子宫颈细胞病理学

首都医科大学附属北京友谊医院病理科首都医科大学附属北京友谊医院病理科 余小蒙余小蒙 张长淮张长淮 理论创新：巴氏分级TBS诊断形式。筛阅片创新：人工光镜筛片计算机筛片系统。制片技术创新：自动液基细胞制片系统。1988年提出子宫颈年提出子宫颈TBS分类法分类法 1994年子宫颈年子宫颈TBS分类标准正式出版分类标准正式出版 1992年创建年创建PAPNET CCT诊断系统诊断系统 90年代末年代末AutoCyto PREP，Thin PREP 两种自动薄片制备仪投入应用两种自动薄片制备仪投入应用 理论：传统的巴氏分级诊断形式发展为TBS诊断形式；实现细胞病理学术语与组织病理学术语基本统一。制片技术：传统的手工制片发展为自动化机器制片、染色，能去除炎性、血性及重叠影响，涂片质量进一步提高，细胞形态结构更加清晰。阅片方式：传统的人工筛阅片发展为计算机辅助筛阅片，并在技术上不断地更新，降低了漏诊率使诊断水平逐步提高。PAPNET computer assisted cytology test,PAPNET CCT AUTPEP computer assisted cytology test,AUTPEP CCT 20世纪世纪50年代计算机出现，但未解决细胞年代计算机出现，但未解决细胞重叠问题重叠问题 20世纪世纪80年代后期，脑神经网络模拟系统年代后期，脑神经网络模拟系统建立建立,成功地解决了细胞重叠问题成功地解决了细胞重叠问题1992年年Mark Rutemberg（美）发明（美）发明 PAPNET CCT，1997发明发明AUTOPEP CCT1995年香港新顺国际有限公司将这项技术引年香港新顺国际有限公司将这项技术引入我国，入我国，并经卫生行政部门批准应用并经卫生行政部门批准应用 1992年美国年美国NSI公司发明公司发明PAPNET计算机数字化检计算机数字化检测仪（测仪（PAPNET computer assisted cytology test,PAPNET CCT），该大型自动化电脑扫描系统），该大型自动化电脑扫描系统设在检测中心，仿人工智能对高难度的细胞图像进行设在检测中心，仿人工智能对高难度的细胞图像进行分析，对细胞初筛。将分析，对细胞初筛。将128幅最有诊断价值的图像录幅最有诊断价值的图像录入光盘，然后在中心细胞室由细胞学专家复检，发现入光盘，然后在中心细胞室由细胞学专家复检，发现可疑时，可在镜下重点观察，按可疑时，可在镜下重点观察，按TBS分类法区分各类分类法区分各类细胞。目前该系统在世界各国已广泛应用，在香港设细胞。目前该系统在世界各国已广泛应用，在香港设有监测中心，国内有多个中心细胞室。有监测中心，国内有多个中心细胞室。AUTOPAP计算机系统检诊宫颈涂片是继计算机系统检诊宫颈涂片是继PAPNET之后应用于临床的新型电脑阅片之后应用于临床的新型电脑阅片系统。该系统采用重点阅片方式通过电脑系统。该系统采用重点阅片方式通过电脑初筛将可疑细胞区域画在若干个圈内，复初筛将可疑细胞区域画在若干个圈内，复查者在参考电脑排位后，一般只需再查者在参考电脑排位后，一般只需再经光经光镜复查圈内区域就可以。镜复查圈内区域就可以。