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肿瘤代谢调节疗法 （ cancer metabolic modulation therapy, CMMT） 石汉平 FACS 中山大学附属第一医院 卫计委 医学参考报 -营养学频道 卫计委 肿瘤代谢与营养杂志 中国肿瘤营养与支持治疗丏业委员会 定义与背景 Knox LS, et al. Ann Surg. 1983;197(2):152-62. Lieffers JR, et al. Am J Clin Nutr. 2009;89(4):1173-9. 葡萄糖 葡萄糖 丙酮酸 乳酸 乳酸 Cori 循环 胞浆 线粒体 丙酮酸 乙酰辅酶 A ATP 三羧酸循环 50% 50% 脂肪 癌从口人 肿瘤代谢调节疗法 （ cancer metabolic modulation therapy, CMMT） 是 作者提出 的一种全新的肿瘤治疗方法 ， 顾名思义它是 采用不同手段调节肿瘤患者正常细胞代谢 、 干扰肿瘤细胞代谢 ， 从而达到预防和治疗肿瘤的目的 。 它包 含 营养 疗法 ， 但是内容更加 丰富 ， 肿瘤 营养疗法是通过营养 素实施抗肿瘤治疗 ， 而代谢调节疗法则是通过各种手段调节代谢 实施抗肿瘤治疗 ， 这些 手段 包括 （ 1） 营养素调节 ， （ 2） 能量调 节 ， （ 3） 营养途径调节 ， （ 4） 药物调节 ， （ 5） 手术调节 ， （ 6） 运动调节 ， （ 7） 心理 调节 ， （ 8） 生物反馈调节 。 CMMT是另外一种疗法 ， 是一套组合拳 ， 其 地位和作用与手术 、 放疗 、 化疗等肿瘤传统治疗方法相似 ， 但是代谢调节疗法对机体 的损伤更小 ， 毒副反应更少 ， 患者依从性更好 。 适应证 一 个始动 因素 恶性肿瘤 两 个 相互作用 肿瘤 对 宿主 宿主对肿瘤 三 个中心 环节 摄食减少（厌食） 体重丢失 肌肉减少 四 个调控 机制 神经内分泌激素 肿瘤 代谢 因子 炎症细胞因子 自由基 五 个 临床 后果 能量负债 生活 质量 下降 体力 活动能力 下降 社会 心理 影响 生存时 间 缩短 CMMT目的 幵非仅仅提供能量及营养素、治疗营养不良，其更加重要的目标 在于代谢调节、控制肿瘤。由于所有荷瘤患者均需要代谢调节治疗，所以，其 适应证为： 1）荷瘤肿瘤患者， 2）营养不良的患者。 营养素 调节 Foster R, et al. PLoS One. 2012; 7(9): e45061. 1.减少葡萄糖供给 Miao YR, et al. Clin Cancer Res. 2013 ;19(8):2107-16. 细胞活性 肿瘤重量 细胞数量 无病 生存时间 Tayek JA, et.al., Metabolism. 1997;46:140 145 静脉注入葡萄糖后胰岛素分泌反应， (A) 正常体重， (B)低体重，癌症 患者胰岛素分泌显著低于正常对照组 (P .05) 2.维持血糖稳定 Proposed role of miR-451 in the regulation of LKB1 signaling in response to fluctuating glucose. Two different growth schemes of tumor spheroids (gray filled circle) with same initial size in response to fluctuating and steady glucose (green solid line). Kim Y, et al. miR451 and AMPK mutual antagonism in glioma cell migration and proliferation: a mathematical model . PLoS One. 2011;6(12):e28293 TPP 脱羧酶 丙酮酸脱氢酶 复合物 3.促进葡萄糖氧化 thiamine (open circle) DCA (closed circle) Hanberry BS, Berger R, Zastre JA. High-dose vitamin B1 reduces proliferation in cancer cell lines analogous to dichloroacetate. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73(3):585-94 Abdelwahab MG, et al.The Ketogenic Diet Is an Effective Adjuvant to Radiation Therapy for the Treatment of Malignant Glioma. PLoS One. 2012; 7(5): e36197 4.提高脂肪比例 治疗前 经过 2个 月治疗后 Zuccoli G, et al. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: Case Report . Nutr Metab.2010,22(7):33 Vanek VW, et al. Nutr Clin Pract. 2012;27(2):150-92. Th0细胞向 Th1、 Th2两个方向分 化， Th1淋巴细胞具备促炎作用 ， Th2细胞相反。 -3FA对 Th1 细胞有特异性细胞毒作用，间接 增强了 Th2细胞的抗炎效能 5.选择合适脂肪 Chandi Charan Mandal CC, et al. Fish oil prevents breast cancer cell metastasis to bone. