骨转移肿瘤治疗进展

1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会骨转移后仍会面临治疗的问题；面临治疗的问题；4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺肺癌的高发生率癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。1.在晚期乳腺癌可达 70%；2.晚期前列腺癌可达 85%；3.肺癌死亡病例中为 26.3%。成骨性病变 10.6%前列腺癌 膀胱癌 15%乳腺癌溶骨性病变 82.1%肺癌 乳腺癌 骨髓瘤混合型 8.3%骨痛骨痛高血钙症高血钙症病理性骨折病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。影响生活质量，甚至死亡。由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件（）1.2)骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中；骨是大量生长因子的储藏库：生长因子胰岛素样生长因子血小板衍生的生长因子等 脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；1.1.破骨细胞破骨细胞(osteoclastsosteoclasts)活性增加活性增加 2.2.肿瘤细胞直接破坏骨组织肿瘤细胞直接破坏骨组织 破骨细胞作用强于肿瘤细胞破骨细胞作用强于肿瘤细胞 1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。破骨细胞是骨破坏的中间环节破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。甲状旁腺相关蛋白甲状旁腺相关蛋白PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1 1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；（2 2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了加了PTH-rPPTH-rP产生能力。这种作用的增强是通过骨组产生能力。这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的织重吸收时释放的TGF-TGF-有关。有关。1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子骨吸收活化因子而引起骨破坏。基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。TNF-由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-能刺激破骨细胞生成能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。OPG（护骨素）是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。IL-1蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocyte growth factor），能诱导成骨细胞产生IL-11。该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，其抗体阻断破骨细胞形成。内源性v3在骨吸收中起关键性作用，v3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。v3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常见。具体机制不详。可能与转化生长因子（转化生长因子（TGF-2TGF-2）、成纤维细）、成纤维细胞生长因子（胞生长因子（FGF3FGF3）、纤维蛋白溶酶原激）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（活物、骨形成蛋白（BMP3BMP3）、甲状旁腺素）、甲状旁腺素相关蛋白（相关蛋白（PTH-rPPTH-rP）、内皮素）、内皮素-1-1有关。骨转移患者 尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加，NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。唑来磷酸可快速降低高水平NTX、BALP标记物水平，延长患者的生存时间。X 线检查线检查 注意的几个问题注意的几个问题：可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（96%）而敏感性较低（48%）。ECT 异常 18 个月后 X 线才可以显示。不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像学检查(如：全身骨显像及 MRI)发现异常进行进一步评估。评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达 30%及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。显示病变与周围神经、血管结构的关系。CT有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。CT可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。CT 引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。早期骨转移最敏感。MRI敏感性 100%，CT敏感性 62.9%X线敏感性 48.1%。当转移灶直径2mm并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有5%15%的局部骨代谢变化时也可以显示出来，检出时间比X线检查早16个月，但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。通常对全身骨显像阳性的部位再行X线平片或CT检查进一步证实。若X线检查为阳性则可以确认为转移灶，PET诊断骨转移瘤的敏感性为91.2%，特异性81.0%，准确性为88.8%，同机CT诊断骨转移瘤的敏感性80.9%，特异性76.2%，准确性79.8%。PET-CT融合图像诊断骨转移瘤的敏感性94.1%，特异性90.5%，准确性为93.2%。闭合活检(经皮穿刺)，抽吸：适合于细胞成分丰富的肿瘤、骨髓肿瘤和转移瘤。取芯：用于实质性肿瘤，尤其是含纤维、骨或软骨的肿瘤，能取到较多的肿瘤组织。