单靠人工光镜观察单靠人工光镜观察3050万细胞万细胞/每片，解决每片，解决 诸多诊断问题，由于视觉疲劳易发生漏诊诸多诊断问题，由于视觉疲劳易发生漏诊 （50%）PAPNET/AUTOPEP CCT运用电脑细胞扫描运用电脑细胞扫描（cellular computertomography test,CCT)，克服了视觉疲劳，使宫颈抹片诊断准确率显著提克服了视觉疲劳，使宫颈抹片诊断准确率显著提 高高,将宫颈癌及癌前病变的早期诊断水平推向了将宫颈癌及癌前病变的早期诊断水平推向了 新新 的高度。的高度。作者作者 例数例数光镜敏感性光镜敏感性%CCT敏感性敏感性%Rilke200 96Kish191 97 98Slaye208 71 90Khurgzi357 89 95 在宫颈癌防治中起到重要作用。美国宫颈癌死亡在宫颈癌防治中起到重要作用。美国宫颈癌死亡 率减少了率减少了70%；我国宫颈癌早期检出率明显增加；我国宫颈癌早期检出率明显增加 在诊断标准的理解及掌握上存在差异，如在把握在诊断标准的理解及掌握上存在差异，如在把握 “可疑可疑”、“高度可疑高度可疑”和和“癌癌”的诊断上常有差的诊断上常有差异异 年代久远，不适应现代细胞学发展年代久远，不适应现代细胞学发展 “核异质核异质”术语过于笼统术语过于笼统,与病理术语不统一与病理术语不统一 国内多采用改良的巴氏染色法，这不利于观察角化国内多采用改良的巴氏染色法，这不利于观察角化 细胞及患者的雌、孕激素水平细胞及患者的雌、孕激素水平 级级 未见异型性细胞或不正常细胞未见异型性细胞或不正常细胞级级 细胞有异型性或无恶性特征细胞有异型性或无恶性特征级级 怀疑恶性但证据不足怀疑恶性但证据不足级级 高度提示恶性但证据不足高度提示恶性但证据不足级级 肯定恶性肯定恶性Papanicolaou/sThe Bethesda System阴性阴性良性细胞改变：正常、感染、良性细胞改变：正常、感染、反应性改变反应性改变核异质细胞核异质细胞无确诊意义的不典型细胞：无确诊意义的不典型细胞：ASCUS、AGUS可疑恶性可疑恶性(癌癌)细胞细胞低度鳞状上皮内病变低度鳞状上皮内病变(LSIL)：CIN、HPV高度可疑恶性高度可疑恶性(癌癌)细胞细胞高度鳞状上皮内病变高度鳞状上皮内病变(HSIL)：CIN、恶性恶性(癌癌)细胞细胞浸润癌浸润癌 感染：感染：滴虫、念珠菌、阴道变异菌、放线菌、疱疹病毒、滴虫、念珠菌、阴道变异菌、放线菌、疱疹病毒、HPV 反应性细胞改变：反应性细胞改变：炎症、萎缩性阴道炎、放疗及炎症、萎缩性阴道炎、放疗及IUD 异常鳞状上皮病变：异常鳞状上皮病变：ASCUS建议建议36个月复查个月复查 LSIL包括包括HPV引起的轻度非典型增生相当于引起的轻度非典型增生相当于 CIN，建议活建议活 检检 HSIL包括中度、重度非典型性增生、原位癌，相当于包括中度、重度非典型性增生、原位癌，相当于 CIN 、，建议，建议 活检活检 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 异常腺上皮病变：异常腺上皮病变：AGUS、宫颈管及宫内膜腺癌、宫外腺、宫颈管及宫内膜腺癌、宫外腺 癌，建议活检癌，建议活检 一、感染一、感染 滴虫性阴道炎滴虫性阴道炎 霉菌，形态符合念珠菌属霉菌，形态符合念珠菌属 多量球杆菌，形态符合变异多量球杆菌，形态符合变异的阴道菌群的阴道菌群 杆菌，形态符合放线菌属杆菌，形态符合放线菌属 单纯疱疹病毒引起的细胞反单纯疱疹病毒引起的细胞反应应 