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 402(4): 602607 Javier A. Menendez JA, et al. Xenohormetic and anti- aging activity of secoiridoid polyphenols present in extra virgin olive oil. A new family of gerosuppressant agents. Cell Cycle. 2013; 12(4): 555578. secoiridoid polyphenols， 裂环烯醚 萜多酚 (橄榄苦苷 )， 具有抗衰老及外 来毒物兴奋效应 ， 从而具有预防肿瘤 的作用 。 维生素 E： 、 、 、 4种 形式 ， 抗氧化活性最高 ， 其他 3种相 对生物活性分别为 0.5、 0.25、 0.01 TestDiet 5058 8% CHO 15% CHOa 10% CHOa CHO 55.2 8.0 15.6 10.6 Protein 23.2 69.4 58.2 63.5 Fat 21.6 22.6 26.2 25.9 NOTE: Values are given in % kcal a CHO content is 70% high amylose cornstarch Table Macronutrient breakdown of diets used Ho VW, etal. A low carbohydrate, high protein diet slows tumor growth and prevents cancer Initiation. Cancer Res. 2011.71(13):4484-93 6.提高蛋白质供给 The 15% CHO diet reduces the incidence of tumors in a spontaneous mouse model of breast cancer. 血糖 胰岛素 体重 肿瘤収生率 生存时间 最新版（ 2009年） ESPEN指南：肿瘤病人的氨基酸需要量推荐范围最少为 1g/kg/d到目标需要量的 1.2-2g/kg/d之间。 Bozzetti F等认为，肿瘤恶病质病人蛋白质的总摄入量（静脉 +口服）应该达 到 1.8-2 g /kg/d， BCAA应该达到 0.6 g/kg/d， EAA应该增加到 1.2 g/kg/d。严重营养不良肿瘤病人的短期冲击营养治疗阶段，蛋白质给予量应该 达到 2 g /kg/d；轻中度营养不良肿瘤病人的长期营养补充治疗阶段，蛋白质 给予量应该达到 1.5g /kg/d（ 1.25-1.7 g/kg/d）。日常饮食不足时，应该口 服营养补充，口服营养补充仍然不足时，应该由静脉补充。 Bozzetti F, Bozzetti V. Is the intravenous supplementation of amino acid to cancer patients adequate? A critical appraisal of literature. Clin Nutr. 2013;32(1):142-6. 预消化 水解蛋白 配方 , 同时含有游离氨基酸 和短肽，可充分利用 人体双通道氮源吸收。 丐短肽和游离氨基酸 在吸收过程中都不受 胃，肠蛋白酶的影响。 Zaloga GP. Physiologic effects of peptide-based enteral formulas. Nutr Clin Pract. 1990;5(6):231-7. 7.选择合适蛋白质 编号 分组 动物数量 处理 肿瘤形成 率 1 2 3 4 5 6 假处理组 肿瘤组 肿瘤 +WP WP 肿瘤 +WPH WPH 10 11 11 10 10 10 盐水注射 AOM+DSS AOM+DSS+WP WP AOM+DSS+WPH WPH 0 91.9% 91.9% 0 33.3% 0 WP， whey protein，乳清蛋白； WPH， whey protein hydrolyzate，乳清蛋白水解物 AOM， azoxymethane，氧化偶氮甲烷； DSS， dextran sodium sulfate，硫酸葡聚糖钠 结论：与乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更强的肿瘤预防与抑制作用 Attaallah W, et al. Whey protein versus whey protein hydrolyzate for the protection of azoxymethane and dextran sodium sulfate induced colonic tumors in rats. Pathol Oncol Res. 2012;18(4):817-22. 能量 调节 Colman RJ, et al. Science. 2009;325(5937):201-4. 8.限制能量摄入 Colman RJ, et al. Science. 2009;325(5937):201-4. Colman RJ, et al. Science. 2009;325(5937):201-4. Saleh AD, et al. Caloric restriction augments radiation efficacy in breast cancer. Cell Cycle. 2013 ;12(12):1955-63. 肿瘤体积 肿瘤体积 营养途径调节 Median survival rates PN = 12.5 (10-15) months No PN=9.0 (8-10) months Shang E, et al. JPEN. 2006;30(3):222-30. SPN在围手术期、放化疗、终末期肿瘤、营养不良患者的营 养支持中意义特别重要。 9.部分肠外营养 Shang E, et al. JPEN. 2006;30(3):222-30. 生活质量随观察时间的变化 * 表示两组间有统计学上的显著差异（ P 0.05） 营养干预的五阶梯模式 能量 70% 蛋白质 100% 药物 调节 10.