医学统计学实验设计与临床试验设计课件

实验设计与临床试验设计卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材1概概 述述 实验设计（实验设计（experimental designexperimental design），是指研究者根据研究目），是指研究者根据研究目的和条件，结合统计学要求，合理安排各种实验因素，的和条件，结合统计学要求，合理安排各种实验因素，严格控制实验误差，最大限度地获得丰富而可靠的数据。严格控制实验误差，最大限度地获得丰富而可靠的数据。包括：动物实验、临床试验包括：动物实验、临床试验3是处理因素是处理因素作用于研究作用于研究对象产生的对象产生的反应和反应和结果。结果。是指根据研是指根据研究目的而确究目的而确定的观察总定的观察总体。体。是指根据研是指根据研究目的而施究目的而施加于研究对加于研究对象的干预措象的干预措施。施。处理因素处理因素treatmenttreatment研究对象研究对象study subjectstudy subject实验效应实验效应experimental experimental effecteffect实验设计实验设计三要素三要素4 处理处理因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。如因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。如不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方法等。不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方法等。确定确定处理因素时，要注意：处理因素时，要注意：a a、处理因素要标准化、处理因素要标准化b b、明确处理因素和非处理因素、明确处理因素和非处理因素 非处理因素非处理因素（confounding factorconfounding factor），除处理因素外能使研），除处理因素外能使研究对象产生效应的究对象产生效应的因素，混杂在处理因素中间。因素，混杂在处理因素中间。处理因素处理因素5a a、应具有明确的纳入标准和排除标准、应具有明确的纳入标准和排除标准研究对象研究对象 动物动物选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体的选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）。病例病例选择：正确诊断、纳入标准、排除选择：正确诊断、纳入标准、排除标准。标准。6纳入标准纳入标准是：是：（1 1）成年人：）成年人：18801880岁，男岁，男女不限；女不限；（2 2）经临床确诊，患有急）经临床确诊，患有急性细菌感染需要性细菌感染需要进行全身进行全身抗抗菌药物治疗的患者；菌药物治疗的患者；（3 3）细菌学证实，即致病）细菌学证实，即致病菌培养阳性；菌培养阳性；（4 4）病人无严重肝、肾、）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；心脏及造血系统疾病；（5 5）病人需知情同意等）病人需知情同意等。排除标准是：排除标准是：（1 1）药物或食物过敏史者；）药物或食物过敏史者；（2 2）过敏状态，如过敏性疾）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；患合并感染；（3 3）造血功能障碍（特殊情）造血功能障碍（特殊情况例外）；况例外）；（4 4）妊娠及哺乳期妇女；）妊娠及哺乳期妇女；（5 5）精神状态不能很好合作）精神状态不能很好合作者；者；（6 6）正在应用其它抗菌类药）正在应用其它抗菌类药物者等。物者等。【例例】在研究抗菌在研究抗菌药物疗效药物疗效时时7b b、选择对处理因素敏感性强的研究对象、选择对处理因素敏感性强的研究对象选择症状频繁选择症状频繁发作、或疾病急性期的患者发作、或疾病急性期的患者研究对象研究对象c c、选择依从性好的患者作为研究对象、选择依从性好的患者作为研究对象选择那些能够服从试验安排并坚持合作的选择那些能够服从试验安排并坚持合作的患者患者d d、注意医学伦理学问题、注意医学伦理学问题由由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期。日期。动物实验中，注意善待动物动物实验中，注意善待动物。8a a、主观指标和客观指标、主观指标和客观指标实验效应实验效应 客观指标：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，客观指标：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，人为影响因素较少。如生化检查、人为影响因素较少。如生化检查、CTCT检查检查。主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。如疼痛程容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。如疼痛程度、食欲好坏、心理学量表。度、食欲好坏、心理学量表。9b b、选择、选择灵敏度和特异度高的灵敏度和特异度高的指标指标 灵敏度灵敏度：某处理因素存在时所选指标能够反映处理因：某处理因素存在时所选指标能够反映处理因素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能力。素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能力。特异特异度：某处理因素不存在时所选指标不显示处理效度：某处理因素不存在时所选指标不显示处理效应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。实验效应实验效应10c c、观察指标的准确度和精密度、观察指标的准确度和精密度实验效应实验效应 准确度：观察准确度：观察值与真实值的接近程度。主要受系统误值与真实值的接近程度。