其他其他二、反应性改变二、反应性改变 炎症（包括典型的修复）炎症（包括典型的修复）萎缩伴炎症（萎缩性阴道炎）萎缩伴炎症（萎缩性阴道炎）放射性改变放射性改变 宫内避孕器（宫内避孕器（IUD）其他其他鳞状上皮细胞：鳞状上皮细胞：ASCUS意义未明确的意义未明确的非典型鳞状细胞非典型鳞状细胞 LSIL低度鳞状上皮内病低度鳞状上皮内病变变(CIN)包括包括HPV感感染所致挖空细胞染所致挖空细胞 HSIL高度鳞状上皮内病高度鳞状上皮内病变变(CIN、)鳞状细胞癌鳞状细胞癌腺上皮细胞：腺上皮细胞：AGUS意义未明确的意义未明确的非典型腺上皮细胞非典型腺上皮细胞 宫颈管腺癌宫颈管腺癌 宫内膜腺癌宫内膜腺癌 宫外来源腺癌宫外来源腺癌 腺癌（来源不明）腺癌（来源不明）其他其他 手工制片手工制片 薄片制片薄片制片20%标本移至玻片标本移至玻片100%标本被收集至保存液中标本被收集至保存液中制片技术不稳定、不能重复制片制片技术不稳定、不能重复制片技术稳定可靠、可以重复技术稳定可靠、可以重复易受血、粘液、炎性物遮盖易受血、粘液、炎性物遮盖去除血、粘液、及大量炎性遮盖物去除血、粘液、及大量炎性遮盖物细胞分布不均匀细胞分布不均匀,易重叠易重叠细胞分布均匀集中细胞分布均匀集中,不易重叠不易重叠镜下观察费时费力镜下观察费时费力,易漏诊易漏诊诊镜下观察省时省力诊镜下观察省时省力,不易漏诊不易漏诊成本较低成本较低成本较高成本较高 中层鳞状细胞核：12.5倍为炎性反应。大2.53倍为ASCUS；大3倍以上为LSIL。宫颈腺上皮细胞核：大35倍，AGUS可能为反应性或腺原位癌。嗜中性白细胞:滴虫为该细胞的12倍。表层细胞核：念珠菌孢子为该细胞核的一半大小，形状较长，颜色偏红。一张满意的液基细胞涂片应含有47万细胞 Recommend use of Bethesda 1991 or 2001 guidelines for reporting results 推荐使用1991或2001 Bethesda指导的报告结果 Endocervical component-minimum 10 cells single or in clusters 宫颈管成分至少2团，每团10个细胞 Cellularity(Bethesda 2001):细胞量(Bethesda 2001):minimum 5000 cells 最少5000 个细胞 recommend cell count across diameter 推荐细胞计算横径 8-10 cells per high power field=5000 cells 每个高倍视野8-10 个细胞=5000 个细胞宫颈各种上皮细胞宫颈各种上皮细胞宫颈腺上皮细胞宫颈腺上皮细胞 核增大为正常中层鳞状细胞核12.5倍,颈管细胞增大更明显。偶见双核或多核。核轻度深染，染色质细而均匀。可见核固缩和核碎裂；核形整齐光滑，大小一致。有时见小核仁。胞浆丰富，可见空泡和核周空晕，其周围胞浆不增厚。可见储备细胞增生和化生细胞。修复细胞除有上述特点外，核仁明显；细胞呈单层片状出现；常无单个异常核，核极向一致，可见规则核分裂。念珠菌芽孢37 m，长圆形，假菌丝和菌丝嗜伊红到灰褐色。假菌丝和芽孢沿纵轴排列。在中性白细胞和鳞状细胞堆的背景中呈“发芽树枝”状的酵母菌（菌丝、芽孢或孢子）。