抑制乳酸代谢 Sutendra G, Michelakis ED. Pyruvate dehydrogenase kinase as a novel therapeutic target in oncology. Front Oncol. 2013;3:38. Mei ZB, et al. Survival benefits of metformin for colorectal cancer patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014 Mar 19;9(3):e91818. 11.抑制糖异生 二甲双胍 Metformin Noto H, et al. Latest insights into the risk of cancer in diabetes. J Diabetes Investig. 2013; 4(3): 225232. Horita N, Miyazawa N, Kojima R, Inoue M, Ishigatsubo Y, Ueda A, Kaneko T. Statins reduce all-cause mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Respir Res. 2014;15:80. 12.改善脂肪代谢 BACKGROUND: There is conflicting evidence for the role of statins in the primary prevention of colorectal cancer (CRC). We conducted a case control study (N=357,702) in the non-elderly adult US population (age=18-64 years) with the primary objective to examine the association between CRC and statin use. PATIENTS AND METHODS: MarketScan databases were used to identify patients with CRC. A case was defined as having an incident diagnosis of CRC. Up to ten individually matched controls (age, sex, region and date of diagnosis) were selected per case. Statin exposure was assessed by prescription tracking in the 12 months prior to the index date. Conditional logistic regression was used to adjust for multiple potential confounders and calculate adjusted odds ratios (AOR). RESULTS: The mean age of participants was 54 years; 52% males and 48% females. In a multivariable model, any statin use was associated with 26% reduced odds of CRC (AOR, 0.74, 95% confidence interval (CI), 0.72-0.77, p0.001). Age-stratified analyses showed a stronger effect of statins on CRC in participants aged 55 years or younger (AOR, 0.67, 95% CI, 0.63-0.71, p0.001) than in participants aged above 55 years (AOR, 0.79, 95% CI, 0.76-0.82, p0.001); the age-by-statin interaction was statistically significant (p0.001). The dose-response analyses performed with simvastatin only showed a trend towards significance between the duration of simvastatin exposure and odds of developing CRC (p=0.06). CONCLUSIONS: Statins appears to reduce the risk of CRC in non-elderly US population. Chemoprevention with statin might be more effective in non-elderly US population Sehdev A, Shih YC, Huo D, Vekhter B, Lyttle C, Polite B. The Role of Statins for Primary Prevention in Non-elderly Colorectal Cancer Patients. Anticancer Res. 2014 Sep;34(9):5043-50. 外科 调节 2014年 ASCO关于 肥胖与癌症的指南中指出，减重手术是治疗 肥胖的重要手段。该指南又指出，因为减重手术预防癌症収生的 实验均在未患癌症的肥胖患者中进行，因此幵没有对照组进行研 究，所以减重手术幵没有直接证据来证明其预防癌症的作用，但 是考虑到肥胖与许多癌症的収生有关， ASCO还是将减重手术作 为预防癌症的重要手段。