理。纯化水制备、压缩空气制备、空调等设施应尽量集中布置并靠近其服务的生产区域。生产区要相对集中，设有足够的安全疏散，同时可以兼起参观走廊的作用。三、区域布置和工艺设备布置的合理性论证根据厂区的总体布置，本GMP厂房的人流入口设置在建筑物的西面，物流入口设置在建筑物的北面，人、物分流明显。1、将人员净化区（雨具存放、洗手、卫生间、男女更衣室）设在靠近门厅处，可有效避免污染源进入操作区。本厂区布置是以换鞋，男（女）一更，缓冲，男女二更，缓冲，男女三更为步骤的。可以看出人员洁净程度由外向内逐步提高，洁净级别与生产要求相适应。 2、物料在进入洁净区时，根据物料形状及污染程度来确定其输送设施，本厂区原料入口在北面，进行外清后进入洁净区。物料净化路径与人员净化路径分开独立设置，并避免与人流通道交叉。3、空气净化级别的确立，根据不同的药品剂型确定洁净室区的洁净级别，从而确定洁净空气的送、回风次数。GMP对各剂型的洁净级别均有严格的要求，最终不灭菌的注射水针车间洁净级别为 7级，本文参考的实例为通常的最终灭菌的注射水针车间，其洁净级别包括 一万级和十万级两部分，稀配及灌装级别较高为 一万级，而原料的存放、称配、浓配等级别较低为十万级。4、浓、稀配间应紧靠在一起，为方便药液输送、管道拆卸清洗，输送管道应安装于吊顶之下。浓配间还应设置洗炭间，用于活性炭的调配与清洗。本厂区符合要求。5、车间配电室应当靠近厂区箱变布置，并邻近车间主要负荷，不应与制水间、蒸分室相邻，不能穿过与其无关的管道。空调机房应靠车间外侧设置，并邻近空调负荷较大的区域，考虑房间的通风、卫生因素。本厂区符合要求。冻干剂、水针剂、安瓿水针剂物料衡算 A.物料计算基准 (1)盐酸多巴酚丁胺冻干剂日产量 450万只/年150批/年3万只/批 西林瓶损耗率8（洗烘4.5、灌装1、冻干加塞0.9、灯检贴签0.6、包装1%）配料收率98 处方：3ml装量按3.15ml计 其中：盐酸多巴酚丁胺:8.64g/kml 辅助药用原料:43.96g/kml 注射用水:加至1000ml （2）克拉霉素注射液水针剂（西林瓶） 450万只/年150天/年3万只/日 西林瓶损耗率8（洗烘4.5、灌装1、灭菌0.9、灯检贴签0.6、包装1%）配料收率98 处方：5ml装量按5.30ml计 其中：L-GLU:21.6g/kml clm:109.9g/kml 注射用水:加至1000ml （3）门冬氨酸注射液安瓿水针剂 1000万只/年250天/年4万只/日 安瓿损耗率8（洗烘4.5、灌装1、灭菌检漏1.2、灯检贴签0.3、包装1%）配料收率98 处方：5ml装量按5.3ml计 其中：门冬氨酸:21.6g/kml 药用辅料:109.9g/kml 注射用水:加至1000ml B.物料衡算图 (1).3ml盐酸多巴酚丁胺冻干粉针（公斤/日） (2).5ml克拉霉素西林瓶水针（公斤/日） (3).5ml门冬氨酸注射液安瓿水针（公斤/日） 化验合格 1.3ml盐酸多巴酚丁胺西林瓶冻干粉针（公斤/日） 2.5ml克拉霉素西林瓶水针（公斤/日） 化验合格 3.5ml门冬氨酸安瓶水针（公斤/日）