妊娠纤毛菌纤毛菌念珠菌念珠菌念珠菌 较多鳞状细胞被球杆菌覆盖，常沿细胞膜边缘排列，称为“线索细胞”。小的球杆菌充满上皮细胞的背景中称为“细菌过生长”。“线索细胞”。“线索细胞”。锐角分支细丝样,似破棉球絮样的纷乱团。白细胞团黏附到微生物的小集落上呈“硫磺颗粒”状外观，纷乱团周围见肿胀的细丝或“小棒”。急性感染时可发现多量嗜中性白细胞。滴虫呈梨形，约1530m。滴虫在上皮细胞的边缘，与嗜中性白细胞混掺，鞭毛不清。滴虫胞浆灰蓝色，有时见嗜伊红小颗粒。滴虫核梭形，偏位于胞浆中，长轴多与胞浆平行呈深灰色。上皮细胞胞浆红染，核周晕出现。可伴随纤毛菌感染。常见见到生长活跃细胞、增生性细胞和化生性细胞。胞浆内出现包涵体：初体似小墨水滴状，周围见小空晕位于胞浆边缘；网状体稍大位于核近处；球菌样体似球菌多量位于胞浆大空泡中；各自单独或混合出现。胞浆包含体将胞核推向一侧时应与印戒细胞癌鉴别（可通过免疫组化）。细胞增大并且大小不一。细胞多核、核相嵌拥挤但不重叠。核呈胶质状似毛玻璃样，核边缘部深染似核套。核内可见嗜深曙红色包涵体，大小不一不规则，其周围有晕。萎缩性鳞状细胞或外底层样细胞核增大淡染。裸核常见，为细胞自溶所致，常见核碎裂。外底层样细胞胞浆红染或桔红，并且核固缩似不全角化细胞。多量炎性渗出物、嗜蓝颗粒状背景。无定形嗜蓝物成为涂片背景,个能为为外底层样细胞退变所致.滤泡性宫颈炎：出现成群淋巴细胞，多成熟。细胞明显增大、N/C比例无明显失常。细胞可能畸形怪状。胞浆中可能出现空泡或多彩状。核增大退变、淡染、固缩、污状及空泡。核大小不一，由正常至明显增大、常见双核、多核。修复细胞可见明显核仁或多个小核仁。鳞状上皮细胞：鳞状上皮细胞：ASCUS意义未明确的意义未明确的非典型鳞状细胞非典型鳞状细胞 LSIL低度鳞状上皮内病低度鳞状上皮内病变变(CIN)包括包括HPV感感染所致挖空细胞染所致挖空细胞 HSIL高度鳞状上皮内病高度鳞状上皮内病变变(CIN、)鳞状细胞癌鳞状细胞癌腺上皮细胞：腺上皮细胞：AGUS意义未明确的意义未明确的非典型腺上皮细胞非典型腺上皮细胞 宫颈管腺癌宫颈管腺癌 宫内膜腺癌宫内膜腺癌 宫外来源腺癌宫外来源腺癌 腺癌（来源不明）腺癌（来源不明）其他其他 核大于正常中层细胞核的核大于正常中层细胞核的2.53倍倍 N/C轻度增加轻度增加 核、细胞形状轻度异常核、细胞形状轻度异常 核轻度深染，染色质分布均匀核轻度深染，染色质分布均匀 核轮廓光滑、规则、核轮廓不规则的少见核轮廓光滑、规则、核轮廓不规则的少见 可见双核细胞可见双核细胞 应建议应建议36个月后复查个月后复查 不典型鳞状细胞诊断HPV感染依据不足，但不除外HPV感染。不典型鳞状化生细胞。与萎缩有关的不典型鳞状细胞。角化不良细胞，即atypical parakeratosis。炎症、刺激、IUD36个月内复查。涂片固定不好36个月内复查。癌前病变、癌立即阴道镜活检。ASCUS诊断比例不超过LSIL的23倍。炎症、刺激炎症、刺激类HPV感染炎症、刺激类HPV感染炎症、刺激HPV感染炎症、刺激类HPV感染 柱状上皮细胞呈小团（每团515个细胞）状，背景干净。偶见单个上皮细胞，核大；N/C比例增高。胞核常退变。核仁可能明显。胞浆量多少不等，可见大空泡将核推向一边呈印戒状。类似沙粒体的钙化不常见。