对于手术时机的选择， ASCO认为 BMI30kg/m2合幵 2型糖尿病、高血压、高血脂等代谢紊乱的 患者，均应积极进行减重手术，同时减少能量摄入、增加运动以 及必要的咨询和药物治疗。 13.体重管理与减重 Muzumdar R, et al. Visceral adipose tissue modulates mammalian longevity. Aging Cell. 2008;7(3):438-40. Survival curve of the three groups of rats (AL-fed, dashed line; VF-removed, dotted line; and CR, solid line). 能量限制 自由摄食 内脏脂肪 切除 14.切除内脏脂肪 Huffman DM, et al. Cancer Prev Res (Phila). 2013;6(3):177-87. 肿瘤病灶 数量 肿瘤 生存时间 整 体 雌 性 雄 性 运动 调节 Fong DY, et al. BMJ. 2012;344:e70. 15.身体活动 Gould DW, Lahart I, Carmichael AR, Koutedakis Y, Metsios GS. Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2013;4(2):111-24. 生物反馈 Fig. 2 Results: change in exercise capacity (mean change in 6MWD from pre to post intervention) measured by the 6 min walk distance (6MWD) in reviewed observational trials. Granger CL, McDonald CF, Berney S, Chao C, Denehy L. Exercise intervention to improve exercise capacity and health related quality of life for patients with Non-small cell lung cancer: a systematic review. Lung Cancer. 2011;72(2):139-53 16.身心放松 Quist M, Rrth M, Langer S, Jones LW, Laursen JH, Pappot H, Christensen KB, Adamsen L. Safety and feasibility of a combined exercise intervention for inoperable lung cancer patients undergoing chemotherapy: a pilot study. Lung Cancer. 2012;75(2):203-8. Variable (n = 23) Base mean (SD) Post mean (SD) Change (95% CI) p value BMI 25.1 (5.0) 25.3 (4.8) 0.2 (0.3 to 0.5) 0.076 Lung capacity FEV1 1.76 (0.70) 1.96 (0.63) 0.20 (0.01 to 0.41) 0.061 Aerobic capacity VO2peak (L/min) 1.48 (0.41) 1.57 (0,41) 0.09 (0.02 to 0.16) 0.014 Functional capacity 6 MWD (m) 524.7 (88.5) 564.0 (88.6) 39.3 (12.5 to 66.1) 0.006 Muscle strength Leg press (kg) 70.4 (26.9) 86.9 (28.8) 16.5 (11.5 to 21.7) 0.000 Chest press (kg) 30.8 (13.2) 40.3 (16.3) 9.5 (6.4 to 12.7) 0.000 Lat machine (kg) 35.8 (13.8) 39.2 (17.6) 3.4 (0.0 to 6.7) 0.049 Abdominal crunch (kg) 24.9 (10.7) 29.5 (11.3) 4.6 (3.2 to 6.0) 0.000 Lower back (kg) 35.3 (14.1) 43.1 (16.2) 7.8 (4.8 to 10.8) 0.000 Leg extension (kg) 38.6 (15.5) 45.1 (18.9) 6.5 (4.1 to 8.9) 0.000 疗程与疗效 时机 与 疗程 实施 CMMT越早越好 ， 考虑 到 CMMT的 临床效果出现较慢 ， 建议以 4周为一个 疗程 。 疗效评价 1 近期 指标（实验室参数 ） 血常规 ，电解质，肝功能、肾功能、炎症参数（ IL-1、 IL-6、 TNF、 CRP） 、 血 乳酸、 营养 套餐（白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、游离脂肪 酸）等，每周检测 1-2次。 2 中期 指标 人体 测量参数、人体成分分析、生活质量评估、体能评估、肿瘤病灶评估（双 径法 ） 、 PET-CT代谢活性 。 每 4-12周评估一次。 3 远期 指标 生存时 间，每年评估一次。 荷瘤患者的代谢调节疗法内容非常丰富 ， 涉及营养素调节 、 能 量调节 、 药物调节 、 手术调节 、 运动调节多个方面 。 日常生活中简便易行 ， 切实有效的措施为： 限制能量 摄入 ， 减少 葡萄糖供给 ， 提高 蛋白质供给 ， 加强运动 。 实验 医学向临床应用转化 。 小 结 热烈欢迎 2015中国国际肿瘤营养论坛 第三 届 全 国 肿瘤营养与支持 治疗 学术会议 第一 届海峡两岸肿瘤营养高峰论坛 2015年 5月 8-10日 北京 谢谢 光临 敬请批评指正