心衰时心脏的代谢特点

阜外心血管病医院阜外心血管病医院 心力衰竭监护病房心力衰竭监护病房张张 健健 心力衰竭的流行特点心力衰竭的流行特点过去过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的患病率、患病率、AMI的死亡率显著下降的死亡率显著下降然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加心力衰竭的流行病学表现出：心力衰竭的流行病学表现出：1.患病率高患病率高2.致残致死率高致残致死率高3.医疗花费巨大医疗花费巨大心力衰竭的治疗进展和困惑心力衰竭的治疗进展和困惑 洋地黄洋地黄 200多年多年 改善症状改善症状 利尿剂利尿剂 半个多世纪半个多世纪 改善症状改善症状 血管活性药物血管活性药物 40年年 改善症状改善症状 ACEI、-B和醛固酮受体抑制剂和醛固酮受体抑制剂 拮抗过度拮抗过度兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命用逆转重塑、提高生活质量、延长生命 然而，多数患者仍将走向终末期心衰，然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？如何进一步提高和延缓病情发展？是否我们忽视了什么？是否我们忽视了什么？ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious.A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological agents for improving function of the failing heart.The complexities of hemodynamics,coronary flow,and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy.没有什么比忽略显没有什么比忽略显而易见而易见的事物更让人恼的事物更让人恼火火的的,比比如能量底物代如能量底物代谢谢,后后者早应作为改善者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在衰竭心脏心功能的潜在药物治疗药物治疗靶点。血流动靶点。血流动力学力学、冠脉血流以及心、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事了这一显而易见的事实实,即即心脏是个高效的能量心脏是个高效的能量转换器转换器Circulation.2004;110:894-896 Heinrich Taegtmeyer 教授F被忽视的被忽视的“能量饥饿能量饥饿”Braunwalds Heart Disease,8th edition,P558左室重构左室重构进行性扩张进行性扩张凋亡凋亡坏死坏死心肌牵拉心肌牵拉适应适应不良不良性肥厚性肥厚生长因子生长因子细胞外基细胞外基质变性质变性ATP合成减少合成减少能耗增加能耗增加能量饥饿能量饥饿Braunwald心脏病学第八版心脏的能量代谢心脏的能量代谢 心脏耗能居全身器官之首，平均心脏耗能居全身器官之首，平均10-15秒整个心脏秒整个心脏的的ATP库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能 脂肪酸供能脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供选底物，提供10%-40%的能量的能量 正常能量代谢三步骤正常能量代谢三步骤 心肌细胞氧化代谢能量底物产生心肌细胞氧化代谢能量底物产生ATP；ATP储存；储存；ATP的利用。的利用。CPT-I心脏的正常代谢过程心脏的正常代谢过程生命周期中的心脏代谢生命周期中的心脏代谢1.在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP(Fisher 1984)2.随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuk et al.1994)3.在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸 (Belke et al.2000,Mazumder et al.2004)4.缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖 (Allard et al.1997,Barger et al.1999,Tian 2003)5.心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质利用酮、乳酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯如：糖原和甘油三酯)作为底物作为底物衰竭心肌的代谢重塑衰竭心肌的代谢重塑-1概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象能异常的现象1.心脏底物利用的转变心脏底物利用的转变 衰竭心肌利用葡萄糖产生衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点呈现出胚胎能量代谢的特点 可能与成年型基因葡萄糖转运子可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录转录下调有关下调有关 心衰时心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降利用脂肪酸氧化的机能下降衰竭心肌的代谢重塑衰竭心肌的代谢重塑-22.线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致 衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶酶活性降低约活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利产生和储备减少，利用障碍用障碍 ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡增加诱发了心肌细胞凋亡 ROS激活激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化和间质纤维化衰竭心肌的代谢重塑衰竭心肌的代谢重塑-3心肌高能磷酸盐的改变心肌高能磷酸盐的改变 研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少磷酸化合物减少缺血性心肌的代谢改变缺血性心肌的代谢改变 中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒 迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，高能磷酸化合物降解，慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死亡亡 心力衰竭是一种慢性代谢病？底心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展肌重塑，促进慢性心衰的进展心力衰竭治疗的新靶点心力衰竭治疗的新靶点拮抗神经内分泌的治疗拮抗神经内分泌的治疗 ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的 氧化，极高直至产生的能量氧化，极高直至产生的能量 -B可以降低循环中的可以降低循环中的FFA，促进葡萄糖的摄取和，促进葡萄糖的摄取和利用利用促进葡萄糖的代谢促进葡萄糖的代谢1.曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等透性等心力衰竭治疗的新靶点心力衰竭治疗的新靶点2.肉碱酰基转移酶肉碱酰基转移酶(CPT-I)抑制剂：阻止抑制剂：阻止FFA进入线进入线粒体的关键酶，减轻脂肪酸对粒体的关键酶，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化葡萄糖和乳酸的氧化增强脂肪酸氧化增强脂肪酸氧化1.L-卡尼汀：卡尼汀：增强呼吸链功能增强呼吸链功能1.辅酶辅酶Q10：补充磷酸肌酸补充磷酸肌酸1.肌酸磷酸钠肌酸磷酸钠左卡尼汀的作用机理左卡尼汀的作用机理 心肌缺血缺氧时，细胞内长链酯酰心肌缺血缺氧时，细胞内长链酯酰CoA堆堆积，线粒体内的长链酯酰积，线粒体内的长链酯酰L-卡尼汀和游离的卡尼汀和游离的L-卡尼汀减少卡尼汀减少 L-卡尼汀促进堆积的卡尼汀促进堆积的CoA进入线粒体，减少进入线粒体，减少七对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使心脏七对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使心脏从无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为从无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主主 减少游离脂肪酸、减少长链酯酰减少游离脂肪酸、减少长链酯酰CoA、长、长链脂酰链脂酰-卡尼汀等有害物质堆积卡尼汀等有害物质堆积联联合曲美他嗪合曲美他嗪 全面优化全面优化心功能不全治疗心功能不全治疗曲美他嗪曲美他嗪传统抗传统抗心功能不全药物心功能不全药物心肌能量代谢途径心肌能量代谢途径改善左心功能改善预后延缓LVD进展神经神经-体液途径体液途径左心功能不全患者左心功能不全患者获益更大获益更大化化改善症状、提高生活质量曲美他曲美他嗪改善左心功能的证据嗪改善左心功能的证据HEART.2010.12月在线版Clin Cardiol.2011 Apr 27 在线版均证实曲美他均证实曲美他嗪显著提高嗪显著提高LVD患者左室患者左室射血分数射血分数2011年4月2012年3月2010年12月迄今为止，已有迄今为止，已有发表发表十余篇曲十余篇曲美他嗪治疗心功能不全的研究：美他嗪治疗心功能不全的研究：Brottier et al.,1990Rosano et al.,2003 Vitale et al.,2004 Thrainsdottir et al.,2004 Di Napoli et al.,2005El-Kady et al.,2005 Fragasso et al.,2006Di Napoli et al.,2007 Sisakian et al.,2007 Belardinelli et al.,2007 Tuunanen et al.,2008 Gunes et al.,2009 Cera et al.,2010Zemljic et al.,2010 汇总曲美他嗪显著提高曲美他嗪显著提高LVDLVD患者心功能患者心功能16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪与安慰剂左室射血分数绝对值平均差研究名称Meta分析曲美他嗪显著改善心衰症状曲美他嗪显著改善心衰症状Cera 2010Di Napoli 2005Di Napoli 2007Fragasso 2006Gunes 2009Sisakian 2007Vitate 2004汇总汇总P=0.0003NYHA分级分级有利于曲美他嗪有利于安慰剂-0.500.51.0-1.0NYHA评级平均差评级平均差亚组分析表明，对基线LVEF 30%的缺血性CHF 患者，曲美他嗪治疗可使运动耐量获益更多16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪显著曲美他嗪显著提高运动耐量提高运动耐量p 0.0001总运动总运动时间时间*运动心电图检查Belardinelli 2008El-Kady 2005Fragasso 2006汇总汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂-1000100200-200总总运动时间运动时间平均差平均差16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪改善心衰患者生活质量J Am Coll Cardiol.2006;48:992-998.n=55，心衰患者随机分为传统治疗+曲美他嗪组（20mg，t.i.d.）和传统治疗组，平均随访133个月。曲美他嗪对照905085807570656055基线随访结束时P0.04生活质量评分*患者使用左心室功能障碍问卷（LVD-36）,评价左室功能障碍对日常生活的影响曲美他嗪延缓心衰左室重构进程曲美他嗪延缓心衰左室重构进程Rosano 2003Tuunanen 2008Vitale 2004汇总汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室左室收缩收缩末期直径末期直径 绝对值变化绝对值变化P 0.0001左室收缩左室收缩末期直径末期直径-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰剂左左室室舒张舒张末期直径末期直径 绝对值变化绝对值变化P 0.0001左室舒张左室舒张末期直径末期直径-50510-1016项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪显著降低心源性住院风险曲美他嗪显著降低心源性住院风险Fragasso 2006Rosano 2003Tuunanen 2008Vitale 2004汇总汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂危险比危险比P=0.0002心源心源性性住院住院0.10101000.0116项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪改善曲美他嗪改善DMDM IDCMIDCM心功能和重构心功能和重构心脏收缩功能基线6个月时p0.050102030405036383646EF,%曲美他嗪组安慰剂组Life Sciences.2012年3月27日在线版21%53485032左室收缩末期直径，mm曲美他嗪组安慰剂组010203040506033%左室收缩末期直径缩窄p0.05n=80，糖尿病合并特发性扩张性心肌病患者，随机分为曲美他嗪（20 mg tid）或安慰剂2组治疗6个月，分别在基线和研究结束时行超声心动检查以评价曲美他嗪疗效CHFCHF患者长期联合曲美他嗪改善患者长期联合曲美他嗪改善CHFCHF预后预后Journal of Cardiac Failure,Volume 18,Issue 8,Supplement,August 2012,Page S57入选669例慢性心力衰竭患者（CHF），其中362例使用曲美他嗪治疗，随访5年总死亡率总死亡率心血管源性心血管源性死亡死亡心血管源性心血管源性入院风险入院风险16届美国心力衰竭协会上公布了一项曲美他嗪治疗CHF国际多中心回顾性队列研究，与安慰剂相比，曲美他嗪治疗5年时可使联合曲美他嗪进一步优化心衰治疗联合曲美他嗪进一步优化心衰治疗在标准治疗的基础上，联合曲美他嗪可全面优化CHF治疗改善心功能提高运动耐量延缓心室重构改善预后曲美他嗪优化心肌细胞能量代谢小结：曲美他嗪是优化小结：曲美他嗪是优化CHFCHF治疗的新选择治疗的新选择CHF 患者联合曲美他嗪治疗不仅能够改善临床症状及左室结构和功能，还可降低心源性住院率，提示曲美他嗪可作为CHF 的辅助治疗药物Thank you for Thank you for your attention!your attention!