反应性变化 腺体原位癌 细胞呈片状排列，轻度拥挤重叠细胞呈片状排列，轻度拥挤重叠 核为正常颈管细胞核的核为正常颈管细胞核的35倍倍 细胞核大小轻度不一致细胞核大小轻度不一致 核轻度深染核轻度深染 常见核仁常见核仁 胞浆丰富，细胞边界清晰胞浆丰富，细胞边界清晰 310个细胞成小群排列个细胞成小群排列 核轻度增大核轻度增大 核轻度深染核轻度深染 可见小核仁可见小核仁 细胞边界不甚清晰细胞边界不甚清晰 与宫颈内膜细胞比较，胞浆缺乏，偶形与宫颈内膜细胞比较，胞浆缺乏，偶形 成空泡成空泡 细胞单个或片状排列细胞单个或片状排列 核异常，一般限于胞浆成熟的细胞内核异常，一般限于胞浆成熟的细胞内 核大于正常中层细胞核，至少核大于正常中层细胞核，至少3倍倍 核大小、形状中度不一致核大小、形状中度不一致 双核或多核细胞常见双核或多核细胞常见 核深染，染色质分布均匀，在核深染，染色质分布均匀，在HPV感染时，核退变成模糊状感染时，核退变成模糊状 核仁少见或不明显核仁少见或不明显 核膜清楚，可有轻度不规则或边界不清，染色质模糊核膜清楚，可有轻度不规则或边界不清，染色质模糊 细胞边界清楚细胞边界清楚 细胞出现清楚的核周空晕，边缘胞浆浓集，核异常时可诊为细胞出现清楚的核周空晕，边缘胞浆浓集，核异常时可诊为 HPV感染；只有核周空晕，无核异常不能诊断感染；只有核周空晕，无核异常不能诊断HPV感染感染 核周空穴细胞：核增大轻度深染、核周具穴样空晕，胞浆呈蓝、红或嗜双色，弥散或成片出现。角化不良细胞：单个散在或成片出现，胞浆红染、核稍大并呈固缩状。湿疣外底层细胞：核正常或稍大、染色质污秽状，核周可见窄的空晕。细胞单个、片状或合体样排列细胞单个、片状或合体样排列 核异常，大多数具不成熟胞浆，花边状、淡染或致密化生型胞核异常，大多数具不成熟胞浆，花边状、淡染或致密化生型胞 浆，偶见胞浆呈成熟或致密角化型浆，偶见胞浆呈成熟或致密角化型 核增大，实际可能比核增大，实际可能比LSIL要小；与要小；与LSIL 相比胞浆面积减少，相比胞浆面积减少，N/C 明显增大明显增大 核明显深染，染色质呈细颗粒状或块状，但分布均匀核明显深染，染色质呈细颗粒状或块状，但分布均匀 核仁常不明显核仁常不明显 核轮廓可能不规则核轮廓可能不规则SQUAMOUS CANCER 细胞呈单个较少呈合体团片分布。细胞大小、形状显著不一，可见蝌蚪状、梭形细胞通常具有桔黄色细胞浆。细胞核大小、形状显著不一，伴有大量致密污浊核。染色质可辨认时是粗块状不规则分布，染色质旁区透亮。大核仁不像非角化型非角化型鳞状细胞癌普通。肿瘤性代谢物（坏死碎屑、陈旧性出血）常见。松散成群、散在松散成群、散在 细胞小，圆形或卵圆形细胞小，圆形或卵圆形,胞浆蓝染胞浆蓝染 细胞核增大、不规则细胞核增大、不规则 染色质分布不均染色质分布不均 核仁部分明显核仁部分明显 肿瘤性代谢物（坏死碎屑、陈旧性出血）常见 细胞学特点细胞学特点非角化型非角化型角化型角化型小细胞型小细胞型排列方式排列方式 散在、合体散在、合体 散在、松散散在、松散 松散成群、散在松散成群、散在体积体积 较大较大 大小不一大小不一 小小形态形态 较一致较一致 多形性多形性 圆、卵圆圆、卵圆N/C比率比率 重度失常重度失常 轻至重度失常轻至重度失常 重度失常重度失常细胞核细胞核 增大、不规则增大、不规则形状大小多样性形状大小多样性 增大增大染色质染色质 粗颗粒或块状粗颗粒或块状粗颗粒、块状、粗颗粒、块状、固缩状固缩状 