主要受系统误差影响。差影响。精确度：精确度：相同条件下同一对象的同一指标进行重复观相同条件下同一对象的同一指标进行重复观察时，观察值与其均数的接近程度。主要受随机误差影察时，观察值与其均数的接近程度。主要受随机误差影响。响。11实验设计实验设计三原则三原则对照原则对照原则controlcontrol随机化原则随机化原则randomizationrandomization重复原则重复原则replicationreplication 在在实验中应设立对照组，其目的是通过与实验中应设立对照组，其目的是通过与对照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。对照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。是是指每个受试对象有相同的概率或机会被指每个受试对象有相同的概率或机会被分配到不同的处理组。分配到不同的处理组。是是指在相同实验条件下重复进行多次指在相同实验条件下重复进行多次观察，观察，是是消除非处理因素影响的又一重要消除非处理因素影响的又一重要方法方法。12对照原则对照原则 只有只有设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果的影响，从而使处理因素的效应得以体现的影响，从而使处理因素的效应得以体现。处理处理因素的效应大小，是通过与对照组对比所得到的因素的效应大小，是通过与对照组对比所得到的差别显现。差别显现。区分处理因素与非处理因素的效应，是效应比较的必区分处理因素与非处理因素的效应，是效应比较的必要基础要基础 。13对照原则对照原则1 1、空白对照（、空白对照（blank controlblank control）对照组不给予任何处理的对照对照组不给予任何处理的对照 反映了观察对象在实验过程中的自然变化反映了观察对象在实验过程中的自然变化 临床试验慎临床试验慎用用2 2、安慰剂对照（、安慰剂对照（placebo controlplacebo control）防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理 与双盲法同时实施与双盲法同时实施 注意保密和伦理道德问题注意保密和伦理道德问题14对照原则对照原则3 3、标准对照（、标准对照（standard controlstandard control）使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品和标准效应作为对照和标准效应作为对照 临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗法作为对照。法作为对照。4 4、实验实验对照（对照（experimental controlexperimental control）对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不是对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不是研究的处理因素）研究的处理因素）保持实验条件的一致性保持实验条件的一致性 克服对照组病人的心理因素克服对照组病人的心理因素15对照原则对照原则5 5、自身自身对照（对照（self-controlself-control）对照和实验因素施加在同一个受试者上对照和实验因素施加在同一个受试者上 避免个体差异引起的避免个体差异引起的误差误差6 6、相互对照（、相互对照（mutual controlmutual control）指各实验组之间互为指各实验组之间互为对照对照7 7、历史对照（、历史对照（historical controlhistorical control）以过去的研究结果作对照以过去的研究结果作对照 资料资料可比性较差可比性较差16随机化原则随机化原则 随机随机“随便随便”、“随意随意”,指每个受试对象以机会指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。均等的原则随机地分配到试验组和对照组。随机化的目的：是随机化的目的：是使各组非实验因素的条件均衡一致，使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。以消除对实验结果的影响。随机化的方法：简单随机化、区组随机化、分层随机随机化的方法：简单随机化、区组随机化、分层随机化、分层区组随机化等。化、分层区组随机化等。17【例例】随机化随机化的的方法方法抽签抽签等等随机随机数字数字表表计算器计算器软件软件顺序号顺序号随机数随机数对随机数对随机数编秩号编秩号组别组别 1 7112 216152 317172 4 4 31 5 5 41 6 4 21 7 1 11 8 7101 9 5 61102020211 6 911211132131818214 6 71151012216 6 811716142181716219 5 51201919218重复原则重复原则 重复重复是消除非处理因素影响的又一重要方法，表现为是消除非处理因素影响的又一重要方法，表现为样本量的大小和重复次数的多少。样本量的大小和重复次数的多少。样本量样本量小，重复性差，若个别实验效应出现极端值，小，重复性差，若个别实验效应出现极端值，结果就不够稳定，会产生偏倚的结论。结果就不够稳定，会产生偏倚的结论。样本量样本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，难于大，工作量也大，增大人力物力的消耗，难于控制实验条件。控制实验条件。