切开活检破坏肿瘤原有的屏障、包围带和软组织间室，造成肿瘤污染，应优先考虑闭合活检。具体的治疗手段包括针对病因的全身抗肿瘤治疗化疗缓解疼痛症状的药物治疗三阶梯镇痛预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗，恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗一一.是控制疼痛是控制疼痛;二二.是减少病理性骨折的危险。是减少病理性骨折的危险。放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约局部止痛有效率约88，其中疼痛完全缓解率疼痛完全缓解率59，部分缓解及轻，部分缓解及轻度缓解率度缓解率29。脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、发病理性、压缩性骨折的危险约压缩性骨折的危险约30，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险治疗，可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：300cGy/次，共次，共10次；次；400cGy/次，共次，共5次；次；800cGy/次，单次照射。次，单次照射。三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。值得注意的是放射治疗止值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。痛显效需要一定的时间。因此，对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。（三）手术治疗（三）手术治疗固定术固定术用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是负重部位负重部位骨转移的病人。应考虑行预防性固定治疗术的病人包括：股骨病灶直径大于；股骨颈骨转移；骨皮质受破坏超过50。在转移的骨肿瘤中注入骨水泥，起支撑作用，并具有控制疼痛及遏制肿瘤的作用，特别是对椎体骨，可防止肿瘤骨破坏后对脊髓及神经根的压迫。国内报告总有效率达90%以上。（五）药物治疗（五）药物治疗 骨转移病灶区的破骨细胞活性增高破骨细胞活性增高，局部前列前列腺素及炎性因子增多腺素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素。因此，骨转移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用非甾体类抗炎非甾体类抗炎药及双磷酸盐类药及双磷酸盐类药物。阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠等非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛。双磷酸盐类双磷酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用减轻骨疼痛。（1）主要作用于破骨细胞作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应凋亡效应；另一方面减少破骨细胞的发生发展，抑制破骨细胞的分化与成抑制破骨细胞的分化与成熟熟，抑制其运动到骨表面；（2）直接或间接抑制骨髓瘤细胞抑制骨髓瘤细胞；（3）减少减少IL-6产生；（4）含氮双磷酸盐能抑制抑制MMPs（间质金属蛋白酶）活性，双磷酸盐在抗骨破坏的同时也在减少骨转移，也减少了骨外器官的转移。（5）双磷酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物，可以与骨表面的与骨表面的羟膦灰石强有力地结合羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收。由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同，导致抗骨重吸收能力和毒性不同；第一代：依替膦酸钠依替膦酸钠（etidronate，1977）；第二代：骨膦骨膦（氯膦酸二钠clodronate，1986）；pamidronate（帕帕米膦酸二钠米膦酸二钠，1989）；risedronate（利塞膦酸盐利塞膦酸盐）；alendronate（阿阿伦膦酸钠伦膦酸钠，1993）；第三代双磷酸盐药效是第二代的100倍：Ibandonate（伊拜膦酸盐伊拜膦酸盐，艾本艾本，1996）；Zoledronate（唑来唑来膦膦酸酸，2001）；如的剂量可使高钙血症得到纠正，有效率达89%，而帕米磷酸二钠是70%，并且能在几分钟内有效。有研究显示帕米磷酸二钠90mg与Zoledronate 2-4mg对预防骨相关事件有相同效果，后者镇痛、抑制骨吸收效力更强。Ibandonate（伊拜膦酸盐）已在欧洲批准治疗高钙血症、转移性骨病的治疗与预防，骨质疏松的治疗也有临床应用价值。动物实验证明，它的效价是risedronate（利塞膦酸盐）、alendronate（阿伦膦酸钠）、pamidronate（帕米膦酸钠）的2、10、15倍。静脉给药是口服给药的100倍。资料显示，唑来膦酸 治疗，经过个月的随访，发生的比例、中位时间和平均骨并发症发生率均有减少，的发生危险降低，（对于接受乳腺癌内分泌治疗的患者，上述危险额外减少。对于乳腺癌继发骨转移患者，唑来膦酸比帕米膦酸盐更有效地减少骨并发症的发生危险。开始用药时间：确诊骨转移就开始用药 持续用药时间：即使出现骨相关事件也要持续用药2年，2年后根据风险情况再进一步评估，可以继续使用 停药指针：出现不能耐受的不良反应 间隔时间：每34周一次 静脉应用双磷酸盐主要的不良反应包括发热，发热，流感症状，关节痛肌痛，低钙血症，此外还有流感症状，关节痛肌痛，低钙血症，此外还有肾功能不全肾功能不全，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关，目前推荐唑来膦酸 分钟输注，对肾功能影响较小。双磷酸盐治疗的患者中，出现了少量（少量（5%5%）颌骨）颌骨坏死坏死的报告，大部分病例与口腔操作有关。，建议恶性肿瘤患者在使用双膦酸盐之前应考虑进行口腔检查，在治疗过程中，患者应尽可能避免口腔操作。（1）v3（粘附分子拮抗剂）v3拮抗剂既有潜在的抗瘤活性又有抗破骨细胞活性。（2）TSR1265是一种新的有机分子，对MMP-2(基质金属蛋白酶)与v3的结合有潜在抑制作用，还可减少血管生成及降低MMP-2的活性。对骨吸收和转移有潜在抑制作用。（3）OPG（护骨素）类似物RANK-RANKL结合抑制物对肿瘤高钙血症和骨转移效果较好。（4）PS-341是NKk活性的抑制剂，已进入早期临床试验。另外降低胆固醇药物（cholesterol-lowering stain drugs）、BMPS（骨形成蛋白）间质干细胞等均可能有潜在的治疗价值。谢谢