分布不均分布不均 深染深染深染深染 深染深染核仁核仁 明显明显不明显不明显 部分明显部分明显胞浆胞浆 蓝染蓝染红染、桔红红染、桔红 蓝染蓝染癌性背景癌性背景 明显明显可见可见 明显明显 细胞呈片状排列，轻度拥挤重叠细胞呈片状排列，轻度拥挤重叠 核为正常颈管细胞核的核为正常颈管细胞核的35倍倍 细胞核大小轻度不一致细胞核大小轻度不一致 核轻度深染核轻度深染 常见核仁常见核仁 胞浆丰富，细胞边界清晰胞浆丰富，细胞边界清晰GLANDULAR ENTITIES 310个细胞成小群排列个细胞成小群排列 核轻度增大核轻度增大 核轻度深染核轻度深染 可见小核仁可见小核仁 细胞边界不甚清晰细胞边界不甚清晰 与宫颈内膜细胞比较，胞浆缺乏，偶形与宫颈内膜细胞比较，胞浆缺乏，偶形 成空泡成空泡 细胞呈团片状、团块状排列或弥散分布。核增大、核边增厚而不规则。核仁增大、增多。胞浆蓝染、可能红染，可有空泡出现。可同时出现异常鳞状细胞，为腺鳞癌或腺癌鳞化。可出现癌性背景。细胞排列呈疏松的小团片（块）或弥散分布。核轻度增大（分化好）至明显增大（分化差）。核大小不一、极向丧失。核仁小（分化好）至大或多个核仁（分化差）。胞浆蓝染、有时缺乏，可见空泡或界限不清。常有癌性背景。子宫内膜腺癌子宫内膜腺癌子宫内膜腺癌子宫内膜腺癌细胞学特点细胞学特点轻度轻度AGUS中度中度AGUSAIS细胞排列细胞排列成群、片状成群、片状成群、拥挤重成群、拥挤重叠叠片状、条状、菊片状、条状、菊形团形团蜂窝结构不明蜂窝结构不明显显单个散在单个散在拥挤重叠，周边拥挤重叠，周边毛掸样毛掸样核为正常核为正常c12倍倍2倍倍2倍倍核形态核形态圆、卵圆轻度圆、卵圆轻度异常异常明显异常明显异常明显异常明显异常染色质染色质增多、较均匀增多、较均匀粗颗粒较均匀粗颗粒较均匀细至中等颗粒状细至中等颗粒状核仁核仁轻度增大轻度增大明显增大明显增大小而不明显小而不明显核分裂核分裂极少见极少见少见少见常见常见 手工制片手工制片 薄片制片薄片制片20%标本移至玻片标本移至玻片100%标本被收集至保存液中标本被收集至保存液中制片技术不稳定、不能重复制片制片技术不稳定、不能重复制片技术稳定可靠、可以重复技术稳定可靠、可以重复易受血、粘液、炎性物遮盖易受血、粘液、炎性物遮盖去除血、粘液、及大量炎性遮盖物去除血、粘液、及大量炎性遮盖物细胞分布不均匀细胞分布不均匀,易重叠易重叠细胞分布均匀集中细胞分布均匀集中,不易重叠不易重叠镜下观察费时费力镜下观察费时费力,易漏诊易漏诊诊镜下观察省时省力诊镜下观察省时省力,不易漏诊不易漏诊成本较低成本较低成本较高成本较高 将分散的病例标本集中到一起实行集约化管理，有利于节省人力，合理调配资源。充分地利用先进的制片技术、阅片方法及诊断形式，有利于提高细胞病理学检查水平。目前在欧、美、亚、澳不少国家及地区建立了细胞病理学检查中心,此项工作由病理医生负责，并指导细胞学技师完成制片及初筛阅片工作。该中心在北京友谊医院病理科原细胞室基础上于2000年7月建立。由张长淮（教授）负责，全科10名医生及3名细胞技师参与此项工作。拥有电子计算机子宫颈涂片筛检仪（CCT），全自动液基细胞薄片制备机。工作量每年宫颈涂片80000例（本院10000例，本市及外地医院70000例），常规脱落细胞涂片1500例，FNA涂片2500余例。谢谢！