19临床试验的特点及注意事项临床试验的特点及注意事项期期试验试验耐受性试验和药耐受性试验和药代动力学试验代动力学试验期期试验试验探索适应症的类探索适应症的类型、最适剂量等型、最适剂量等期期试验试验证实试验药物的证实试验药物的疗效和安全性疗效和安全性期期试验试验上市后进行试验上市后进行试验a a、临床试验的分期、临床试验的分期21临床试验的特点及注意事项临床试验的特点及注意事项b b、主要指标的确定、主要指标的确定 明确能够反映处理因素效应的主要观察明确能够反映处理因素效应的主要观察指标指标 主要指标的选择应考虑公认准则和标准主要指标的选择应考虑公认准则和标准c c、设立合理的对照、设立合理的对照 应考虑受试者的知情同意、心理因素、伦理道德应考虑受试者的知情同意、心理因素、伦理道德等问题等问题 通常采用标准对照通常采用标准对照22临床试验的特点及注意事项临床试验的特点及注意事项e e、意向性分析的原则（、意向性分析的原则（intention to treat principleintention to treat principle，ITTITT）全分析集（全分析集（FASFAS），主要分析应包括所有经随机化），主要分析应包括所有经随机化分组的受试者。分组的受试者。符合方案集（符合方案集（PPSPPS），这些受试者对方案具有较好），这些受试者对方案具有较好的依从性。的依从性。实际中需同时对两者进行分析，如果结果不一致，实际中需同时对两者进行分析，如果结果不一致，下结论时需要作出解释。下结论时需要作出解释。d d、对照的实施、对照的实施 采用盲法（采用盲法（blind methodblind method）进行试验）进行试验 可以避免研究者和受试者对试验结果的人为干扰可以避免研究者和受试者对试验结果的人为干扰23临床试验的设计类型临床试验的设计类型平行组设计平行组设计parallel groups designparallel groups design析因设计析因设计factorial designfactorial design交叉设计交叉设计cross-over designcross-over design 指将受试者随机地分配到试验的各组，各指将受试者随机地分配到试验的各组，各组同时进行试验。组同时进行试验。指通过不同因素不同水平的组合，对两个指通过不同因素不同水平的组合，对两个或多个处理及其交互作用同时进行评价。或多个处理及其交互作用同时进行评价。指每个受试者随机地在两个或多个不同指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理。试验阶段分别接受指定的处理。24平行组设计平行组设计25交叉设计交叉设计26析因设计析因设计27小小 结结优优 点点缺缺 点点平行组设计平行组设计1.1.实施简单实施简单2.2.可将受试者不等比例分配可将受试者不等比例分配到各治疗组到各治疗组1.1.需要较多的受试者需要较多的受试者交叉设计交叉设计1.1.同一受试者接受多种处理，同一受试者接受多种处理，节省样本量节省样本量2.2.可控制个体间差异和时间可控制个体间差异和时间对处理因素的影响对处理因素的影响1.1.研究周期过长，易造成数研究周期过长，易造成数据缺失据缺失2.2.必须安排洗脱期，否则会必须安排洗脱期，否则会影响评估影响评估析因设计析因设计1.1.安排多个处理因素安排多个处理因素2.2.分析多个因素的主效应和分析多个因素的主效应和交互作用交互作用1.1.因素或水平较多时，所需因素或水平较多时，所需试验组和样本量均较大试验组和样本量均较大28 临床上认为一种药物的疗效与另外一种药物的疗效是临床上认为一种药物的疗效与另外一种药物的疗效是等效的，并不是指两者的疗效相等，而是两种药物的疗等效的，并不是指两者的疗效相等，而是两种药物的疗效相差（效相差（T TC C）不超过一个允许的范围（）不超过一个允许的范围（T T C C ）。）。临床试验的临床试验的比较比较类型类型 认为一种药物的疗效不比另一种药物的疗效差，并不认为一种药物的疗效不比另一种药物的疗效差，并不是指前者的疗效一定大于或者等于后者，而是前者优于是指前者的疗效一定大于或者等于后者，而是前者优于后者，或者等效，但相差不超过一个允许的范围（后者，或者等效，但相差不超过一个允许的范围（T T C C ）。）。29临床试验的临床试验的比较比较类型类型优效性试验优效性试验superioritysuperiority等等效性试验效性试验equivalenceequivalence非劣效性试验非劣效性试验non-inferioritynon-inferiority研究目的是显示所研究的药物反应优于对比研究目的是显示所研究的药物反应优于对比制剂制剂(阳性或安慰剂对照阳性或安慰剂对照)的的试验。试验。研究目的是研究目的是显示所试验显示所试验药的反应，在临床意药的反应，在临床意义上不差于义上不差于(非劣于非劣于)对照药的试验。对照药的试验。研究研究目的是要目的是要显示两种显示两种或多种处理的反应间或多种处理的反应间差异的大小，在临床上并无重要性的差异的大小，在临床上并无重要性的试验。试验。30临床试验的临床试验的比较比较类型类型检验假设检验假设拒绝拒绝H H0 0时的意义时的意义优效性检验优效性检验H H0 0：T T C C=0=0H H1 1：T T C C 0 0试验药疗效优于对照药试验药疗效优于对照药等效性检验等效性检验H H0(1)0(1)：T T C C H H1(1)1(1)：T T C C H H0(2)0(2)：T T C C H H1(2)1(2)：T T C C 同时拒绝同时拒绝H H0(1)0(1)和和H H0(2)0(2)时，试时，试验药与对照药等效验药与对照药等效非劣效性检验非劣效性检验H H0 0：T T C C=0=0H H1 1：T T C C 试验药非劣于对照药试验药非劣于对照药31影响样本量的条件影响样本量的条件1 1、假设检验的、假设检验的类错误概率类错误概率的大小的大小 概率概率越小，样本量越大越小，样本量越大2 2、假设检验的、假设检验的类错误概率类错误概率的大小的大小 概率概率越小，样本量越大越小，样本量越大3 3、总体间差值、总体间差值的大小的大小 差值差值越小，样本量越大越小，样本量越大33影响样本量的条件影响样本量的条件4 4、总体变异性的大小、总体变异性的大小 总体标准差总体标准差越大，或总体率越大，或总体率越接近越接近50%50%，样本量，样本量越大越大5 5、临床试验高优指标、临床试验高优指标的大小的大小 优效性研究，选取的优效性研究，选取的 越大，样本量越大；等效性越大，样本量越大；等效性研究和非劣性研究，研究和非劣性研究，选取的选取的 越小，越小，样本量越样本量越大。大。34